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DE19702045A1 - New 1-benzyl-imidazole and known tetrazole derivatives - Google Patents

New 1-benzyl-imidazole and known tetrazole derivatives

Info

Publication number
DE19702045A1
DE19702045A1 DE19702045A DE19702045A DE19702045A1 DE 19702045 A1 DE19702045 A1 DE 19702045A1 DE 19702045 A DE19702045 A DE 19702045A DE 19702045 A DE19702045 A DE 19702045A DE 19702045 A1 DE19702045 A1 DE 19702045A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
phenyl
compound
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19702045A
Other languages
German (de)
Inventor
Heinz-Werner Dr Kleemann
Hans Jochen Dr Lang
Jan-Robert Dr Schwark
Andreas Dr Weichert
Sabine Dr Faber
Hans-Willi Dr Jansen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
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Priority to EP98100595A priority patent/EP0855392A3/en
Priority to CA002227112A priority patent/CA2227112A1/en
Priority to CZ98185A priority patent/CZ18598A3/en
Priority to SK77-98A priority patent/SK284126B6/en
Priority to HR19741636.5A priority patent/HRP980025A2/en
Priority to NZ329606A priority patent/NZ329606A/en
Priority to TR1998/00084A priority patent/TR199800084A3/en
Priority to ARP980100244A priority patent/AR011082A1/en
Priority to IDP980065A priority patent/ID19574A/en
Priority to MYPI98000237A priority patent/MY121708A/en
Priority to CNB981042988A priority patent/CN1176911C/en
Priority to NO19980273A priority patent/NO311570B1/en
Priority to IL12301398A priority patent/IL123013A/en
Priority to AU52159/98A priority patent/AU738676B2/en
Priority to JP10022558A priority patent/JPH10204064A/en
Priority to US09/010,181 priority patent/US6335451B1/en
Priority to ZA98478A priority patent/ZA98478B/en
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

1-Benzylimidazole derivatives of formula (I) and their salts are new. R1 = H, 1-8C alkyl, -CaH2a-Ar or -CaH2a-(3-7C)cycloalkyl; a = 0-2; Ar = phenyl or 1-9C heteroaryl (both optionally substituted by 1-3 F, Cl, Br, I, CF3, Me, OMe, OH or NR8R9); R8, R9 = H or 1-4C alkyl; R2, R3 = H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, CH2OR17, COR6 or OR7, 1-8C alkyl, 3-7C cycloalkyl, -CaH2a-Ar or -SOa-R22; R17= H or 1-8C alkyl; R6 = H, 1-8C alkyl, OR30 or phenyl (optionally substituted as in Ar); R7 = H, 1-8C alkyl or Ar; R22 = 1-8C alkyl, 3-7C cycloalkyl or -CaH2a-Ph; R4, R5 = H, 1-8C alkyl, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, SOa-R16, COR23 or OR24; R16 = 1-8C alkyl or phenyl (optionally substituted as in Ar); R23 = H, 1-8C alkyl or OR25; R24 = H, 1-8C alkyl or phenyl (optionally substituted as in Ar); and R25 = H or 1-8C alkyl. Also claimed is the treatment or prophylaxis of ischaemia-mediated conditions or the treatment of respiratory disorders using a tetrazole derivative.

Description

Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament.Five-membered heterocycles with biphenyl substitution, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic and containing them Drug.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
The invention relates to compounds of the formula I

in welcher bedeuten:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
R(2) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl;
R(3) Wasserstoff, CH2OR(5), CO-R(6) oder O-R(7);
R(5) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(6) Wasserstoff oder OR(7);
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;n Null, 1 oder 2;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.in which mean:
R (1) hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms,
R (2) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms, phenyl or benzyl;
R (3) is hydrogen, CH 2 OR (5), CO-R (6) or OR (7);
R (5) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms;
R (6) is hydrogen or OR (7);
R (7) hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; n zero, 1 or 2;
and their physiologically tolerable salts.

Bevorzugt wird eine Verbindung der Formel I, in welcher bedeuten:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(2) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl;
R(3) Wasserstoff, CH2OR(5), CO-R(6) oder O-R(7);
R(5) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(6) Wasserstoff oder OR(7);
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
n Null oder 2;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.Preferred is a compound of formula I in which:
R (1) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
R (2) hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, cycloalkyl having 5 or 6 carbon atoms, phenyl or benzyl;
R (3) is hydrogen, CH 2 OR (5), CO-R (6) or OR (7);
R (5) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
R (6) is hydrogen or OR (7);
R (7) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
n zero or 2;
and their physiologically tolerable salts.

Besonders bevorzugt wird eine Verbindung der Formel (I), in welcher bedeuten:
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(2) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(3) Wasserstoff, CH2OR(5) oder CO-R(6);
R(5) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(6) Wasserstoff oder OR(7);
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
n Null oder 2;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.A compound of the formula (I) in which:
R (1) alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
R (2) alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
R (3) is hydrogen, CH 2 OR (5) or CO-R (6);
R (5) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
R (6) is hydrogen or OR (7);
R (7) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
n zero or 2;
and their physiologically tolerable salts.

Ganz besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel (I), in welcher bedeuten:
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen,
R(2) Methyl;
R(3) CO-R(6);
R(6) Wasserstoff oder OR(7);
R(7) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
n Null;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze. A compound of the formula (I) in which:
R (1) alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms,
R (2) methyl;
R (3) CO-R (6);
R (6) is hydrogen or OR (7);
R (7) hydrogen, methyl or ethyl;
n zero;
and their physiologically tolerable salts.

Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein. Halogen bedeutet, sofern nicht ausdrücklich anders erwähnt, Fluor, Chlor, Brom oder Iod.Alkyl can be straight-chain or branched. Halogen means, if not expressly mentioned otherwise, fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Unter Cycloalkyl werden auch Alkyl-substituierte Ringe verstanden.Cycloalkyl is also understood to mean alkyl-substituted rings.

Aryl bedeutet Phenyl, Naphthyl oder Biphenylyl.Aryl means phenyl, naphthyl or biphenylyl.

Heteroaryl bedeutet Reste, die sich von Phenyl oder Naphthyl ableiten, in welchen eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sind und/oder in welchen mindestens zwei benachbarte CH-Gruppen (unter Bildung eines fünfgliedrigen aromatischen Rings) durch S, NH oder O ersetzt sind. Des weiteren können auch ein oder beide Atome der Kondensationsstelle bicyclischer Reste (wie im Indolizinyl) N-Atome sein.Heteroaryl means residues derived from phenyl or naphthyl in which one or more CH groups are replaced by N and / or in which have at least two neighboring CH groups (to form one five-membered aromatic ring) are replaced by S, NH or O. Of further one or both atoms of the condensation point can bicyclic radicals (as in indolizinyl) are N atoms.

Als Heteroaryl gelten insbesondere Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl und Cinnolinnyl.Heteroaryl is especially furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, Pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, Pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, quinolyl, Isoquinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl and cinnolinnyl.

Gegebenenfalls vorkommende Stereozentren können sowohl (R)- als auch (S)-konfiguriert sein.Any stereo centers that occur can be both (R) and (S) -configured.

Unter physiologisch verträglichen Salzen von Verbindungen der Formel I versteht man sowohl deren organische als auch anorganische Salze, wie sie in Remington's Pharmaceutical Sciences [17. Auflage, Seite 1418 (1985) beschrieben sind. Aufgrund der physikalischen und chemischen Stabilität und der Löslichkeit sind für saure Gruppen unter anderem Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumsalze bevorzugt; für basische Gruppen sind unter anderem Salze der Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder von Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure bevorzugt. Under physiologically tolerable salts of compounds of formula I one understands both their organic and inorganic salts as described in Remington's Pharmaceutical Sciences [17th Edition, page 1418 (1985) are described. Due to the physical and chemical stability and Solubility for acidic groups includes sodium, potassium, Calcium and ammonium salts preferred; for basic groups are below other salts of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or of Carboxylic acids or sulfonic acids, such as acetic acid, citric acid, benzoic acid, Maleic acid, fumaric acid, tartaric acid and p-toluenesulfonic acid are preferred.  

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, sowie deren physiologisch verträglicher Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Formel II
The invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts, which is characterized in that compounds of the formula II

worin R(1), R(2), R(3) und n wie oben definiert sind und die aus J. Med. Chem. 1995, 38, 2357 bekannt sind, mit Bromcyan umsetzt. Die Reaktion erfolgt in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, das gegen Bromcyan stabil ist, zum Beispiel Acetonitril, DMA, TMU oder NMP mit einer starken Hilfsbase, die wenig nucleophil ist wie zum Beispiel K2CO3 oder Cs2CO3. Als Reaktionstemperatur kommt eine Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels in Frage, bevorzugt ist eine Temperatur von 60°C bis 120°C.wherein R (1), R (2), R (3) and n are as defined above and which are known from J. Med. Chem. 1995, 38, 2357, reacted with cyanogen bromide. The reaction takes place in a dipolar aprotic solvent that is stable against cyanogen bromide, for example acetonitrile, DMA, TMU or NMP with a strong auxiliary base that is not very nucleophilic, such as K 2 CO 3 or Cs 2 CO 3 . A temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used is suitable as the reaction temperature; a temperature of 60 ° C. to 120 ° C. is preferred.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel
The invention further relates to the use of a compound of the formula

in welcher bedeuten:
in which mean:

  • a) X, Y und Z
    gleich oder verschieden, N oder CR(102)    a) X, Y and Z
    same or different, N or CR (102)
  • b) R(1)
    1. (C1-C10)-Alkyl, 2. (C3-C10)-Alkenyl, 3. (C3-C10)-Alkinyl, 4. -OR(103), 5. (C3-C8)-Cycloalkyl, 6. (C4-C10)-Cycloalkylalkyl, 7. (C5-C10)-Cycloalkylalkenyl, 8. (C5-C10)-Cycloalkylalkinyl, 9. -(CH2)m-B-(CH2)n-R(104), 10. -Benzyl, 11. ein wie unter b) 1., 2., 3. oder 9. definierter Rest, der mit CO2R(103) monosubstituiert ist, 12. ein wie unter b) 1., 2., 3. oder 9. definierter Rest, worin 1 bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind, oder 13. den unter b) 10. definierten Rest, der am Phenyl mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkoxy und Nitro substituiert ist,    b) R (1)
    1. (C 1 -C 10 ) alkyl, 2. (C 3 -C 10 ) alkenyl, 3. (C 3 -C 10 ) alkynyl, 4. -OR (103), 5. (C 3 - C 8 ) cycloalkyl, 6. (C 4 -C 10 ) cycloalkylalkyl, 7. (C 5 -C 10 ) cycloalkylalkenyl, 8. (C 5 -C 10 ) cycloalkylalkynyl, 9. - (CH 2 ) m -B- (CH 2 ) n -R (104), 10. -Benzyl, 11. a radical as defined under b) 1., 2., 3. or 9. which is monosubstituted with CO 2 R (103) , 12. a radical as defined under b) 1., 2., 3. or 9., in which 1 to all H atoms are substituted by fluorine, or 13. the radical defined under b) 10., which is associated with the phenyl 1 or 2 identical or different radicals from the series halogen, (C 1 -C 4 ) alkoxy and nitro is substituted,
  • c) R(102)
    1. Wasserstoff, 2. Halogen, 3. Nitro, 4. CvF2v+1, 5. Pentafluorphenyl, 6. Cyano, 7. -O-R(106), 8. Phenyl, 9. Phenyl-(C1-C3)-alkyl, 10. (C1-C10)-Alkyl, 11. (C3-C10)-Alkenyl, 12. Phenyl-(C2-C6)-Alkenyl, 13. 1-Imidazolyl-(CH2)m-, 14. 1,2,3-Triazolyl-(CH2)n-, 15. Tetrazolyl-(CH2)m-, 16. -(CH2)o-1-CHR(107)-OR(105), 17. -(CH2)o-O-CO-R(103), 18. -(CH2)o-S-R(106), 19. -S(O)r-R(119), 20. -CH=CH-(CH2)m-CHR(103)-OR(106), 21. -CH=CH-(CH2)m-CO-R(108), 22. -CO-R(108), 23. -CH=CH-(CH2)m-O-CO-R(107), 24. -(CH2)m-CH(CH3)-CO-R(108), 25. -(CH2)o-CO-R(108), 26. -(CH2)o-O-[C=W]-NH-R(109), 27. -(CH2)o-NR(107)-[C=W]-OR(109), 28. -(CH2)o-NR(107)-CO-NHR(109), 29. -(CH2)o-NR(107)-SO2R(109), 30. -(CH2)o-NR(107)-[C=W]-R(109), 31. -(CH2)nF, 32. (CH2)n-O-NO2, 33. -CH2-N3, 34. -(CH2)n-NO2, 35. -CH=N-NR(105)R(107), 36. Phthalimido-(CH2)n-,
    43. -(CH2)n-SO2-NR(107)-CS-NR(106)R(109), 44. (CH2)nSO2-NR(107)-CO-NR(106)R(109), 45. -(CH2)o-SO2R(109), 46. einen wie unter c) 8. oder 9. definiertem Rest, der am Phenyl mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, Hydroxy, Methoxy, Trifluormethyl, CO2R(103) und Phenyl substituiert ist, 47. einem wie unter c) 10., 11. oder 19. definierten Rest, worin ein bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind, 48. den unter c) 14. definierten Rest, der mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Methoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, 49. (CH2)n-SO2-NR(107)-CO-R(106), 50. -(CH2)n-SO2-NR(107)CS-R(106),    c) R (102)
    1. hydrogen, 2. halogen, 3. nitro, 4. C v F 2v + 1 , 5. pentafluorophenyl, 6. cyano, 7. -OR (106), 8. phenyl, 9. phenyl- (C 1 -C 3 ) alkyl, 10. (C 1 -C 10 ) alkyl, 11. (C 3 -C 10 ) alkenyl, 12. phenyl- (C 2 -C 6 ) alkenyl, 13. 1-imidazolyl- ( CH 2 ) m -, 14. 1,2,3-triazolyl- (CH 2 ) n -, 15. tetrazolyl- (CH 2 ) m -, 16. - (CH 2 ) o-1 -CHR (107) - OR (105), 17.- (CH 2 ) o -O-CO-R (103), 18.- (CH 2 ) o -SR (106), 19. -S (O) r -R (119) , 20. -CH = CH- (CH 2 ) m -CHR (103) -OR (106), 21. -CH = CH- (CH 2 ) m -CO-R (108), 22. -CO-R (108), 23. -CH = CH- (CH 2 ) m -O-CO-R (107), 24. - (CH 2 ) m -CH (CH 3 ) -CO-R (108), 25. - (CH 2 ) o -CO-R (108), 26. - (CH 2 ) o -O- [C = W] -NH-R (109), 27. - (CH 2 ) o -NR (107 ) - [C = W] -OR (109), 28. - (CH 2 ) o -NR (107) -CO-NHR (109), 29. - (CH 2 ) o -NR (107) -SO 2 R (109), 30. - (CH 2 ) o -NR (107) - [C = W] -R (109), 31. - (CH 2 ) n F, 32. (CH 2 ) n -O- NO 2 , 33. -CH 2 -N 3 , 34. - (CH 2 ) n -NO 2 , 35. -CH = N-NR (105) R (107), 36. phthalimido (CH 2 ) n - ,
    43. - (CH 2 ) n -SO 2 -NR (107) -CS-NR (106) R (109), 44. (CH 2 ) n SO 2 -NR (107) -CO-NR (106) R (109), 45. - (CH 2 ) o -SO 2 R (109), 46. a radical as defined under c) 8. or 9., the phenyl with 1 or 2 identical or different radicals from the halogen series , Hydroxy, methoxy, trifluoromethyl, CO 2 R (103) and phenyl is substituted, 47. a radical as defined under c) 10th, 11th or 19th, in which one to all H atoms are substituted by fluorine, 48. the radical defined under c) 14, which is substituted by 1 or 2 identical or different radicals from the series methoxycarbonyl and (C 1 -C 4 ) -alkyl, 49. (CH 2 ) n -SO 2 -NR (107) -CO-R (106), 50. - (CH 2 ) n -SO 2 -NR (107) CS-R (106),
  • d) R(3)
    1. Wasserstoff, 2. (C1-C8)-Alkyl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, 4. Phenyl, 5. Benzyl, 6. den unter d) 2. definiertem Rest, worin 1 bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind;    d) R (3)
    1. hydrogen, 2. (C 1 -C 8 ) -alkyl, 3. (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, 4. phenyl, 5. benzyl, 6. the radical defined under d) 2., wherein 1 to all H atoms are substituted by fluorine;
  • e) R(104)
    1. Wasserstoff, 2. (C1-C6)-Alkyl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, 4. (C2-C4)-Alkenyl oder 5. (C2-C4)-Alkinyl;    e) R (104)
    1. hydrogen, 2. (C 1 -C 6 ) alkyl, 3. (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 4. (C 2 -C 4 ) alkenyl or 5. (C 2 -C 4 ) - Alkynyl;
  • f) R(105)
    1. Wasserstoff, 2. (C1-C6)-Alkyl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, 4. Phenyl oder 5. Benzyl;    f) R (105)
    1. hydrogen, 2. (C 1 -C 6 ) alkyl, 3. (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 4. phenyl or 5. benzyl;
  • g) R(106) und R(109)
    gleich oder verschieden 1. Wasserstoff, 2. (C1-C6)-Alkyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)-Alkoxy, das seinerseits mit 1-3 Resten aus der Reihe Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-Alkylamino substituiert sein kann, (C2-C10)-Alkenyl, Hydroxy, Amino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)Alkoxycarbonylamino, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)Aryl-(C1-C3)-Alkyl, (C1-C9)-Heteroaryl, Carboxy und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl; 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei der Cycloalkylteil unsubstituiert ist oder substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C4)-Alkyl und (C2-C4)-Alkenyl; 4. (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C3)-alkyl, 5. (C6-C12)-Aryl, vorzugsweise Phenyl, 6. (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-Alkyl, 7. (C1-C9)-Heteroaryl, welches teilweise oder vollständig hydriert sein kann,
    8. einen wie unter g) 5., 6., 7., 9., 15., 16., 17., 19., 20. oder 21. definiertem Rest, substituiert mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, Hydroxy, (C1-C4)-Alkyl, Methoxy, Nitro, Cyano, CO2R(103), Trifluormethyl, NR(111)R(112) und
    9. (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C3)-alkyl,
    wobei der Heteroarylteil teilweise oder vollständig hydriert sein kann, 10. (C1-C6)-Alkyl, worin 1 bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind, 11. (C2-C10)-Alkenyl, (C2-C10)-Alkenoyl oder (C2-C10)-Alkadienyl, 12. (C3-C8)-Cycloalkenyl, 13. (C3-C8)-Cycloalkenyl-(C1-C3)-Alkyl, 14. Bi- oder tricyclisches (C4-C10)-Cycloalkenyl-(C1-C4)-alkyl, das noch mit 1-3 (C1-C4)-Alkylresten substituiert sein kann; 15. (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-Alkyl, 16. (C6-C10)-Aryl-(C3-C6)-Alkenyl, 17. (C1-C9)-Heteroaryl-(C3-C6)-Alkenyl, 18. (C3-C6)-Alkinyl, 19. (C6-C10)-Aryl-(C3-C6)-Alkinyl, 20. (C1-C9)-Heteroaryl-(C3-C6)-Alkinyl, 21. R(106) und R(109) gemeinsam mit dem sie tragenden N-Atom ein Heteroaryl,
    das auch teilweise oder vollständig hydriert sein kann;     g) R (106) and R (109)
    identical or different 1. hydrogen, 2. (C 1 -C 6 ) alkyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of (C 1 -C 6 ) alkoxy, which in turn is substituted with 1- 3 radicals from the series hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, amino, mono- (C 1 -C 6 ) -alkylamino, di- (C 1 -C 6 ) -alkylamino can be substituted, (C 2 - C 10 ) alkenyl, hydroxy, amino, mono- (C 1 -C 6 ) alkylamino, di (C 1 -C 6 ) alkylamino, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonylamino, (C 6 -C 12 ) -Aryl- (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonylamino, (C 6 -C 10 ) -aryl, (C 6 -C 10 ) aryl- (C 1 -C 3 ) -alkyl, (C 1 -C 9 ) - Heteroaryl, carboxy and (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl; 3. (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, the cycloalkyl part being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of (C 1 -C 4 ) alkyl and (C 2 -C 4 ) alkenyl; 4. (C 3 -C 8 ) cycloalkyl- (C 1 -C 3 ) alkyl, 5. (C 6 -C 12 ) aryl, preferably phenyl, 6. (C 6 -C 10 ) aryl- ( C 1 -C 4 ) alkyl, 7. (C 1 -C 9 ) heteroaryl, which can be partially or completely hydrogenated,
    8. a radical as defined under g) 5th, 6th, 7th, 9th, 15th, 16th, 17th, 19th, 20th or 21st, substituted with 1 or 2 identical or different radicals from the Range halogen, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkyl, methoxy, nitro, cyano, CO 2 R (103), trifluoromethyl, NR (111) R (112) and
    9. (C 1 -C 9 ) heteroaryl- (C 1 -C 3 ) alkyl,
    where the heteroaryl part can be partially or completely hydrogenated, 10. (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which 1 to all H atoms are substituted by fluorine, 11. (C 2 -C 10 ) -alkenyl, (C 2 - C 10 ) alkenoyl or (C 2 -C 10 ) alkadienyl, 12. (C 3 -C 8 ) cycloalkenyl, 13. (C 3 -C 8 ) cycloalkenyl (C 1 -C 3 ) alkyl, 14. Bi- or tricyclic (C 4 -C 10 ) cycloalkenyl (C 1 -C 4 ) alkyl, which can also be substituted by 1-3 (C 1 -C 4 ) alkyl radicals; 15. (C 6 -C 10 ) aryl- (C 1 -C 4 ) alkyl, 16. (C 6 -C 10 ) aryl- (C 3 -C 6 ) alkenyl, 17. (C 1 - C 9 ) heteroaryl- (C 3 -C 6 ) alkenyl, 18. (C 3 -C 6 ) alkynyl, 19. (C 6 -C 10 ) aryl- (C 3 -C 6 ) alkynyl, 20. (C 1 -C 9 ) heteroaryl- (C 3 -C 6 ) alkynyl, 21. R (106) and R (109) together with the N atom carrying them are a heteroaryl,
    that can also be partially or fully hydrogenated;
  • h) R(107)
    1. Wasserstoff, 2. (C1-C6)-Alkyl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, 4. (C6-C12)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, vorzugsweise Benzyl, 5. Phenyl oder 6. (C1-C9)-Heteroaryl;    h) R (107)
    1. hydrogen, 2. (C 1 -C 6 ) alkyl, 3. (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 4. (C 6 -C 12 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, preferably benzyl, 5. phenyl or 6. (C 1 -C 9 ) heteroaryl;
  • i) R(108)
    1. Wasserstoff, 2. (C1-C6)-Alkyl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, 4. Phenyl-(CH2)q-, 5. OR(106), 6. NR(111)R(112) oder 7.
    i) R (108)
    1. hydrogen, 2. (C 1 -C 6 ) alkyl, 3. (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 4. phenyl- (CH 2 ) q -, 5. OR (106), 6. NR ( 111) R (112) or 7.
  • j) R(110)
    Cyano, Nitro oder CO2R(107);    j) R (110)
    Cyano, nitro or CO 2 R (107);
  • k) R(111) und R(112)
    gleich oder verschieden, 1. Wasserstoff, 2. (C1-C4)-Alkyl, 3. Phenyl, 4. Benzyl, oder 5. α-Methylbenzyl;    k) R (111) and R (112)
    identical or different, 1. hydrogen, 2. (C 1 -C 4 ) -alkyl, 3. phenyl, 4. benzyl, or 5. α-methylbenzyl;
  • l) D NR(113), O oder CH2;l) D NR (113), O or CH 2 ;
  • m) R(113)
    Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl;    m) R (113)
    Hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or phenyl;
  • n) A Biphenylyl,
    das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1-4, vorzugsweise 1 bis 2 gleichen oder verschiedenen Substituenten R(114) oder R(115);    n) A biphenylyl,
    that is unsubstituted or substituted with 1-4, preferably 1 to 2 identical or different substituents R (114) or R (115);
  • o) R(114)
    1. Halogen, 2. Nitroso, 3. Nitro, 4. Amino, 5. Cyano, 6. Hydroxy, 7. (C1-C6)-Alkyl, 8. (C1-C4)-Alkanoyl, 9. (C1-C4)-Alkanoyloxy, 10. CO2R(103), 11. Methansulfonylamino, 12. Trifluormethansulfonylamino, 13. -CO-NH-OR(109), 14. -SO2-NR(106)R(107), 15. -CH2-OR(107), 16. (C1-C9)-Heteroaryl-(CH2)q-, vorzugsweise 1-Tetrazolyl, 17. (C7-C13)-Aroyl, 18.
    oder 20. (C6-C12)-Aryl;    o) R (114)
    1. halogen, 2. nitroso, 3. nitro, 4. amino, 5. cyano, 6. hydroxy, 7. (C 1 -C 6 ) alkyl, 8. (C 1 -C 4 ) alkanoyl, 9. (C 1 -C 4 ) alkanoyloxy, 10.CO 2 R (103), 11. methanesulfonylamino, 12. trifluoromethanesulfonylamino, 13. -CO-NH-OR (109), 14. -SO 2 -NR (106) R (107), 15. -CH 2 -OR (107), 16. (C 1 -C 9 ) heteroaryl- (CH 2 ) q -, preferably 1-tetrazolyl, 17. (C 7 -C 13 ) aroyl , 18th
    or 20. (C 6 -C 12 ) aryl;
  • p) R(115)
    1. Wasserstoff, 2. (C1-C6)-Alkyl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, 4. (C6-C12)-Aryl, 5. (C7-C13)-Aroyl, 6. (C1-C4)-Alkoxy, 7. (C1-C4)-Alkanoyloxy, 8. (C1-C9)-Heteroaryl, 9. CO2R(103), 10. Halogen, 11. Cyano, 12. Nitro, 13. NR(106)R(107), 14. Hydroxy, 15. -CO-NH-CHR(105)-CO2R(103), 16. Sulfo, 17. -SO3R(103), 18. -SO2-NR(107)-CO-NR(106)R(109) oder -SO2-NR(107)-CS-NR(106)R(109), 19. -NR(107)-CO-NR(106)-SO2-CH2-R(105), 20. -C(CF3)2OH, 21. Phosphonooxy, 22. -PO3H2, 23. -NH-PO(OH)2, 24. S(O)rR(106), 25. -CO-R(108), 26. -CO-NR(106)R(109), 27. -CR(120)(OH)-PO(OH)2, 28. den unter o) 20. definierten Rest,
    32. 5-Tetrazolyl-NH-CO-, 33. -CO-NH-NH-SO2-CF3,
    40. -CO-NH-SO2-R(119), 41. -SO2-NH-CO-R(106) oder 42. den unter p) 4. definiertem Rest, substituiert mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, NR(106)R(107) und Hydroxy; 43. R(115) zusammen mit R(114) bedeutet -CO-NH-SO2-, 44. -SO2-NH-CO-O-R(106), 45. -SO2-NH-SO2-NR(106)R(109), 46. -SO2-NH-SO2-R(106);    p) R (115)
    1. hydrogen, 2. (C 1 -C 6 ) alkyl, 3. (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 4. (C 6 -C 12 ) aryl, 5. (C 7 -C 13 ) - Aroyl, 6. (C 1 -C 4 ) alkoxy, 7. (C 1 -C 4 ) alkanoyloxy, 8. (C 1 -C 9 ) heteroaryl, 9. CO 2 R (103), 10. halogen , 11th cyano, 12th nitro, 13th NR (106) R (107), 14th hydroxy, 15th -CO-NH-CHR (105) -CO 2 R (103), 16th sulfo, 17th - SO 3 R (103), 18. -SO 2 -NR (107) -CO-NR (106) R (109) or -SO 2 -NR (107) -CS-NR (106) R (109), 19th -NR (107) -CO-NR (106) -SO 2 -CH 2 -R (105), 20. -C (CF 3 ) 2 OH, 21. Phosphonooxy, 22. -PO 3 H 2 , 23. -NH-PO (OH) 2 , 24. S (O) r R (106), 25. -CO-R (108), 26. -CO-NR (106) R (109), 27. -CR ( 120) (OH) -PO (OH) 2 , 28. the remainder defined under o) 20.,
    32. 5-tetrazolyl-NH-CO-, 33. -CO-NH-NH-SO 2 -CF 3 ,
    40. -CO-NH-SO 2 -R (119), 41. -SO 2 -NH-CO-R (106) or 42. the radical defined under p) 4., substituted with 1 or 2 identical or different radicals from the series halogen, cyano, nitro, NR (106) R (107) and hydroxy; 43. R (115) together with R (114) means -CO-NH-SO 2 -, 44. -SO 2 -NH-CO-OR (106), 45. -SO 2 -NH-SO 2 -NR ( 106) R (109), 46. -SO 2 -NH-SO 2 -R (106);
  • q) B O, NR(107) oder S;q) B O, NR (107) or S;
  • r) W O oder S;r) W O or S;
  • s) L (C1-C3)-Alkandiyl;s) L (C 1 -C 3 ) alkanediyl;
  • t) R(116)
    CO2R(103) oder CH2CO2R(103);    t) R (116)
    CO 2 R (103) or CH 2 CO 2 R (103);
  • u) R(117)
    Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy;    u) R (117)
    Hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy;
  • v) R(118)
    Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl;    v) R (118)
    Hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or phenyl;
  • w) R(119)
    1. (C1-C6)-Alkyl, 2. (C3-C8)-Cycloalkyl, 3. Phenyl, 4. Benzyl oder 5. den unter w) 1. definiertem Rest, worin ein bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind,    w) R (119)
    1. (C 1 -C 6 ) alkyl, 2. (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 3. phenyl, 4. benzyl or 5. the radical defined under w) 1., wherein one to all H atoms are substituted by fluorine,
  • x) T
    1. eine Einfachbindung, 2. -CO-, 3. -CH2-, 4. -O-, 5. -S-, 6. -NR(121)-, 7. -CO-NR(121), 8. -NR(121)-CO-, 9. -O-CH2-, 10. -CH2-O-, 11. -S-CH2-, 12. -CH2-S, 13. -NH-CR(120)R(122), 14. -NR(121)-SO2, 15. SO2-NR(121)-, 16. -CR(120)R(122)-NH, 17. -CH=CH-, 18. -CF=CF-, 19. -CH=CF-, 20. -CF=CH-, 21. -CH2-CH2-, 22. -CF2-CF2-, 23. -CH[OR(103)]-, 24. -CH(OCOR(105))-, 25. -C[N=R(123)]- oder 26. -[R(124)O]-C-[OR(125)]-     x) T
    1. a single bond, 2. -CO-, 3. -CH 2 -, 4. -O-, 5. -S-, 6. -NR (121) -, 7. -CO-NR (121), 8 -NR (121) -CO-, 9. -O-CH 2 -, 10. -CH 2 -O-, 11. -S-CH 2 -, 12. -CH 2 -S, 13. -NH- CR (120) R (122), 14. -NR (121) -SO 2 , 15. SO 2 -NR (121) -, 16. -CR (120) R (122) -NH, 17. -CH = CH-, 18. -CF = CF-, 19. -CH = CF-, 20. -CF = CH-, 21. -CH 2 -CH 2 -, 22. -CF 2 -CF 2 -, 23.- CH [OR (103)] -, 24. -CH (OCOR (105)) -, 25. -C [N = R (123)] - or 26.- [R (124) O] -C- [OR (125)] -
  • y) R(120) und R(122)
    gleich oder verschieden, Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, Phenyl, Allyl oder Benzyl;    y) R (120) and R (122)
    identical or different, hydrogen, (C 1 -C 5 ) alkyl, phenyl, allyl or benzyl;
  • z) R(121)
    Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Benzyl oder Allyl;    z) R (121)
    Hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, benzyl or allyl;
  • a') R(123)
    1. NR(120)R(121), 2. Ureido, 3. Thioureido, 4. Toluol-4-sulfonyl oder 5. Benzolsulfonylamino;    a ') R (123)
    1. NR (120) R (121), 2. ureido, 3. thioureido, 4. toluene-4-sulfonyl or 5. benzenesulfonylamino;
  • b') R(124) und R(125)
    gleich oder verschieden, (C1-C4)-Alkyl oder gemeinsam -(CH2)q-;    b ') R (124) and R (125)
    identical or different, (C 1 -C 4 ) -alkyl or together - (CH 2 ) q -;
  • c') Q CH2, NH, O oder S;c ') Q CH 2 , NH, O or S;
  • d') m 1, 2, 3, 4 oder 5;d ') m 1, 2, 3, 4 or 5;
  • e') n 1, 2, 3, 4 oder 5;e ') n 1, 2, 3, 4 or 5;
  • f') fo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;f ') fo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
  • g') q Null oder 1;g ') q zero or 1;
  • h') r Null, 1 oder 2;h ') r zero, 1 or 2;
  • i') v 1, 2, 3, 4, 5 oder bis 6;i ') v 1, 2, 3, 4, 5 or to 6;

sowie von deren physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten, sowie zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von gestörtem Atemantrieb.as well as their physiologically tolerable salts for the production of a Medicament for the treatment or prophylaxis of ischemic conditions caused diseases, and for the manufacture of a medicament for Treatment of disrupted respiratory drive.

Des weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten;
sowie die Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts;
und die Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris;
und die Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens;
und die Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls;
und die Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen;
und die Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen;
und die Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen;
und die Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen;
sowie die Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt:, und somit ihre Verwendung zur Herstellung eines Antiatherosklerotikums, eines Mittels gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Prostatahyperplasie;
sowie die Verwendung einer Verbindung I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von gestörtem Atemantrieb;
und ein Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt einer Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1 bis 4.The invention further relates to the use of a compound I as claimed in claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of diseases caused by ischemic conditions;
and the use of a compound I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of heart attack;
and the use of a compound I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of angina pectoris;
and the use of a compound I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of ischemic conditions of the heart;
and the use of a compound I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of ischemic conditions of the peripheral and central nervous system and stroke;
and the use of a compound I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of ischemic conditions of peripheral organs and limbs;
and the use of a compound I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of shock conditions;
and the use of a compound I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for use in surgical operations and organ transplants;
and the use of a compound I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the preservation and storage of grafts for surgical measures;
as well as the use of a compound I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause: Pulmonary fibrosis, liver fibrosis or kidney fibrosis, prostatic hyperplasia;
as well as the use of a compound I for the manufacture of a medicament for the treatment of impaired respiratory drive;
and a medicament, characterized by an effective content of a compound of formula I according to claims 1 to 4.

Den erfindungsgemäßen Verbindungen I ähnliche Verbindungen sind aus der US-Patentschrift 5 373 081 (HOE 92/F 058) bekannt. Sie weisen jedoch nicht die nach der Erfindung stets vorhandene Sulfonylcyanamid-Seitenkette auf. Die bekannten Verbindungen sind AngiotensinII-Rezeptor-Antagonisten des Subtyps AT1, welche Wirkung bei den erfindungsgemäßen Verbindungen I nicht oder nur in völlig untergeordneten Ausmaß vorhanden ist.Compounds I similar to the invention are from U.S. Patent 5,373,081 (HOE 92 / F 058) is known. However, they do not point the sulfonylcyanamide side chain always present according to the invention. The known compounds are angiotensin II receptor antagonists of the subtype AT1, which effect with the compounds I according to the invention not or exists only to a subordinate extent.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sehr gute antiarrhythmische Eigenschaften, wie sie beispielsweise für die Behandlung von Krankheiten wichtig sind, welche bei Sauerstoffmangelerscheinungen auftreten. Die Verbindungen I sind infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften als antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der Angina pectoris hervorragend geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern.The compounds according to the invention show very good antiarrhythmic Properties such as those used for the treatment of diseases important are those that occur with oxygen deficiency symptoms. The Compounds I are due to their pharmacological properties as antiarrhythmic drugs with cardioprotective component for Infarct prophylaxis and infarction treatment and for the treatment of angina pectoris excellently suited, whereby it also preventively the pathophysiological processes during the development of ischemically induced Damage, especially when triggered ischemically induced Cardiac arrhythmias, inhibit or greatly reduce.

Wegen ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I infolge Inhibition des zellulären Na⁺-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austausch­ mechanismus bzw. des Natriumbicarbonat-Symporters als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Dies betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z. B. bei Organ-Transplantationen, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können. Die Verbindungen sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Verbindungen auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des ZNS, geeignet, wobei sie z. B. zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ebenfalls zur Behandlungen von Formen des Schocks, wie beispielsweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.Because of their protective effects against pathological hypoxic and Ischemic situations can the compounds of the invention Formula I due to inhibition of cellular Na⁺-dependent chloride-bicarbonate exchange mechanism or the sodium bicarbonate symporter as  Medicines to treat all acute or chronic ischemia damage caused or primarily or secondarily induced Diseases are used. This affects their use as medicines for surgical interventions, e.g. B. in organ transplants, the Compounds for both protecting the organs in the donor before and during removal, to protect removed organs, for example during treatment with or their storage in physiological bath liquids, as well as in the Transfer into the recipient organism can be used. The Compounds are also valuable, protective drugs in the Performing angioplasty surgery, for example on the heart as well as on peripheral vessels. According to their protective effect against The compounds are also used as drugs for ischemically induced damage Treatment of ischemia of the nervous system, especially the CNS, suitable, z. B. for the treatment of stroke or brain edema are suitable. The compounds of the invention are also suitable of formula I also for the treatment of forms of shock, such as for example allergic, cardiogenic, hypovolemic and bacterial shocks.

Darüber hinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen, aus. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel I als wertvolle Therapeutika für Krankheiten in Frage, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie verwendet werden. The compounds of the formula I according to the invention are also distinguished due to strong inhibitory effect on cell proliferation, for example fibroblast cell proliferation and smooth proliferation Vascular muscle cells, from. Therefore, the compounds of formula I come as Valuable therapeutics for diseases in question where cell proliferation is a primary or secondary cause and can therefore be considered Antiatherosclerotics, remedies for late diabetic complications, Cancer, fibrotic diseases such as pulmonary fibrosis, liver fibrosis or kidney fibrosis, organ hypertrophy and hyperplasia, especially in Prostate hyperplasia or prostate hypertrophy can be used.  

Es wurde gefunden, daß Inhibitoren des Na⁺-abhängigen Chlorid-Bicar­ bonat-Austauschs bzw. des Natriumbicarbonat-Symporters die Atmung durch eine Zunahme der Chemosensibilität der Atmungs-Chemorezeptoren stimulieren können. Diese Chemorezeptoren sind in beträchtlichem Umfang für die Aufrechterhaltung einer geordneten Atemtätigkeit verantwortlich. Sie werden durch Hypoxie, pH-Abfall und Anstieg von CO2 (Hyperkapnie) im Körper aktiviert und führen zu einer Anpassung des Atemminutenvolumens. Im Schlaf ist die Atmung besonders störanfällig und in hohem Maße abhängig von der Aktivität der Chemorezeptoren.It has been found that inhibitors of the Na⁺-dependent chloride-bicarbonate exchange or of the sodium bicarbonate symporter can stimulate breathing by increasing the chemosensitivity of the respiratory chemoreceptors. These chemoreceptors are largely responsible for maintaining orderly breathing. They are activated by hypoxia, a drop in pH and an increase in CO 2 (hypercapnia) in the body and lead to an adjustment of the minute ventilation. Breathing is particularly susceptible to disruption during sleep and is highly dependent on the activity of the chemoreceptors.

Eine Verbesserung des Atemantriebes durch Stimulation der Chemorezeptoren mit Substanzen, die den Na⁺-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschs bzw. des Natriumbicarbonat-Symporters hemmen, führt zu einer Verbesserung der Atmung bei folgenden klinischen Zuständen und Krankheiten: gestörter zentraler Atemantrieb (z. B. zentrale Schlafapnoen, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie), muskulär-bedingte Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge, obstruktive und gemischte Form der Schlafapnoen, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie.An improvement in respiratory drive through stimulation of the chemoreceptors with substances that interfere with Na⁺-dependent chloride-bicarbonate exchange or inhibiting the sodium bicarbonate symporter leads to an improvement in Breathing in the following clinical conditions and diseases: disturbed central Breath drive (e.g. central sleep apneas, sudden child death, postoperative Hypoxia), muscular breathing disorders, breathing disorders after Long-term ventilation, breathing disorders when adapting to high mountains, obstructive and mixed form of sleep apneas, acute and chronic Lung diseases with hypoxia and hypercapnia.

Arzneimittel, die eine Verbindung I enthalten, können dabei oral, parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Die Verbindungen I können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.Drugs containing a compound I can be administered orally, parenterally, administered intravenously, rectally or by inhalation, the preferred one Application depends on the particular appearance of the disease. The compounds I can be used alone or together with galenic Excipients are used, both in the veterinary and also in human medicine.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositorien-Grundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.Which excipients are suitable for the desired pharmaceutical formulation is familiar to the expert on the basis of his specialist knowledge. In addition to solvents, Gelling agents, suppository basics, tablet excipients, and others Active substance carriers can, for example, antioxidants, dispersants, Emulsifiers, defoamers, flavoring agents, preservatives, Solubilizers or dyes are used.

Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.For an oral use form, the active compounds with the for it suitable additives, such as carriers, stabilizers or inert Diluent mixed and by the usual methods in the brought suitable dosage forms, such as tablets, coated tablets, Push-fit capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions. As an inert carrier can e.g. B. gum arabic, magnesia, magnesium carbonate, Potassium phosphate, milk sugar, glucose or starch, especially corn starch, be used. The preparation can be both dry and done as wet granules. Coming as oily carriers or as solvents for example vegetable or animal oils, such as sunflower oil or cod liver oil.

Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.The active ones are used for subcutaneous or intravenous administration Compounds, if desired with the usual substances such as Solubilizers, emulsifiers or other auxiliaries in solution, Bring suspension or emulsion. As a solvent such. B. in question: Water, physiological saline or alcohols, e.g. B. ethanol, propanol, Glycerin, also sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or a mixture of the various solvents mentioned.

Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffes der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel.As a pharmaceutical formulation for administration in the form of aerosols or sprays are suitable e.g. B. solutions, suspensions or emulsions of Active ingredient of formula I in a pharmaceutically acceptable Solvent, such as especially ethanol or water, or a mixture such solvents.

Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.The formulation can also be other pharmaceuticals as needed Excipients such as surfactants, emulsifiers and stabilizers as well as a propellant  contain. Such a preparation usually contains the active ingredient in one Concentration from about 0.1 to 10, in particular from about 0.3 to 3 wt .-%.

Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.The dosage of the active ingredient of formula I to be administered and the Frequency of administration depend on the strength and duration of action connections used; also of the type and strength of the treating disease as well as gender, age, weight and individual Responsiveness of the mammal to be treated.

Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg, vorzugsweise mindestens 0,01 mg/kg, bis höchstens 10 mg/kg, vorzugsweise höchstens 1 mg/kg Körpergewicht. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines Herzinfarkts, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein, z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i.v. Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 200 mg pro Tag notwendig werden.On average, the daily dose of a compound of formula I is an approximately 75 kg patient at least 0.001 mg / kg, preferably at least 0.01 mg / kg, up to at most 10 mg / kg, preferably at most 1 mg / kg body weight. With acute outbreaks of the disease, for example immediately After suffering a heart attack, you can also have higher and above all more frequent dosages may be necessary, e.g. B. up to 4 single doses per day. Especially with i.v. Application, for example in an infarct patient on the Intensive care units may need up to 200 mg a day.

Liste der AbkürzungenList of abbreviations

BnBn BenzylBenzyl CH2Cl2 CH 2 Cl 2 DichlormethanDichloromethane DCIDCI Desorption-Chemical IonisationDesorption-Chemical ionization DIPDIP DiisopropyletherDiisopropyl ether DMADMA DimethylacetamidDimethylacetamide DMEDME DimethoxyethanDimethoxyethane DMFDMF N,N-DimethylformamidN, N-dimethylformamide EEEE Ethylacetat (EtOAc)Ethyl acetate (EtOAc) EIEGG electron impactelectron impact eqeq Äquivalentequivalent to ESIT Elektrospray-IonisationElectrospray ionization EtEt EthylEthyl FABFAB Fast Atom BombardmentFast atom bombing HEPHEP n-Heptann-heptane HOAcHOAc Essigsäureacetic acid MeMe Methylmethyl MeOHMeOH MethanolMethanol mpmp SchmelzpunktMelting point MTBMTB MethyltertiärbutyletherMethyl tertiary butyl ether NMPNMP N-MethylpyrrolidonN-methylpyrrolidone RTRT RaumtemperaturRoom temperature THFTHF TetrahydrofuranTetrahydrofuran TMUTMU N,N,N',N'-TetramethylharnstoffN, N, N ', N'-tetramethyl urea TolTol Toluoltoluene ZNSCNS ZentralnervensystemCentral nervous system

Experimenteller TeilExperimental part Beispiel 1: 2-Butyl-1-[[2'-[cyanaminosulfonyl](1,1'-biphenyl)-4-yl]methyl]-4-(met­ hylthio)-1H-imidazol-5-carbonsäure-ethylesterExample 1: 2-Butyl-1 - [[2 '- [cyanaminosulfonyl] (1,1'-biphenyl) -4-yl] methyl] -4- (met ethylthio) -1H-imidazole-5-carboxylic acid ester

975 mg 1-[[2'-(Aminosulfonyl)(1,1'-biphenyl)-4-yl]methyl]-2-butyl-4-(met­ hylthio)-1-H-imidazol-5-carbonsäure-ethylester (J. Med. Chem. 1995, 38, 2357) werden in 10 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst, 276 mg K2CO3 und 2 ml einer 1 N Bromcyan-Lösung in Acetonitril zugegeben und 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird an Kieselgel mit EE/MeOH 10 : 1 chromatographiert, und man erhält 780 mg eines farblosen amorphen Feststoffs.975 mg of 1 - [[2 '- (aminosulfonyl) (1,1'-biphenyl) -4-yl] methyl] -2-butyl-4- (methylthio) -1-H-imidazole-5-carboxylic acid ethyl ester (J. Med. Chem. 1995, 38, 2357) are dissolved in 10 ml of anhydrous acetonitrile, 276 mg of K 2 CO 3 and 2 ml of a 1 N cyanogen bromide solution in acetonitrile are added and the mixture is heated under reflux for 4 h. The reaction mixture is chromatographed on silica gel with EA / MeOH 10: 1, and 780 mg of a colorless amorphous solid are obtained.

Rf (EE/MeOH 10 : 1) = 0.20; MS (FAB): 513 (M+H)⁺.R f (EE / MeOH 10: 1) = 0.20; MS (FAB): 513 (M + H) ⁺.

Claims (23)

1. Verbindung der Formel I,
in welcher bedeuten:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
R(2) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl;
R(3) Wasserstoff, CH2OR(5), CO-R(6) oder O-R(7);
R(5) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(6) Wasserstoff oder OR(7);
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;n Null, 1 oder 2;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.1. compound of formula I,
in which mean:
R (1) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms,
R (2) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms, phenyl or benzyl;
R (3) is hydrogen, CH 2 OR (5), CO-R (6) or OR (7);
R (5) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms;
R (6) is hydrogen or OR (7);
R (7) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; n zero, 1 or 2;
and their physiologically tolerable salts. 2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der bedeuten:
R(1) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(2) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl;
R(3) Wasserstoff, CH2OR(5), CO-R(6) oder O-R(7);
R(5) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(6) Wasserstoff oder OR(7);
R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;n Null oder 2. 2. Compound of formula I according to claim 1, in which:
R (1) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
R (2) hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, cycloalkyl having 5 or 6 carbon atoms, phenyl or benzyl;
R (3) is hydrogen, CH 2 OR (5), CO-R (6) or OR (7);
R (5) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
R (6) is hydrogen or OR (7);
R (7) hydrogen, alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; n zero or 2. 3. Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1 oder 2, in der bedeuten:3. Compound of formula I according to claims 1 or 2, in which: R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;R (1) alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R(2) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;R (2) alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R(3) Wasserstoff, CH2OR(5) oder CO-R(6);R (3) is hydrogen, CH 2 OR (5) or CO-R (6); R(5) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;R (5) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R(6) Wasserstoff oder OR(7);R (6) is hydrogen or OR (7); R(7) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;n Null oder 2.R (7) hydrogen, alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; n zero or 2. 4. Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1 bis 3, in der bedeuten:
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen,
R(2) Methyl;
R(3) CO-R(6);
R(6) Wasserstoff oder OR(7);
R(7) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
n Null.4. A compound of formula I according to claims 1 to 3, in which:
R (1) alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms,
R (2) methyl;
R (3) CO-R (6);
R (6) is hydrogen or OR (7);
R (7) hydrogen, methyl or ethyl;
n zero. 5. Verwendung einer Verbindung der Formel
in welcher bedeuten:
  • a) X, Y und Z
    gleich oder verschieden, N oder CR(102)
  • b) R(1)
    1. (C1-C10)-Alkyl, 2. (C3-C10)-Alkenyl, 3. (C3-C10)-Alkinyl, 4. -OR(103), 5. (C3-C8)-Cycloalkyl, 6. (C4-C10)-Cycloalkylalkyl, 7. (C5-C10)-Cycloalkylalkenyl, 8. (C5-C10)-Cycloalkylalkinyl, 9. (CH2)m-B-(CH2)n-R(104), 10. -Benzyl, 11. ein wie unter b) 1., 2., 3. oder 9. definierter Rest, der mit CO2R(103) monosubstituiert ist, 12. ein wie unter b) 1., 2., 3. oder 9. definierter Rest, worin 1 bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind, oder 13. den unter b) 10. definierten Rest, der am Phenyl mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, (C1-C4)-Alkoxy und Nitro substituiert ist,
  • c) R(102)
    1. Wasserstoff, 2. Halogen, 3. Nitro, 4. CvF2v+1, 5. Pentafluorphenyl, 6. Cyano, 7. -O-R(106), 8. Phenyl, 9. Phenyl-(C1-C3)-alkyl, 10. (C1-C10)-Alkyl, 11. (C3-C10)-Alkenyl, 12. Phenyl-(C2-C6)-Alkenyl, 13. 1-Imidazolyl-(CH2)m-, 14. 1,2,3-Triazolyl-(CH2)n-, 15. Tetrazolyl-(CH2)m-, 16. -(CH2)o-1-CHR(107)-OR(105), 17. -(CH2)o-O-CO-R(103), 18. -(CH2)o-S-R(106), 19. S(O)o-R(119), 20. -CH=CH-(CH2)m-CHR(103)-OR(106), 21. -CH=CH-(CH2)m-CO-R(108), 22. -CO-R(108), 23. -CH=CH-(CH2)m-O-CO-R(107), 24. -(CH2)m-CH(CH3)-CO-R(108), 25. -(CH2)o-CO-R(108), 26. -(CH2)o-O-[C=W]-NH-R(109), 27. -(CH2)o-NR(107)-[C=W]-OR(109), 28. -(CH2)o-NR(107)-CO-NHR(109), 29. -(CH2)o-NR(107)-SO2R(109), 30. -(CH2)o-NR(107)-[C=W]-R(109), 31. -(CH2)nF, 32. -(CH2)n-O-NO2, 33. -CH2-N3, 34. -(CH2)n-NO2, 35. -CH=N-NR(105)R(107), 36. Phthalimido-(CH2)n-,
    43. -(CH2)n-SO2-NR(107)-CS-NR(106)R(109), 44. -(CH2)n-SO2-NR(107)-CO-NR(106)R(109), 45. -(CH2)o-SO2R(109), 46. einen wie unter c) 8. oder 9. definiertem Rest, der am Phenyl mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, Hydroxy, Methoxy, Trifluormethyl, CO2R(103) und Phenyl substituiert ist, 47. einem wie unter c) 10., 11. oder 19. definierten Rest, worin ein bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind, 48. den unter c) 14. definierten Rest, der mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Methoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, 49. -(CH2)n-SO2-NR(107)-CO-R(106), 50. -(CH2)n-SO2-NR(107)CS-R(106),
  • d) R(3)
    1. Wasserstoff, 2. (C1-C8)-Alkyl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, 4. Phenyl, 5. Benzyl, 6. den unter d) 2. definiertem Rest, worin 1 bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind;
  • e) R(104)
    1. Wasserstoff, 2. (C1-C6)-Alkyl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, 4. (C2-C4)-Alkenyl oder 5. (C2-C4)-Alkinyl;
  • f) R(105)
    1. Wasserstoff, 2. (C1-C6)-Alkyl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, 4. Phenyl oder 5. Benzyl;
  • g) R(106) und R(109)
    gleich oder verschieden 1. Wasserstoff, 2. (C1-C6)-Alkyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)-Alkoxy, das seinerseits mit 1-3 Resten aus der Reihe Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-Alkylamino substituiert sein kann, (C2-C10)-Alkenyl, Hydroxy, Amino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)Alkoxycarbonylamino; (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)Aryl-(C1-C3)-Alkyl, (C1-C9)-Heteroaryl, Carboxy und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl; 3. (C3-C8)-Cycloalkyl,
    wobei der Cycloalkylteil unsubstituiert ist oder substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C4)-Alkyl und (C2-C4)-Alkenyl; 4. (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C3)-alkyl, 5. (C6-C12)-Aryl, vorzugsweise Phenyl, 6. (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-Alkyl, 7. (C1-C9)-Heteroaryl,
    welches teilweise oder vollständig hydriert sein kann, 8. einen wie unter g) 5., 6., 7., 9., 15., 16., 17., 19., 20. oder 21. definiertem Rest, substituiert mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, Hydroxy, (C1-C4)-Alkyl, Methoxy, Nitro, Cyano, CO2R(103), Trifluormethyl, NR(111)R(112) und
    9. (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C3)-alkyl, wobei der Heteroarylteil teilweise oder vollständig hydriert sein kann, 10. (C1-C6)-Alkyl, worin 1 bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind, 11. (C2-C10)-Alkenyl, (C2-C10)-Alkenoyl oder (C2-C10)-Alkadienyl, 12. (C3-C8)-Cycloalkenyl, 13. (C3-C8)-Cycloalkenyl-(C1-C3)-Alkyl, 14. Bi- oder tricyclisches (C4-C10)-Cycloalkenyl-(C1-C4)-alkyl, das noch mit 1-3 (C1-C4)-Alkylresten substituiert sein kann; 15. (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-Alkyl, 16. (C6-C10)-Aryl-(C3-C6)-Alkenyl, 17. (C1-C9)-Hetaryl-(C3-C6)-Alkenyl, 18. (C3-C6)-Alkinyl, 19. (C6-C10)-Aryl-(C3-C6)-Alkinyl, 20. (C1-C9)-Hetaryl-(C3-C6)-Alkinyl, 21. R(106) und R(109) gemeinsam mit dem sie tragenden N-Atom ein Hetaryl,
    das auch teilweise oder vollständig hydriert sein kann;
  • h) R(107)
    1. Wasserstoff, 2. (C1-C6)-Alkyl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, 4. (C6-C12)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, vorzugsweise Benzyl, 5. Phenyl oder 6. (C1-C9)-Heteroaryl;
  • i) R(108)
    1. Wasserstoff, 2. (C1-C6)-Alkyl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, 4. Phenyl-(CH2)q-, 5. OR(106), 6. NR(111)R(112) oder 7.
  • j) R(110)
    Cyano, Nitro oder CO2R(107);
  • k) R(111) und R(112)
    gleich oder verschieden, 1. Wasserstoff, 2. (C1-C4)-Alkyl, 3. Phenyl, 4. Benzyl, oder 5. α-Methylbenzyl;
  • l) D NR(113), O oder CH2;
  • m) R(113)
    Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl;
  • n) A Biphenylyl,
    das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1-4, vorzugsweise 1 bis 2 gleichen oder verschiedenen Substituenten R(114) oder R(115);
  • o) R(114)
    1. Halogen, 2. Nitroso, 3. Nitro, 4. Amino, 5. Cyano, 6. Hydroxy, 7. (C1-C6)-Alkyl, 8. (C1-C4)-Alkanoyl, 9. (C1-C4)-Alkanoyloxy, 10. CO2R(103), 11. Methansulfonylamino, 12. Trifluormethansulfonylamino, 13. -CO-NH-OR(109), 14. -SO2-NR(106)R(107), 15. -CH2-OR(107), 16. (C1-C9)-Heteroaryl-(CH2)q-, vorzugsweise 1-Tetrazolyl, 17. (C7-C13)-Aroyl,
    oder 20. (C6-C12)-Aryl;
  • p) R(115)
    1. Wasserstoff, 2. (C1-C6)-Alkyl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, 4. (C6-C12)-Aryl, 5. (C7-C13)-Aroyl, 6. (C1-C4)-Alkoxy, 7. (C1-C4)-Alkanoyloxy, 8. (C1-C9)-Heteroaryl, 9. CO2R(103), 10. Halogen, 11. Cyano, 12. Nitro, 13. NR(106)R(107), 14. Hydroxy, 15. -CO-NH-CHR(105)-CO2R(103), 16. Sulfo, 17. -SO3R(103), 18. -SO2-NR(107)-CO-NR(106)R(109) oder -SO2-NR(107)-CS-NR(106)R(109), 19. -NR(107)-CO-NR(106)-SO2-CH2-R(105), 20. -C(CF3)2OH, 21. Phosphonooxy, 22. -PO3H2, 23. -NH-PO(OH)2, 24. S(O)rR(106), 25. -CO-R(108), 26. -CO-NR(106)R(109), 27. -CR(120)(OH)-PO(OH)2, 28. den unter o) 20. definiertem Rest,
    32. 5-Tetrazolyl-NH-CO-, 33. -CO-NH-NH-SO2-CF3, 34.
    40. -CO-NH-SO2-R(119), 41. -SO2-NH-CO-R(106) oder 42. den unter p) 4. definiertem Rest, substituiert mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, NR(106)R(107) und Hydroxy; 43. R(115) zusammen mit R(114) bedeutet -CO-NH-SO2-, 44. -SO2-NH-CO-O-R(106), 45. -SO2-NH-SO2-NR(106)R(109), 46. -SO2-NH-SO2-R(106);
  • q) B O, NR(107) oder S;
  • r) W O oder S;
  • s) L (C1-C3)-Alkandiyl;
  • t) R(116)
    CO2R(103) oder CH2CO2R(103);
  • u) R(117)
    Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy;
  • v) R(118)
    Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl;
  • w) R(119)
    1. (C1-C6)-Alkyl, 2. (C3-C8)-Cycloalkyl, 3. Phenyl, 4. Benzyl oder 5. den unter w) 1. definiertem Rest, worin ein bis alle H-Atome durch Fluor substituiert sind,
  • x) T
    1. eine Einfachbindung, 2. -CO-, 3. -CH2-, 4. -O-, 5. -S-, 6. -NR(121)-, 7. -CO-NR(121), 8. -NR(121)-CO-, 9. -O-CH2-, 10. -CH2-O-, 11. -S-CH2-, 12. -CH2-S, 13. -NH-CR(120)R(122), 14. -NR(121)-SO2, 15. SO2-NR(121)-, 16. -CR(120)R(122)-NH, 17. -CH=CH-, 18. -CF=CF-, 19. -CH=CF-, 20. -CF=CH-, 21. -CH2-CH2-, 22. -CF2-CF2-, 23. -CH[OR(103)]-, 24. -CH(OCOR(105))-, 25. -C[N=R(123)]- oder 26. -[R(124)O]-C-[OR(125)]-,
  • y) R(120) und R(122)
    gleich oder verschieden, Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, Phenyl, Allyl oder Benzyl;
  • z) R(121)
  • a') R(123)
    Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Benzyl oder Allyl;
    1. NR(120)R(121), 2. Ureido, 3. Thioureido, 4. Toluol-4-sulfonyl oder 5. Benzolsulfonylamino;
  • b') R(124) und R(125)
    gleich oder verschieden, (C1-C4)-Alkyl oder gemein­ sam -(CH2)q-;
  • c') Q CH2, NH, O oder S;
  • d') m 1, 2, 3, 4 oder 5;
  • e') n 1, 2, 3, 4 oder 5;
  • f') o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
  • g') q Null oder 1;
  • h') r Null, 1 oder 2;
  • i') v 1, 2, 3, 4, 5 oder bis 6;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von gestörtem Atemantrieb.5. Use of a compound of the formula
in which mean:
  • a) X, Y and Z
    same or different, N or CR (102)
  • b) R (1)
    1. (C 1 -C 10 ) alkyl, 2. (C 3 -C 10 ) alkenyl, 3. (C 3 -C 10 ) alkynyl, 4. -OR (103), 5. (C 3 - C 8 ) -cycloalkyl, 6. (C 4 -C 10 ) -cycloalkylalkyl, 7. (C 5 -C 10 ) -cycloalkylalkenyl, 8. (C 5 -C 10 ) -cycloalkylalkynyl, 9. (CH 2 ) m - B- (CH 2 ) n -R (104), 10. -Benzyl, 11. a radical as defined under b) 1., 2., 3. or 9. which is monosubstituted with CO 2 R (103), 12. a radical as defined under b) 1., 2., 3. or 9., in which 1 to all H atoms are substituted by fluorine, or 13. the radical defined under b) 10., which has 1 or 2 identical or different radicals from the series halogen, (C 1 -C 4 ) alkoxy and nitro is substituted,
  • c) R (102)
    1. hydrogen, 2. halogen, 3. nitro, 4. C v F 2v + 1 , 5. pentafluorophenyl, 6. cyano, 7. -OR (106), 8. phenyl, 9. phenyl- (C 1 -C 3 ) alkyl, 10. (C 1 -C 10 ) alkyl, 11. (C 3 -C 10 ) alkenyl, 12. phenyl- (C 2 -C 6 ) alkenyl, 13. 1-imidazolyl- ( CH 2 ) m -, 14. 1,2,3-triazolyl- (CH 2 ) n -, 15. tetrazolyl- (CH 2 ) m -, 16. - (CH 2 ) o-1 -CHR (107) - OR (105), 17th - (CH 2 ) o -O-CO-R (103), 18th - (CH 2 ) o -SR (106), 19th S (O) o -R (119), 20. -CH = CH- (CH 2 ) m -CHR (103) -OR (106), 21. -CH = CH- (CH 2 ) m -CO-R (108), 22. -CO-R ( 108), 23. -CH = CH- (CH 2 ) m -O-CO-R (107), 24. - (CH 2 ) m -CH (CH 3 ) -CO-R (108), 25. - (CH 2 ) o -CO-R (108), 26. - (CH 2 ) o -O- [C = W] -NH-R (109), 27. - (CH 2 ) o -NR (107) - [C = W] -OR (109), 28. - (CH 2 ) o -NR (107) -CO-NHR (109), 29. - (CH 2 ) o -NR (107) -SO 2 R (109), 30. - (CH 2 ) o -NR (107) - [C = W] -R (109), 31. - (CH 2 ) n F, 32. - (CH 2 ) n -O- NO 2 , 33. -CH 2 -N 3 , 34. - (CH 2 ) n -NO 2 , 35. -CH = N-NR (105) R (107), 36. phthalimido (CH 2 ) n - ,
    43. - (CH 2 ) n -SO 2 -NR (107) -CS-NR (106) R (109), 44. - (CH 2 ) n -SO 2 -NR (107) -CO-NR (106 ) R (109), 45. - (CH 2 ) o -SO 2 R (109), 46. a radical as defined under c) 8. or 9. which is substituted on the phenyl with 1 or 2 identical or different radicals from the Series halogen, hydroxy, methoxy, trifluoromethyl, CO 2 R (103) and phenyl, 47. a radical as defined under c) 10th, 11th or 19th, in which one to all H atoms are substituted by fluorine, 48. the radical defined under c) 14. which is substituted by 1 or 2 identical or different radicals from the series methoxycarbonyl and (C 1 -C 4 ) -alkyl, 49. - (CH 2 ) n -SO 2 -NR (107) -CO-R (106), 50. - (CH 2 ) n -SO 2 -NR (107) CS-R (106),
  • d) R (3)
    1. hydrogen, 2. (C 1 -C 8 ) -alkyl, 3. (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, 4. phenyl, 5. benzyl, 6. the radical defined under d) 2., wherein 1 to all H atoms are substituted by fluorine;
  • e) R (104)
    1. hydrogen, 2. (C 1 -C 6 ) alkyl, 3. (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 4. (C 2 -C 4 ) alkenyl or 5. (C 2 -C 4 ) - Alkynyl;
  • f) R (105)
    1. hydrogen, 2. (C 1 -C 6 ) alkyl, 3. (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 4. phenyl or 5. benzyl;
  • g) R (106) and R (109)
    identical or different 1. hydrogen, 2. (C 1 -C 6 ) alkyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of (C 1 -C 6 ) alkoxy, which in turn is substituted with 1- 3 radicals from the series hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, amino, mono- (C 1 -C 6 ) -alkylamino, di- (C 1 -C 6 ) -alkylamino can be substituted, (C 2 - C 10 ) alkenyl, hydroxy, amino, mono- (C 1 -C 6 ) alkylamino, di (C 1 -C 6 ) alkylamino, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonylamino, (C 6 -C 12 ) -Aryl- (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonylamino; (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryl- (C 1 -C 3 ) alkyl, (C 1 -C 9 ) heteroaryl, carboxy and (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl ; 3. (C 3 -C 8 ) cycloalkyl,
    wherein the cycloalkyl part is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of (C 1 -C 4 ) alkyl and (C 2 -C 4 ) alkenyl; 4. (C 3 -C 8 ) cycloalkyl- (C 1 -C 3 ) alkyl, 5. (C 6 -C 12 ) aryl, preferably phenyl, 6. (C 6 -C 10 ) aryl- ( C 1 -C 4 ) alkyl, 7. (C 1 -C 9 ) heteroaryl,
    which can be partially or completely hydrogenated, 8. a radical as defined under g) 5th, 6th, 7th, 9th, 15th, 16th, 17th, 19th, 20th or 21st substituted with 1 or 2 identical or different radicals from the series halogen, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkyl, methoxy, nitro, cyano, CO 2 R (103), trifluoromethyl, NR (111) R (112) and
    9. (C 1 -C 9 ) heteroaryl- (C 1 -C 3 ) alkyl, where the heteroaryl part can be partially or completely hydrogenated, 10. (C 1 -C 6 ) alkyl, in which 1 to all H- Atoms are substituted by fluorine, 11. (C 2 -C 10 ) alkenyl, (C 2 -C 10 ) alkenoyl or (C 2 -C 10 ) alkadienyl, 12. (C 3 -C 8 ) cycloalkenyl, 13. (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl- (C 1 -C 3 ) -alkyl, 14. bi- or tricyclic (C 4 -C 10 ) -cycloalkenyl- (C 1 -C 4 ) -alkyl, which still can be substituted with 1-3 (C 1 -C 4 ) alkyl radicals; 15. (C 6 -C 10 ) aryl- (C 1 -C 4 ) alkyl, 16. (C 6 -C 10 ) aryl- (C 3 -C 6 ) alkenyl, 17. (C 1 - C 9 ) -Hetaryl- (C 3 -C 6 ) -alkenyl, 18. (C 3 -C 6 ) -alkynyl, 19. (C 6 -C 10 ) -aryl- (C 3 -C 6 ) -alkynyl, 20. (C 1 -C 9 ) hetaryl- (C 3 -C 6 ) alkynyl, 21. R (106) and R (109) together with the N atom carrying them are a hetaryl,
    that can also be partially or fully hydrogenated;
  • h) R (107)
    1. hydrogen, 2. (C 1 -C 6 ) alkyl, 3. (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 4. (C 6 -C 12 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, preferably benzyl, 5. phenyl or 6. (C 1 -C 9 ) heteroaryl;
  • i) R (108)
    1. hydrogen, 2. (C 1 -C 6 ) alkyl, 3. (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 4. phenyl- (CH 2 ) q -, 5. OR (106), 6. NR ( 111) R (112) or 7.
  • j) R (110)
    Cyano, nitro or CO 2 R (107);
  • k) R (111) and R (112)
    identical or different, 1. hydrogen, 2. (C 1 -C 4 ) -alkyl, 3. phenyl, 4. benzyl, or 5. α-methylbenzyl;
  • l) D NR (113), O or CH 2 ;
  • m) R (113)
    Hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or phenyl;
  • n) A biphenylyl,
    that is unsubstituted or substituted with 1-4, preferably 1 to 2 identical or different substituents R (114) or R (115);
  • o) R (114)
    1. halogen, 2. nitroso, 3. nitro, 4. amino, 5. cyano, 6. hydroxy, 7. (C 1 -C 6 ) alkyl, 8. (C 1 -C 4 ) alkanoyl, 9. (C 1 -C 4 ) alkanoyloxy, 10.CO 2 R (103), 11. methanesulfonylamino, 12. trifluoromethanesulfonylamino, 13. -CO-NH-OR (109), 14. -SO 2 -NR (106) R (107), 15. -CH 2 -OR (107), 16. (C 1 -C 9 ) heteroaryl- (CH 2 ) q -, preferably 1-tetrazolyl, 17. (C 7 -C 13 ) aroyl ,
    or 20. (C 6 -C 12 ) aryl;
  • p) R (115)
    1. hydrogen, 2. (C 1 -C 6 ) alkyl, 3. (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 4. (C 6 -C 12 ) aryl, 5. (C 7 -C 13 ) - Aroyl, 6. (C 1 -C 4 ) alkoxy, 7. (C 1 -C 4 ) alkanoyloxy, 8. (C 1 -C 9 ) heteroaryl, 9. CO 2 R (103), 10. halogen , 11th cyano, 12th nitro, 13th NR (106) R (107), 14th hydroxy, 15th -CO-NH-CHR (105) -CO 2 R (103), 16th sulfo, 17th - SO 3 R (103), 18. -SO 2 -NR (107) -CO-NR (106) R (109) or -SO 2 -NR (107) -CS-NR (106) R (109), 19th -NR (107) -CO-NR (106) -SO 2 -CH 2 -R (105), 20. -C (CF 3 ) 2 OH, 21. Phosphonooxy, 22. -PO 3 H 2 , 23. -NH-PO (OH) 2 , 24. S (O) r R (106), 25. -CO-R (108), 26. -CO-NR (106) R (109), 27. -CR ( 120) (OH) -PO (OH) 2 , 28. the remainder defined under o) 20.,
    32. 5-tetrazolyl-NH-CO-, 33. -CO-NH-NH-SO 2 -CF 3 , 34.
    40. -CO-NH-SO 2 -R (119), 41. -SO 2 -NH-CO-R (106) or 42. the radical defined under p) 4., substituted with 1 or 2 identical or different radicals from the series halogen, cyano, nitro, NR (106) R (107) and hydroxy; 43. R (115) together with R (114) means -CO-NH-SO 2 -, 44. -SO 2 -NH-CO-OR (106), 45. -SO 2 -NH-SO 2 -NR ( 106) R (109), 46. -SO 2 -NH-SO 2 -R (106);
  • q) BO, NR (107) or S;
  • r) WO or S;
  • s) L (C 1 -C 3 ) alkanediyl;
  • t) R (116)
    CO 2 R (103) or CH 2 CO 2 R (103);
  • u) R (117)
    Hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy;
  • v) R (118)
    Hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or phenyl;
  • w) R (119)
    1. (C 1 -C 6 ) alkyl, 2. (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 3. phenyl, 4. benzyl or 5. the radical defined under w) 1., wherein one to all H atoms are substituted by fluorine,
  • x) T
    1. a single bond, 2. -CO-, 3. -CH 2 -, 4. -O-, 5. -S-, 6. -NR (121) -, 7. -CO-NR (121), 8 -NR (121) -CO-, 9. -O-CH 2 -, 10. -CH 2 -O-, 11. -S-CH 2 -, 12. -CH 2 -S, 13. -NH- CR (120) R (122), 14. -NR (121) -SO 2 , 15. SO 2 -NR (121) -, 16. -CR (120) R (122) -NH, 17. -CH = CH-, 18. -CF = CF-, 19. -CH = CF-, 20. -CF = CH-, 21. -CH 2 -CH 2 -, 22. -CF 2 -CF 2 -, 23.- CH [OR (103)] -, 24. -CH (OCOR (105)) -, 25. -C [N = R (123)] - or 26.- [R (124) O] -C- [OR (125)] -,
  • y) R (120) and R (122)
    identical or different, hydrogen, (C 1 -C 5 ) alkyl, phenyl, allyl or benzyl;
  • z) R (121)
  • a ') R (123)
    Hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, benzyl or allyl;
    1. NR (120) R (121), 2. ureido, 3. thioureido, 4. toluene-4-sulfonyl or 5. benzenesulfonylamino;
  • b ') R (124) and R (125)
    the same or different, (C 1 -C 4 ) alkyl or together - (CH 2 ) q -;
  • c ') Q CH 2 , NH, O or S;
  • d ') m 1, 2, 3, 4 or 5;
  • e ') n 1, 2, 3, 4 or 5;
  • f ') o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
  • g ') q zero or 1;
  • h ') r zero, 1 or 2;
  • i ') v 1, 2, 3, 4, 5 or to 6;
and their physiologically tolerable salts for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of diseases caused by ischemic conditions or for the manufacture of a medicament for the treatment of disturbed respiratory drive. 6. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten.6. Use of a compound I according to claim 1 for the preparation of a Medicament for the treatment or prophylaxis of ischemic conditions diseases caused. 7. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts.7. Use of a compound I according to claim 1 for the preparation of a Medicines used to treat or prevent myocardial infarction. 8. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris.8. Use of a compound I according to claim 1 for the preparation of a Medicines used to treat or prevent angina pectoris. 9. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens. 9. Use of a compound I according to claim 1 for the preparation of a Medicament for the treatment or prophylaxis of ischemic conditions of the Heart.   10. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls.10. Use of a compound I according to claim 1 for the preparation of a Medicament for the treatment or prophylaxis of ischemic conditions of the peripheral and central nervous system and stroke. 11. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen.11. Use of a compound I according to claim 1 for the preparation of a Medicament for the treatment or prophylaxis of ischemic conditions peripheral organs and limbs. 12. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen.12. Use of a compound I according to claim 1 for the preparation of a Drug for the treatment of shock conditions. 13. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen.13. Use of a compound I according to claim 1 for the preparation of a Medicament for use in surgical operations and Organ transplants. 14. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.14. Use of a compound I according to claim 1 for the preparation of a Medicament for the preservation and storage of grafts for surgical measures. 15. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt:, und somit ihre Verwendung zur Herstellung eines Antiatherosklerotikums, eines Mittels gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Prostatahyperplasie.15. Use of a compound I according to claim 1 for the preparation of a Medicament to treat diseases in which cell proliferation represents a primary or secondary cause:, and thus its use for Manufacture of an anti-atherosclerotic, an anti-diabetic agent Late complications, cancer, fibrotic diseases such as Lung fibrosis, liver fibrosis or kidney fibrosis, prostatic hyperplasia. 16. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von gestörtem Atemantrieb.16. Use of a compound I according to claim 1 for the preparation of a Medicament for the treatment or prophylaxis of disturbed respiratory drive. 17. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt einer Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1 bis 4.17. Medicinal product characterized by an effective content of a Compound of formula I according to claims 1 to 4.
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