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DE19700796A1 - Verwendung von Wirkstoffmischungen zur Herstellung von hypocholesterinämischen Mitteln - Google Patents

Verwendung von Wirkstoffmischungen zur Herstellung von hypocholesterinämischen Mitteln

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DE19700796A1
DE19700796A1 DE19700796A DE19700796A DE19700796A1 DE 19700796 A1 DE19700796 A1 DE 19700796A1 DE 19700796 A DE19700796 A DE 19700796A DE 19700796 A DE19700796 A DE 19700796A DE 19700796 A1 DE19700796 A1 DE 19700796A1
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Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Mischungen aus Phytosterolen bzw. Phytosterolestern und ausgewählten Potenzierungsmitteln zur Herstellung von Mitteln zur Verminderung des Cholesteringe­ haltes im Serum von Warmblütern.
Stand der Technik
Unter hypocholesterinämische Wirkstoffen werden Mittel verstanden, die zu einer Verminderung des Cholesteringehaltes im Serum von Warmblütern führen, ohne daß dadurch eine Hemmung oder Verringerung der Bildung von Cholesterin im Blut eintritt. Für diesen Zweck wurden bereits von Peterson et al. in J. Nutrit. 50, 191 (1953) Phytosterole, also pflanzliche Sterole, und deren Ester mit Fettsäuren vorgeschlagen. In die gleiche Richtung weisen auch die Patentschriften US 3,089,939, US 3,203,862 sowie die deutsche Offenlegungsschrift DE-OS 20 35 069 (Procter & Gamble). Die Wirkstoffe werden üblicherweise Brat- oder Speiseölen zugesetzt und dann über die Nahrung aufgenommen, wobei die Einsatzmengen jedoch in der Regel gering sind und üblicherweise unter 0,5 Gew.-% liegen, um zu verhindern, daß die Speiseöle eintrüben oder die Sterole bei Zusatz von Wasser ausgefällt werden. Für den Einsatz im Nahrungsmittelbereich, in Kosmetika, pharmazeutischen Zubereitungen und im Agrarsektor werden in der europäischen Patentanmeldung EP-A1 0289636 (Ashai) lagerstabile Emulsionen der Sterolester in Zucker- oder Polyglycerinestern vorgeschlagen. Die Einarbeitung von Sitostanolestern zur Verminderung des Blutcholesteringehaltes in Margarine, Butter, Mayonnaise, Salatsaucen und dergleichen wird in der internationalen Patentanmeldung WO 92/19640 (Raision) vorgeschlagen.
Von Nachteil ist jedoch, daß die Phytosterolester den Nahrungsmitteln üblicherweise nur in geringen Mengen zugesetzt werden können, da ansonsten die Gefahr besteht, daß sie den Geschmack und/oder die Konsistenz der Mittel beeinträchtigen. Zur nachhaltigen Beeinflussung des Cholesterin­ gehaltes im Blut wäre jedoch die Aufnahme größerer Mengen Phytosterole bzw. Phytosterolester wünschenswert. Weiterhin verbesserungswürdig ist die Geschwindigkeit, mit der die Stoffe den Gehalt an Cholesterin im Serum vermindern. Die Aufgabe der Erfindung hat folglich darin bestanden, diesen Mängeln abzuhelfen.
Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Wirkstoffmischungen zur Herstellung von hypocho­ lesterinämischen Mitteln mit der Maßgabe, daß man
  • (a) Phytosterole und/oder Phytosterolester und
  • (b) Potenzierungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, die gebildet wird von Tocopherolen, Chitosanen, Phytosterolsulfaten und/oder (Desoxy)Ribonucleinsäuren
einsetzt.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Tocopherole, Chitosane, Phytosterolsulfate und/oder Des­ oxy- bzw. Ribonucleionsäuren, die selbst über keine hypochloesterinämischen Eigenschaften verfügen, als Potenzierungsmittel für Phytosterole und/oder Phytosterolester wirken, d. h. die Abnahme des Cho­ lesteringehaltes im Serum in Gegenwart von Phytosterolen bzw. Phytosterolestern beschleunigen. In Gelatine verkapselt lassen sich sowohl die Phytosterole und/oder Phytosterolester als auch die Wirk­ stoffgemische zudem problemlos oral einnehmen.
Phytosterole und Phytosterolester
Unter Phytosterolen (oder synonym Phytosterinen) sind pflanzliche Steroide zu verstehen, die nur am C-3 eine Hydroxylgruppe, sonst aber keine funktionellen Gruppen tragen. In der Regel besitzen die Phytosterole 27 bis 30 Kohlenstoffatome und eine Doppelbindung in 5/6, gegebenenfalls 7/8, 8/9 oder anderen Positionen. Neben diesen ungesättigten Spezies kommen als Sterole auch die durch Härtung erhältlichen gesättigten Verbindungen in Frage. Typische Beispiele für geeignete Phytosterole sind beispielsweise Ergosterole, Campesterole, Stigmasterole, Brassicasterole, vorzugsweise Sitosterole bzw. Sitostanole und insbesondere β-Sitosterole bzw. β-Sitostanole.
Neben den genannten Phytosterolen werden vorzugsweise deren Ester eingesetzt. Die Säurekompo­ nente der Esters kann auf Carbonsäuren der Formel (I) zurückgehen,
R1CO-OH (I)
in der R1CO für einen aliphatischen, linearen oder verzweigten Acylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen und 0 und/oder 1, 2 oder 3 Doppelbindungen steht. Typische Beispiele sind Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Caprylsäure, 2-Ethylhexansäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Isotridecansäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Palmoleinsäure, Stearinsäure, Isostearinsäure, Öl­ säure, Elaidinsäure, Petroselinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Elaeostearinsäure, Arachinsäure, Ga­ doleinsäure, Behensäure und Erucasäure sowie deren technische Mischungen, die z. B. bei der Druckspaltung von natürlichen Fetten und Ölen, bei der Reduktion von Aldehyden aus der Roe­ len'schen Oxosynthese oder der Dimerisierung von ungesättigten Fettsäuren anfallen. Bevorzugt sind technische Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Kokos-, Palm-, Palmkern- oder Talgfettsäure. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von Estern des β-Sitosterols bzw. β-Sito­ stanols mit Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen. Diese Ester können sowohl durch direkte Ver­ esterung der Phytosterole mit den Fettsäuren oder aber durch Umesterung mit Fettsäureniedrig­ alkylestern oder Triglyceriden in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, wie z. B. Natriumethylat oder speziell auch Enzymen hergestellt werden [vgl. EP-A2 0195311 (Yoshikawa)].
Tocopherole
Unter Tocopherolen werden in 2-Stellung mit 4,8,12-Trimethyltridecyl-Resten substituierte Chroman-6- ole (3,4-Dihydro-2-H-1benzopyran-6-ole) verstanden, die der Formel (II) folgen,
in der R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Methylgruppe stehen. Toco­ pherole zählen zu den Biochinonen, also polyprenylierten 1,4-Benzo- bzw. Naphthochinonen, deren Prenylketten mehr oder weniger stark gesättigt sind. Typische Beispiele für Tocopherole, die im Sinne der Erfindung als Komponente (b) in Betracht kommen, sind Ubichinone, Bovichinone, K-Vitamine und/oder Menachinone (2-Methyl-1,4-Naphthochinone). Man unterscheidet bei den Tocopherolen wei­ terhin α, β, γ-, δ- und ε-Tocopherole, wobei letztere noch über die ursprüngliche ungesättigte Prenyl­ seitenkette verfügen, sowie α-Tocopherolchinon und -hydrochinon, bei denen das Pyran-Ringsystem geöffnet ist. Vorzugsweise wird als Komponente (b) α-Tocopherol (Vitamin E) der Formel (II) eingesetzt, bei der R2, R3 und R4 für Methylgruppen stehen, oder Ester des α-Tocopherols mit Carbonsäuren mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise α-Tocopherolacetat oder α-Tocopherolpalmitat.
Chitosane
Chitosane stellen Biopolymere dar und werden zur Gruppe der Hydrokolloide gezählt. Chemisch be­ trachtet handelt es sich um partiell deacetylierte Chitine unterschiedlichen Molekulargewichtes, die den folgenden - idealisierten - Monomerbaustein (III) enthalten:
Im Gegensatz zu den meisten Hydrokolloiden, die im Bereich biologischer pH-Werte negativ geladen sind, stellen Chitosane unter diesen Bedingungen kationische Biopolymere dar. Die positiv geladenen Chitosane können mit entgegengesetzt geladenen Oberflächen in Wechselwirkung treten und werden daher in kosmetischen Haar- und Körperpflegemitteln sowie pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt (vgl. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Ed., Vol. A6, Weinheim, Verlag Chemie, 1986, S. 231-332). Übersichten zu diesem Thema sind auch beispielsweise von B. Gesslein et al. in HAPPI 27, 57 (1990), O. Skaugrud in Drug Cosm. Ind. 148, 24 (1991) und E. Onsoyen et al. in Seifen-Öle-Fette-Wachse 117, 633 (1991) erschienen. Zur Herstellung der Chitosane geht man von Chitin, vorzugsweise den Schalenresten von Krustentieren aus, die als billige Rohstoffe in großen Mengen zur Verfügung stehen. Das Chitin wird dabei in einem Verfahren das erstmals von Hackmann et al. beschrieben worden ist, üblicherweise zunächst durch Zusatz von Basen deproteiniert, durch Zugabe von Mineralsäuren demineralisiert und schließlich durch Zugabe von starken Basen deacetyliert, wobei die Molekulargewichte über ein breites Spektrum verteilt sein können. Entsprechende Verfahren sind beispielsweise aus Makromol. Chem. 177, 3589 (1976) oder der französischen Patentanmeldung FR-A 27 01 266 bekannt. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Chitinabbauprodukt, wie es in der Internationalen Patentanmeldung WO 96/16 991 (Henkel) beschrieben wird, oder dessen Abbauprodukt mit Wasserstoffperoxid eingesetzt.
Phytosterolsulfate
Phytosterolsulfate stellen bekannte Stoffe dar, die beispielsweise durch Sulfatierung von Phytosterolen mit einem Komplex aus Schwefeltrioxid und Pyridin in Benzol hergestellt werden können [vgl. J. Am. Chem.Soc.63 1259 (1941)]. Typische Beispiele sind die Sulfate von Ergosterolen, Campesterolen, Stigmasterolen und Sitosterolen. Die Phytosterolsulfate können als Alkali- und/oder Erdalkali­ metallsalze, als Ammonium-, Alkylammonium-, Alkanolammonium- und/oder Glucammoniumsalze vor­ liegen. In der Regel werden sie in Form ihrer Natriumsalze eingesetzt.
(Desoxy)Ribonucleinsäuren
Unter (Desoxy)Ribonucleinsäuren (DNA bzw. RNA) werden hochmolekulare, fadenförmige Polynuc­ leotide verstanden, die sich von 2'-Desoxy-β-D-ribonucleosiden bzw. D-Ribonucleosiden ableiten, die ihrerseits wieder von äquivalenten Mengen einer Nucleobase und der Pentose 2-Desoxy-D-ribo­ furanose bzw. D-Ribofuranose aufgebaut werden. Der Einsatz von Nucleinsäuren als Wirkstoffe in der Kosmetik ist bekannt. So werden beispielsweise in der französischen Patentanmeldung FR-A1 2511253 Haut- und Sonnenschutzmittel mit einem Gehalt an hochpolymerisierter DNA vorgeschlagen. Aus der japanischen Offenlegungsschrift JP-A2 62/096404 (Kanebo) sind kosmetische Zusammen­ setzungen mit Nucleinsäuren und Diisopropylamindichloracetat bekannt. Gegenstand der franzö­ sischen Patentschrift FR-B1 2620024 (Soc.d'Etudes Dermatologiques) sind Zubereitungen, enthaltend Nucleinsäurederivate als Radikalfänger. Beispiele sind Adenin, Guanosin, Xanthin, Hypoxanthin, Uracil und Ribonucleinsäure. In der internationalen Patentanmeldung WO 94/14419 (Applied Genetics) wer­ den Haut- bzw. Sonnenschutzmittel auf Liposomenbasis vorgeschlagen, die als besonderen Wirkstoff ein DNA-Repairenzym enthalten. In der internationalen Patentanmeldung WO 95101773 (Boston Uni­ versity) wird ein Verfahren zur Stimulation der Pigmentproduktion beschrieben, bei dem man DNA- Fragmente in liposomaler Form in die Epidermis transportiert. Gegenstand der deutschen Patent­ anmeldung DE-A1 43 23 615 sind schließlich Zusammensetzungen mit einem Gehalt an Nucleinsäuren und deren Fragmenten als Anti-Ageing- und Sonnenschutzcremes.
Als Nucleobasen können die DNA bzw. RNA die Purinderivate Adenin und Guanin sowie die Pyrimidine Cytosin und Thymin bzw. Uracil enthalten. In den Nucleinsauren sind die Nucleobasen N-glykosidisch mit Kohlenstoffatom 1 der Ribose wodurch im Einzelfall Adenosine, Guanosine, Cytidine und Thimidine entstehen. In den Säuren verknüpft eine Phosphatgruppe die 5'-Hydroxygruppe der Nucleoside mit der 3-OH-Gruppe der jeweils folgenden durch eine Phosphodiesterbrücke unter Ausbildung von Einzel­ strang DNA bzw. RNA. Wegen des großen Verhältnisses von Länge zu Durchmesser neigen DNA- bzw. RNA-Moleküle schon bei mechanischer Beanspruchung, etwa bei der Extraktion, zu Strangbruch. Aus diesem Grunde kann das Molekulargewicht der Nucleinsauren 103 bis 109 Dalton reichen. Im Sinne der Erfindung werden konzentrierte DNA bzw. RNA-Lösungen eingesetzt die sich durch ein flüssig­ kristallines Verhalten auszeichnen. Vorzugsweise werden Desoxy- bzw. Ribonucleinsäuren eingesetzt, die aus marinen Quellen beispielsweise durch Extraktion von Fischsperma erhalten werden und die ein Molekulargewicht im Bereich von 40 000 bis 1 000 000 Dalton aufweisen.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die Wirkstoffmischungen der Erfindung können die Phytosterole und/oder Phytosterolester und die Potenzierungsmittel im Gewichtsverhältnis 99 : 1 bis 1 : 99, vorzugsweise 90 : 10 bis 10 : 90, insbeson­ dere 70 : 25 bis 25 : 75 und besonders bevorzugt 60 : 40 bis 40 : 60 enthalten, wobei allein sicherzu­ stellen ist, daß mit der erfindungsgemäßen Verwendung eine zur Senkung des Cholesteringehaltes im Blut ausreichende Menge der Komponente (a) aufgenommen wird. In einer besonderen Ausführungs­ form der Erfindung werden die Wirkstoffmischungen in an sich bekannter Weise in Gelatine verkapselt, wobei man die Komponenten (a) und (b) jeweils in Mengen von 0,1 bis 50, vorzugsweise 1 bis 30, insbesondere 5 bis 25 und besonders bevorzugt 10 bis 15 Gew.-% - bezogen auf das Gewicht der Gelatinekapseln - einsetzt. Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Erkenntnis, daß die Verkap­ selung der Phytosterole und/oder Phytosterolester in Gelatine bereits eine vorteilhafte Ausführungsform für die orale Aufnahme der Wirkstoffe darstellt.
Eine weitere Verabreichungsform der Wirkstoffmischungen sind Zäpfchen, die rektal oder vaginal ein­ geführt werden können, und als Supositoriengrundmasse ebenfalls Gelatine, gegebenenfalls in Kombi­ nation mit Glycerin, oder aber synthetische Fette bzw. Wachse, Polyethylenglycole oder natürliche Bestandteile wie z. B. Kakaobutter enthalten können.
Daneben ist es möglich, die Mischungen in üblichen Nahrungsmitteln zu lösen bzw. zu dispergieren, als da beispielsweise sind: Salatöle, Dressings, Mayonnaisen, Margarinen, Butter, Fritierfette, Kakaopro­ dukte, Wurst und dergleichen.
Beispiele Beispiele 1 bis 16, Vergleichsbeispiele V1 bis V4
Es wurden Gelatinekapseln (Gewicht ca. 1,5 g) mit einem Gehalt von 5 bzw. 10 Gew.-% β-Sitostanol bzw. β-Sitostanolester und gegebenenfalls 5 bzw. 10 Gew.-% der verschiedenen Potenzierungsmittel sowie 0,5 Gew.-% radioaktiv markiertem Cholesterin hergestellt. Zur Untersuchung der hypocholeste­ rinämischen Wirkung ließ man männliche Ratten (Einzelgewicht ca. 200 g) über Nacht fasten. Am folgenden Tag wurde den Versuchstieren jeweils eine zerkleinerte Gelatinekapsel mit etwas kochsalz­ haltigem Wasser über eine Magensonde eingeführt. Nach 3, 6, 12, 24 und 48 h wurde den Tieren Blut abgenommen und der Gehalt an radioaktivem Cholesterin bestimmt. Die Ergebnisse, die den Mittelwert der Messungen von 10 Versuchstieren darstellen, sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefaßt. Die Angaben zur Abnahme der Radioaktivität verstehen sich jeweils in Bezug auf eine Blindgruppe von Versuchstieren, denen lediglich Gelatinekapseln mit einem Gehalt von 20 Gew.-% Vitamin E und einer entsprechenden Menge radioaktiv markiertem Cholesterin verabreicht worden war. Die Mischungen 1 bis 16 sind erfindungsgemäß, die Mischungen V1 bis V4 dienen dem Vergleich.
Hypocholesterinämische Wirkung (Mengenangaben als Gew.-% bezogen auf Gelatinekapsel)
Hypocholesterinämische Wirkung (Mengenangaben als Gew.-% bezogen auf Gelatinekapsel)
Hypocholesterinämische Wirkung (Mengenangaben als Gew.-% bezogen auf Gelatinekapsel)
Hypocholesterinämische Wirkung (Mengenangaben als Gew.-% bezogen auf Gelatinekapsel)
Die Vergleichsbeispiele V1 bis V4 zeigen, daß der Zusatz von Phytosterolen bzw. Phytosterolestern den Gehalt an Cholesterin im Blut der Versuchstiere im Verlauf von 48 h signifikant vermindert. Obschon die Komponenten (b) selbst keine hypocholesterinämischen Eigenschaften besitzen, beschleunigen sie gemäß der Beispiele 1 bis 16 die Abnahme des Cholesteringehaltes und wirken dabei als Potenzierungsmittel für die Phytosterole bzw. Phytosterolester.

Claims (11)

1. Verwendung von Wirkstoffmischungen zur Herstellung von hypocholesterinämischen Mitteln, da­ durch gekennzeichnet, daß man
  • (a) Phytosterole und/oder Phytosterolester und
  • (b) Potenzierungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, die gebildet wird von Tocopherolen, Chito­ sanen, Phytosterolsulfaten und/oder (Desoxy)Ribonucleinsäuren
    einsetzt.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Komponente (a) β-Sitosterol, β-Sitostanol oder deren Ester einsetzt.
3. Verwendung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Komponente (a) Ester von β-Sitosterol bzw. β-Sitostanol mit Carbonsäuren der Formel (1) einsetzt,
R1CO-OH (I)
in der R1CO für einen aliphatischen, linearen oder verzweigten Acylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoff­ atomen und 0 und/oder 1, 2 oder 3 Doppelbindungen steht.
4. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Komponente (a) Ester von β-Sitosterol bzw. β-Sitostanol mit Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen ein­ setzt.
5. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Komponente (b) Tocopherole der Formel (II) einsetzt,
in der R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methylgruppen stehen.
6. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Komponente (b) α-Tocopherol (Vitamin E) einsetzt.
7. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Komponente (b) marine Desoxyribonucleinsäuren einsetzt, die ein Molekulargewicht im Bereich von 40 000 bis 1 000 000 Dalton aufweisen.
8. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponen­ ten (a) und (b) im Gewichtsverhältnis 99 : 1 bis 1 : 99 einsetzt.
9. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponen­ ten (a) und (b) in Gelatine verkapselt.
10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten (a) und (b) jeweils in Mengen von 0,1 bis 50 Gew.-% - bezogen auf das Gewicht der Gelatinekapseln - ein­ setzt.
11. Verwendung von Gelatine zur Verkapselung von Phytosterolen und/oder Phytosterolestern sowie deren Mischungen mit Potenzierungsmitteln gemäß Anspruch 1.
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