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DE19700796C2 - Wirkstoffmischungen zur Verminderung des Cholesteringehaltes im Serum von Warmblütern - Google Patents

Wirkstoffmischungen zur Verminderung des Cholesteringehaltes im Serum von Warmblütern

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DE19700796C2
DE19700796C2 DE19700796A DE19700796A DE19700796C2 DE 19700796 C2 DE19700796 C2 DE 19700796C2 DE 19700796 A DE19700796 A DE 19700796A DE 19700796 A DE19700796 A DE 19700796A DE 19700796 C2 DE19700796 C2 DE 19700796C2
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Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Mischungen aus Phytosterolen und Phytostanolen bzw. Phytosterolcarbonsäureestern und Phytostanolcarbonssäureestern und ausgewählten Potenzierungs­ mitteln zur Verminderung des Cholesteringehaltes im Serum von Warmblütern.
Stand der Technik
Unter hypocholesterinämische Wirkstoffen werden Mittel verstanden, die zu einer Verminderung des Cholesteringehaltes im Serum von Warmblütern führen, ohne daß dadurch eine Hemmung oder Verringerung der Bildung von Cholesterin im Blut eintritt. Für diesen Zweck wurden bereits von Peterson et al. in J. Nutrit. 50, 191 (1953) Phytosterole, also pflanzliche Sterole, und deren Ester mit Fettsäuren vorgeschlagen. In die gleiche Richtung weisen auch die Patentschriften US 3,085,939, US 3,203,862 sowie die deutsche Offenlegungsschrift DE-OS 20 35 069 (Procter & Gamble). Die Wirkstoffe werden üblicherweise Brat- oder Speiseölen zugesetzt und dann über die Nahrung aufgenommen, wobei die Einsatzmengen jedoch in der Regel gering sind und üblicherweise unter 0,5 Gew.-% liegen, um zu verhindern, daß die Speiseöle eintrüben oder die Sterole bei Zusatz von Wasser ausgefällt werden. Für den Einsatz im Nahrungsmittelbereich, in Kosmetika, pharmazeutischen Zubereitungen und im Agrarsektor werden in der europäischen Patentanmeldung EP 0289636 A1 (Ashai) lagerstabile Emulsionen der Sterolester in Zucker- oder Polyglycerinestern vorgeschlagen. In der internationalen Patentanmeldung WO 92/19640 A1 (Raision) wird die Einarbeitung von hydrierten Phytosterolestern, nämlich Sitostanolestern, zur Verminderung des Blutcholesteringehaltes in Margarine, Butter, Mayonnaise, Salatsaucen und dergleichen vorgeschlagen. Desweiteren sei auf die Schriften Chem. Abstr. 79 : 77319, DE 23 24 652 A1 sowie WO 96/38047 A1 verwiesen, welche die Verwendung von Phytosterolen und Tocopherolen beschreiben.
Von Nachteil ist jedoch, daß die Phytosterol- sowie Phytostanolester den Nahrungsmitteln üblicherweise nur in geringen Mengen zugesetzt werden können, da ansonsten die Gefahr besteht, daß sie den Geschmack und/oder die Konsistenz der Mittel beeinträchtigen. Zur nachhaltigen Beeinflussung des Cholesteringehaltes im Blut wäre jedoch die Aufnahme größerer Mengen Phytosterole sowie -stanole bzw. Phytosterol- sowie Phytostanolester wünschenswert. Weiterhin verbesserungswürdig ist die Geschwindigkeit, mit der die Stoffe den Gehalt an Cholesterin im Serum vermindern. Die Aufgabe der Erfindung hat folglich darin bestanden, diesen Mängeln abzuhelfen.
Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Wirkstoffmischungen aus
  • 1. Phytosterolen und/oder Phytostanolen und/oder Phytosterolcarbonsäureester und/oder Phytostanolcarbonsäureester und
  • 2. Chitosane und/oder Phytosterolsulfate und/oder Phytostanolsulfate und/oder (Desoxy)Ribonucleinsäuren
    oder
  • 3. Phytostanole und/oder Phytostanolcarbonsäureester und
  • 4. Tocopherole und/oder Chitosane und/oder Phytosterolsulfaten und/oder Phytostanolsulfate und (Desoxy)Ribonucleinsäuren
zur Verminderung des Cholesteringehaltes im Serum von Warmblütern.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Tocopherole, Chitosane, Phytosterolsulfate, Phytostanolsulfate und/oder Desoxy- bzw. Ribonucleinsäuren, die selbst über keine hypocholesterinämischen Eigenschaften verfügen, als Potenzierungsmittel für Phytosterole und/oder -stanole und/oder Phytosterol- und/oder Phytostanolcarbonsäureester wirken, d. h. die Abnahme des Cholesteringehaltes im Serum in Gegenwart von Phytosterolen und/oder -stanole und/oder Phytosterol- und/oder Phytostanolcarbonsäureestern beschleunigen. In Gelatine verkapselt lassen sich sowohl die Phytosterolen und/oder -stanole und/oder Phytosterol- und/oder Phytostanolcarbonsäureestern als auch die Wirkstoffgemische zudem problemlos oral einnehmen.
Phytosterole, Phytostanole, Phytosterolcarbonsäureester und Phytostanolcarbonsäureester
Unter Phytosterolen und Phytostanole sind pflanzliche Steroide zu verstehen, die nur am C-3 eine Hydroxylgruppe, sonst aber keine funktionellen Gruppen tragen. In der Regel besitzen diese Verbindungen 27 bis 30 Kohlenstoffatome. Phytosterole sind gekennzeichnet durch eine Doppelbindung im Ringsystem in 5/6, gegebenenfalls 7/8, 8/9 oder anderen Positionen. Phytostanole sind die durch Härtung von Phytosterolen erhältlichen gesättigten Verbindungen. Typische Beispiele für geeignete Phytosterole sind beispielsweise Ergosterole, Campesterole, Stigmasterole, Brassicasterole, vorzugsweise Sitosterole bzw. Sitostanole und insbesondere β-Sitosterole bzw. β-Sitostanole.
Neben den genannten Phytosterolen und Phytostanolen werden vorzugsweise deren Ester eingesetzt. Die Säurekomponente der Esters kann auf Carbonsäuren der Formel (I) zurückgehen,
R1CO-OH (I)
in der R1CO für einen aliphatischen, linearen oder verzweigten Acylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen und 0 und/oder 1, 2 oder 3 Doppelbindungen steht. Typische Beispiele sind Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Caprylsäure, 2-Ethylhexansäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Isotridecansäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Palmoleinsäure, Stearinsäure, Isostearinsäure, Öl­ säure, Elaidinsäure, Petroselinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Elaeostearinsäure, Arachinsäure, Ga­ doleinsäure, Behensäure und Erucasäure sowie deren technische Mischungen, die z. B. bei der Druckspaltung von natürlichen Fetten und Ölen, bei der Reduktion von Aldehyden aus der Roe­ len'schen Oxosynthese oder der Dimerisierung von ungesättigten Fettsäuren anfallen. Bevorzugt sind technische Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Kokos-, Palm-, Palmkern- oder Talgfettsäure. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von Estern des β-Sitosterols bzw. β-Sito­ stanols mit Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen. Diese Ester können sowohl durch direkte Ver­ esterung der Phytosterole mit den Fettsäuren oder aber durch Umesterung mit Fettsäureniedrig­ alkylestern oder Triglyceriden in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, wie z. B. Natriumethylat oder speziell auch Enzymen hergestellt werden [vgl. EP 0195311 A2 (Yoshikawa)].
Tocopherole
Unter Tocopherolen werden in 2-Stellung mit 4,8,12-Trimethyltridecyl-Resten substituierte Chroman-6- ole (3,4-Dihydro-2-H-1benzopyran-6-ole) verstanden, die der Formel (II) folgen,
in der R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Methylgruppe stehen. Toco­ pherole zählen zu den Biochinonen, also polyprenylierten 1,4-Benzo- bzw. Naphthochinonen, deren Prenylketten mehr oder weniger stark gesättigt sind. Typische Beispiele für Tocopherole, die im Sinne der Erfindung als Komponente (b) in Betracht kommen, sind Ubichinone, Bovichinone, K-Vitamine und/oder Menachinone (2-Methyl-1,4-Naphthochinone). Man unterscheidet bei den Tocopherolen wei­ terhin α, β, γ-, δ- und ε-Tocopherole, wobei letztere noch über die ursprüngliche ungesättigte Prenyl­ seitenkette verfügen, sowie α-Tocopherolchinon und -hydrochinon, bei denen das Pyran-Ringsystem geöffnet ist. Vorzugsweise wird als Komponente (b) α-Tocopherol (Vitamin E) der Formel (II) eingesetzt, bei der R2, R3 und R4 für Methylgruppen stehen, oder Ester des α-Tocopherols mit Carbonsäuren mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise α-Tocopherolacetat oder α- Tocopherolpalmitat.
Chitosane
Chitosane stellen Biopolymere dar und werden zur Gruppe der Hydrokolloide gezählt. Chemisch be­ trachtet handelt es sich um partiell deacetylierte Chitine unterschiedlichen Molekulargewichtes, die den folgenden - idealisierten - Monomerbaustein (III) enthalten:
Im Gegensatz zu den meisten Hydrokolloiden, die im Bereich biologischer pH-Werte negativ geladen sind, stellen Chitosane unter diesen Bedingungen kationische Biopolymere dar. Die positiv geladenen Chitosane können mit entgegengesetzt geladenen Oberflächen in Wechselwirkung treten und werden daher in kosmetischen Haar- und Körperpflegemitteln sowie pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt (vgl. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Ed., Vol. A6, Weinheim, Verlag Chemie, 1986, S. 231-332). Übersichten zu diesem Thema sind auch beispielsweise von B. Gesslein et al. in HAPPI 27, 57 (1990), O. Skaugrud in Drug Cosm. Ind. 148, 24 (1991) und E. Onsoyen et al. in Seifen-Öle-Fette-Wachse 117, 633 (1991) erschienen. Zur Herstellung der Chitosane geht man von Chitin, vorzugsweise den Schalenresten von Krustentieren aus, die als billige Rohstoffe in großen Mengen zur Verfügung stehen. Das Chitin wird dabei in einem Verfahren, das erstmals von Hackmann et al. beschrieben worden ist, üblicherweise zunächst durch Zusatz von Basen deproteiniert, durch Zugabe von Mineralsäuren demineralisiert und schließlich durch Zugabe von starken Basen deacetyliert, wobei die Molekulargewichte über ein breites Spektrum verteilt sein können. Entsprechende Verfahren sind beispielsweise aus Makromol. Chem. 177, 3589 (1976) oder der französischen Patentanmeldung FR A 2701266 bekannt. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Chitinabbauprodukt, wie es in der Internationalen Patentanmeldung WO 96/16 991 A1 (Henkel) beschrieben wird, oder dessen Abbauprodukt mit Wasserstoffperoxid eingesetzt. Aus Chem. Abstr. 120 : 392 ist der Einsatz von Chitosanen zur Cholesterinsenkung bekannt.
Phytosterolsulfate und Phytostanolsulfate
Phytosterolsulfate und Phytostanolsulfate stellen bekannte Stoffe dar, die beispielsweise durch Sulfatierung von Phytosterolen bzw. Phytostanolen mit einem Komplex aus Schwefeltrioxid und Pyridin in Benzol hergestellt werden können [vgl. J. Am. Chem. Soc. 63, 1259 (1941)]. Typische Beispiele sind die Sulfate von Ergosterolen, Campesterolen, Stigmasterolen und Sitosterolen. Die Phytosterolsulfate sowie die Phytostanolsulfate können als Alkali- und/oder Erdalkalimetallsalze, als Ammonium-, Alkylammonium-, Alkanolammonium- und/oder Glucammoniumsalze vorliegen. In der Regel werden sie in Form ihrer Natriumsalze eingesetzt.
(Desoxy)Ribonucleinsäuren
Unter (Desoxy)Ribonucleinsäuren (DNA bzw. RNA) werden hochmolekulare, fadenförmige Polynuc­ leotide verstanden, die sich von 2'-Desoxy-β-D-Ribonucleosiden bzw. D-Ribonucleosiden ableiten, die ihrerseits wieder von äquivalenten Mengen einer Nucleobase und der Pentose 2-Desoxy-D-ribo­ furanose bzw. D-Ribofuranose aufgebaut werden. Der Einsatz von Nucleinsäuren als Wirkstoffe in der Kosmetik ist bekannt. So werden beispielsweise in der französischen Patentanmeldung FR 2511253 A1 Haut- und Sonnenschutzmittel mit einem Gehalt an hochpolymerisierter DNA vorgeschlagen. Aus der japanischen Offenlegungsschrift JP 62/096404 A2 (Kanebo) sind kosmetische Zusammensetzungen mit Nucleinsäuren und Diisopropylamindichloracetat bekannt. Gegenstand der französischen Patentschrift FR 2620024 B1 (Soc. d'Etudes Dermatologiques) sind Zubereitungen, enthaltend Nucleinsäurederivate als Radikalfänger. Beispiele sind Adenin, Guanosin, Xanthin, Hypoxanthin, Uracil und Ribonucleinsäure. In der internationalen Patentanmeldung WO 94/14419 A1 (Applied Genetics) werden Haut- bzw. Sonnenschutzmittel auf Liposomenbasis vorgeschlagen, die als besonderen Wirkstoff ein DNA-Repairenzym enthalten. In der internationalen Patentanmeldung WO 95/01773 A1 (Boston University) wird ein Verfahren zur Stimulation der Pigmentproduktion beschrieben, bei dem man DNA-Fragmente in liposomaler Form in die Epidermis transportiert. Gegenstand der deutschen Patentanmeldung DE 43 23 615 A1 sind schließlich Zusammensetzungen mit einem Gehalt an Nucleinsäuren und deren Fragmenten als Anti-Ageing- und Sonnenschutzcremes.
Als Nucleobasen können die DNA bzw. RNA die Purinderivate Adenin und Guanin sowie die Pyrimidine Cytosin und Thymin bzw. Uracil enthalten. In den Nucleinsäuren sind die Nucleobasen N-glykosidisch mit Kohlenstoffatom 1 der Ribose, wodurch im Einzelfall Adenosine, Guanosine, Cytidine und Thimidine entstehen. In den Säuren verknüpft eine Phosphatgruppe die 5'-Hydroxygruppe der Nucleoside mit der 3'-OH-Gruppe der jeweils folgenden durch eine Phosphodiesterbrücke unter Ausbildung von Einzel­ strang-DNA bzw. -RNA. Wegen des großen Verhältnisses von Länge zu Durchmesser neigen DNA- bzw. RNA-Moleküle schon bei mechanischer Beanspruchung, etwa bei der Extraktion, zu Strangbruch. Aus diesem Grunde kann das Molekulargewicht der Nucleinsäuren 103 bis 109 reichen. Im Sinne der Erfindung werden konzentrierte DNA bzw. RNA-Lösungen eingesetzt, die sich durch ein flüssig­ kristallines Verhalten auszeichnen. Vorzugsweise werden Desoxy- bzw. Ribonucleinsäuren eingesetzt, die aus marinen Quellen beispielsweise durch Extraktion von Fischsperma erhalten werden und die ein Molekulargewicht im Bereich von 40.000 bis 1.000.000 aufweisen.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die Wirkstoffmischungen der Erfindung können die Phytosterole und/oder -stanole und/oder Phytosterol- und/oder Phytostanolcarbonsäureester und die Potenzierungsmittel im Gewichtsverhältnis 70 : 25 bis 25 : 75 und besonders bevorzugt 60 : 40 bis 40 : 60 enthalten, wobei allein sicherzustellen ist, daß mit der erfindungsgemäßen Verwendung eine zur Senkung des Cholesteringehaltes im Blut ausreichende Menge der Komponente (a1) bzw. (a2) aufgenommen wird. In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung werden die Wirkstoffmischungen in an sich bekannter Weise in Gelatine verkapselt, wobei man die Komponenten (a1) und (b1) bzw. (a2) und (b2) jeweils in Mengen von 0,1 bis 50, vorzugsweise 1 bis 30, insbesondere 5 bis 25 und besonders bevorzugt 10 bis 15 Gew.- % - bezogen auf das Gewicht der Gelatinekapseln - einsetzt. Ein bevorzugte Ausführungsform für die orale Aufnahme der Wirkstoffe stellt die Vererkapselung der Phytosterole sowie -stanole und/oder Phytosterol- sowie Phytostanolcarbonsäureester in Gelatine dar.
Eine weitere Verabreichungsform der Wirkstoffmischungen sind Zäpfchen, die rektal oder vaginal ein­ geführt werden können, und als Supositoriengrundmasse ebenfalls Gelatine, gegebenenfalls in Kombi­ nation mit Glycerin, oder aber synthetische Fette bzw. Wachse, Polyethylenglycole oder natürliche Bestandteile wie z. B. Kakaobutter enthalten können.
Daneben ist es möglich, die Mischungen in üblichen Nahrungsmitteln zu lösen bzw. zu dispergieren, als da beispielsweise sind: Salatöle, Dressings, Mayonnaisen, Margarinen, Butter, Fritierfette, Kakaopro­ dukte, Wurst und dergleichen.
Beispiele 1 bis 16, Vergleichsbeispiele V1 bis V4
Es wurden Gelatinekapseln (Gewicht ca. 1,5 g) mit einem Gehalt von 5 bzw. 10 Gew.-% β-Sitostanol bzw. β-Sitostanolester und gegebenenfalls 5 bzw. 10 Gew.-% der verschiedenen Potenzierungsmittel sowie 0,5 Gew.-% radioaktiv markiertem Cholesterin hergestellt. Zur Untersuchung der hypocholeste­ rinämischen Wirkung ließ man männliche Ratten (Einzelgewicht ca. 200 g) über Nacht fasten. Am folgenden Tag wurde den Versuchstieren jeweils eine zerkleinerte Gelatinekapsel mit etwas kochsalz­ haltigem Wasser über eine Magensonde eingeführt. Nach 3, 6, 12, 24 und 48 h wurde den Tieren Blut abgenommen und der Gehalt an radioaktivem Cholesterin bestimmt. Die Ergebnisse, die den Mittelwert der Messungen von 10 Versuchstieren darstellen, sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefaßt. Die Angaben zur Abnahme der Radioaktivität verstehen sich jeweils in Bezug auf eine Blindgruppe von Versuchstieren, denen lediglich Gelatinekapseln mit einem Gehalt von 20 Gew.-% Vitamin E und einer entsprechenden Menge radioaktiv markiertem Cholesterin verabreicht worden war. Die Mischungen 1 bis 16 sind erfindungsgemäß, die Mischungen V1 bis V4 dienen dem Vergleich.
Tabelle 1
Hypocholesterinämische Wirkung (Mengenangaben als Gew.-% bezogen auf Gelatinekapsel)
Tabelle 2
Hypocholesterinämische Wirkung (Mengenangaben als Gew.-% bezogen auf Gelatinekapsel)
Die Vergleichsbeispiele V1 bis V4 zeigen, daß der Zusatz von Phytostanolen bzw. Phytostanolcarbonsäureestern den Gehalt an Cholesterin im Blut der Versuchstiere im Verlauf von 48 h signifikant vermindert. Die Komponenten (b1) bzw. (b2) beschleunigen gemäß der Beispiele 1 bis 16 die Abnahme des Cholesteringehaltes und wirken dabei als Potenzierungsmittel für die Phytostanole bzw. Phytostanolcarbonsäureester.

Claims (10)

1. Verwendung von Wirkstoffmischungen aus
  • 1. Phytosterolen und/oder Phytostanolen und/oder Phytosterolcarbonsäureestern und/oder Phytostanolcarbonsäureestern und
  • 2. Chitosanen und/oder Phytosterolsulfaten und/oder Phytostanolsulfaten und/oder (Desoxy)Ribonucleinsäuren
    oder
  • 3. Phytostanolen und/oder Phytostanolcarbonsäureestern und
  • 4. Tocopherolen und/oder Chitosanen und/oder Phytosterolsulfaten und/oder Phytostanolsulfaten und/oder (Desoxy)Ribonucleinsäuren
zur Verminderung des Cholesteringehaltes im Serum von Warmblütlern.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phytosterol β-Sitosterol, als Phytosterolcarbonsäurester β-Sitosterolcarbonsäureester, als Phytostanol β-Sitostanol und als Phytostanolcarbonsäureester β-Sitostanolcarbonsäureester einsetzt.
3. Verwendung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Ester von β- Sitosterol bzw. β-Sitostanol mit Carbonsäuren der Formel (I) einsetzt,
R1CO-OH (I)
in der R1CO für einen aliphatischen, linearen oder verzweigten Acylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoff­ atomen und 0 und/oder 1, 2 oder 3 Doppelbindungen steht.
4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäuren Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen sind.
5. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Komponente (b2) Tocopherole der Formel (II) einsetzt,
in der R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methylgruppen stehen.
6. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Komponente (b2) α-Tocopherol (Vitamin E) einsetzt.
7. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Komponente (b1 und b2) marine Desoxyribonucleinsäuren einsetzt, die ein Molekulargewicht im Bereich von 40.000 bis 1.000.000 aufweisen.
8. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten (a1) und (b1) bzw. (a2) und (b2) im Gewichtsverhältnis 25 : 75 bis 75 : 25 einsetzt.
9. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten (a1) und (b1) bzw. (a2) und (b2) in Gelatine verkapselt einsetzt.
10. Verwendung nach Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten (a1) und (b1) bzw. (a2) und (b2) jeweils in Mengen von 0,1 bis 50 Gew.-% - bezogen auf das Gewicht der Gelatinekapseln - einsetzt.
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