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DE19700796A1 - Use of active ingredient mixtures for the production of hypocholesterolemic agents - Google Patents

Use of active ingredient mixtures for the production of hypocholesterolemic agents

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Publication number
DE19700796A1
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DE
Germany
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esters
component
phytosterols
agents
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DE19700796A
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DE19700796C2 (en
Inventor
Norbert Weitkemper
Bernd Dr Fabry
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Cognis IP Management GmbH
Original Assignee
Henkel AG and Co KGaA
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Abstract

In order to produce hypocholesteremic agents, mixtures of active substances containing (a) phytostenols and/or phytostenol esters and (b) potentiators, selected from the group which is formed by chitosans, phytostenol sulfates and/or (desoxy)-ribonucleic acids are used. Although the potentiators per se have no or only a slight hypocholesteremic effect, they increase the speed at which the phytostenol esters lower the cholesterol content in serum. By encapsulating the agents in gelatin, said agents can even be administered orally in high doses without any problems occurring.

Description

Gebiet der ErfindungField of the Invention

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Mischungen aus Phytosterolen bzw. Phytosterolestern und ausgewählten Potenzierungsmitteln zur Herstellung von Mitteln zur Verminderung des Cholesteringe­ haltes im Serum von Warmblütern.The invention relates to the use of mixtures of phytosterols or phytosterol esters and selected potentiating agents for the preparation of agents for reducing cholesterol stop in the serum of warm-blooded animals.

Stand der TechnikState of the art

Unter hypocholesterinämische Wirkstoffen werden Mittel verstanden, die zu einer Verminderung des Cholesteringehaltes im Serum von Warmblütern führen, ohne daß dadurch eine Hemmung oder Verringerung der Bildung von Cholesterin im Blut eintritt. Für diesen Zweck wurden bereits von Peterson et al. in J. Nutrit. 50, 191 (1953) Phytosterole, also pflanzliche Sterole, und deren Ester mit Fettsäuren vorgeschlagen. In die gleiche Richtung weisen auch die Patentschriften US 3,089,939, US 3,203,862 sowie die deutsche Offenlegungsschrift DE-OS 20 35 069 (Procter & Gamble). Die Wirkstoffe werden üblicherweise Brat- oder Speiseölen zugesetzt und dann über die Nahrung aufgenommen, wobei die Einsatzmengen jedoch in der Regel gering sind und üblicherweise unter 0,5 Gew.-% liegen, um zu verhindern, daß die Speiseöle eintrüben oder die Sterole bei Zusatz von Wasser ausgefällt werden. Für den Einsatz im Nahrungsmittelbereich, in Kosmetika, pharmazeutischen Zubereitungen und im Agrarsektor werden in der europäischen Patentanmeldung EP-A1 0289636 (Ashai) lagerstabile Emulsionen der Sterolester in Zucker- oder Polyglycerinestern vorgeschlagen. Die Einarbeitung von Sitostanolestern zur Verminderung des Blutcholesteringehaltes in Margarine, Butter, Mayonnaise, Salatsaucen und dergleichen wird in der internationalen Patentanmeldung WO 92/19640 (Raision) vorgeschlagen.Hypocholesterolemic agents are understood to mean agents that reduce the Cholesterol levels in the serum of warm-blooded animals result in no inhibition or Reduction in the formation of cholesterol in the blood occurs. For this purpose, have already been developed by Peterson et al. in J. Nutrit. 50, 191 (1953) phytosterols, i.e. plant sterols, and their esters with Fatty acids suggested. The patent specifications US 3,089,939, US 3,203,862 and the German patent application DE-OS 20 35 069 (Procter & Gamble). The active ingredients frying or cooking oils are usually added and then taken in through the diet, however, the amounts used are generally small and are usually below 0.5% by weight, to prevent the edible oils from clouding or the sterols from precipitating when water is added will. For use in the food sector, in cosmetics, pharmaceutical preparations and in the agricultural sector, European patent application EP-A1 0289636 (Ashai) makes them stable in storage Emulsions of sterol esters in sugar or polyglycerol esters are proposed. Incorporation of Sitostanol esters to reduce blood cholesterol in margarine, butter, mayonnaise, Salad sauces and the like are described in international patent application WO 92/19640 (Raision) suggested.

Von Nachteil ist jedoch, daß die Phytosterolester den Nahrungsmitteln üblicherweise nur in geringen Mengen zugesetzt werden können, da ansonsten die Gefahr besteht, daß sie den Geschmack und/oder die Konsistenz der Mittel beeinträchtigen. Zur nachhaltigen Beeinflussung des Cholesterin­ gehaltes im Blut wäre jedoch die Aufnahme größerer Mengen Phytosterole bzw. Phytosterolester wünschenswert. Weiterhin verbesserungswürdig ist die Geschwindigkeit, mit der die Stoffe den Gehalt an Cholesterin im Serum vermindern. Die Aufgabe der Erfindung hat folglich darin bestanden, diesen Mängeln abzuhelfen.The disadvantage, however, is that the phytosterol esters are usually only present in small amounts in food Amounts can be added, otherwise there is a risk that they will taste and / or affect the consistency of the agents. For a lasting influence on cholesterol  content in the blood would be the absorption of larger amounts of phytosterols or phytosterol esters desirable. The speed with which the fabrics maintain their content is also in need of improvement reduce serum cholesterol. The object of the invention was therefore this To remedy defects.

Beschreibung der ErfindungDescription of the invention

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Wirkstoffmischungen zur Herstellung von hypocho­ lesterinämischen Mitteln mit der Maßgabe, daß man
The invention relates to the use of mixtures of active ingredients for the preparation of hypochloresteric agents with the proviso that one

  • (a) Phytosterole und/oder Phytosterolester und(a) Phytosterols and / or Phytosterolester and
  • (b) Potenzierungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, die gebildet wird von Tocopherolen, Chitosanen, Phytosterolsulfaten und/oder (Desoxy)Ribonucleinsäuren(b) potentizing agent selected from the group consisting of tocopherols, chitosans, Phytosterol sulfates and / or (deoxy) ribonucleic acids

einsetzt.starts.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß Tocopherole, Chitosane, Phytosterolsulfate und/oder Des­ oxy- bzw. Ribonucleionsäuren, die selbst über keine hypochloesterinämischen Eigenschaften verfügen, als Potenzierungsmittel für Phytosterole und/oder Phytosterolester wirken, d. h. die Abnahme des Cho­ lesteringehaltes im Serum in Gegenwart von Phytosterolen bzw. Phytosterolestern beschleunigen. In Gelatine verkapselt lassen sich sowohl die Phytosterole und/oder Phytosterolester als auch die Wirk­ stoffgemische zudem problemlos oral einnehmen.Surprisingly, it was found that tocopherols, chitosans, phytosterol sulfates and / or Des oxy- or ribonucleic acids, which themselves have no hypochloesterinemic properties, act as potentiating agents for phytosterols and / or phytosterol esters, d. H. the decrease in the Cho Accelerate lesterine levels in the serum in the presence of phytosterols or phytosterol esters. In Both the phytosterols and / or phytosterol esters and the active ingredient can be encapsulated in gelatin Mix substances easily orally.

Phytosterole und PhytosterolesterPhytosterols and phytosterol esters

Unter Phytosterolen (oder synonym Phytosterinen) sind pflanzliche Steroide zu verstehen, die nur am C-3 eine Hydroxylgruppe, sonst aber keine funktionellen Gruppen tragen. In der Regel besitzen die Phytosterole 27 bis 30 Kohlenstoffatome und eine Doppelbindung in 5/6, gegebenenfalls 7/8, 8/9 oder anderen Positionen. Neben diesen ungesättigten Spezies kommen als Sterole auch die durch Härtung erhältlichen gesättigten Verbindungen in Frage. Typische Beispiele für geeignete Phytosterole sind beispielsweise Ergosterole, Campesterole, Stigmasterole, Brassicasterole, vorzugsweise Sitosterole bzw. Sitostanole und insbesondere β-Sitosterole bzw. β-Sitostanole.Phytosterols (or synonymously phytosterols) are to be understood as plant steroids that are only available on C-3 has a hydroxyl group, but otherwise no functional groups. They usually have Phytosterols 27 to 30 carbon atoms and a double bond in 5/6, optionally 7/8, 8/9 or other positions. In addition to these unsaturated species, the hardeners also come as sterols available saturated compounds in question. Typical examples of suitable phytosterols are for example ergosterols, campesterols, stigmasterols, brassicasterols, preferably sitosterols or sitostanols and in particular β-sitosterols or β-sitostanols.

Neben den genannten Phytosterolen werden vorzugsweise deren Ester eingesetzt. Die Säurekompo­ nente der Esters kann auf Carbonsäuren der Formel (I) zurückgehen,
In addition to the phytosterols mentioned, their esters are preferably used. The acid component of the ester can be traced back to carboxylic acids of the formula (I)

R1CO-OH (I)
R 1 CO-OH (I)

in der R1CO für einen aliphatischen, linearen oder verzweigten Acylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen und 0 und/oder 1, 2 oder 3 Doppelbindungen steht. Typische Beispiele sind Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Caprylsäure, 2-Ethylhexansäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Isotridecansäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Palmoleinsäure, Stearinsäure, Isostearinsäure, Öl­ säure, Elaidinsäure, Petroselinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Elaeostearinsäure, Arachinsäure, Ga­ doleinsäure, Behensäure und Erucasäure sowie deren technische Mischungen, die z. B. bei der Druckspaltung von natürlichen Fetten und Ölen, bei der Reduktion von Aldehyden aus der Roe­ len'schen Oxosynthese oder der Dimerisierung von ungesättigten Fettsäuren anfallen. Bevorzugt sind technische Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Kokos-, Palm-, Palmkern- oder Talgfettsäure. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von Estern des β-Sitosterols bzw. β-Sito­ stanols mit Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen. Diese Ester können sowohl durch direkte Ver­ esterung der Phytosterole mit den Fettsäuren oder aber durch Umesterung mit Fettsäureniedrig­ alkylestern oder Triglyceriden in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, wie z. B. Natriumethylat oder speziell auch Enzymen hergestellt werden [vgl. EP-A2 0195311 (Yoshikawa)].in which R 1 CO represents an aliphatic, linear or branched acyl radical having 2 to 22 carbon atoms and 0 and / or 1, 2 or 3 double bonds. Typical examples are acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, caproic acid, caprylic acid, 2-ethylhexanoic acid, capric acid, lauric acid, isotridecanoic acid, myristic acid, palmitic acid, palmoleic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, elaidic acid, petroselinic acid, linoleic acid, linoleic acid, linoleic acid, Ga doleic acid, behenic acid and erucic acid and their technical mixtures, the z. B. in the pressure splitting of natural fats and oils, in the reduction of aldehydes from Roe len's oxo synthesis or the dimerization of unsaturated fatty acids. Technical fatty acids with 12 to 18 carbon atoms such as coconut, palm, palm kernel or tallow fatty acid are preferred. The use of esters of β-sitosterol or β-sitanol with fatty acids having 12 to 18 carbon atoms is particularly preferred. These esters can either by direct esterification of the phytosterols with the fatty acids or by transesterification with fatty acid lower alkyl esters or triglycerides in the presence of suitable catalysts, such as. B. sodium ethylate or specifically also enzymes [cf. EP-A2 0195311 (Yoshikawa)].

TocopheroleTocopherols

Unter Tocopherolen werden in 2-Stellung mit 4,8,12-Trimethyltridecyl-Resten substituierte Chroman-6- ole (3,4-Dihydro-2-H-1benzopyran-6-ole) verstanden, die der Formel (II) folgen,
Tocopherols are taken to mean chroman-6-ols (3,4-dihydro-2-H-1-benzopyran-6-ols) which are substituted in the 2-position with 4,8,12-trimethyltridecyl radicals and follow the formula (II)

in der R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Methylgruppe stehen. Toco­ pherole zählen zu den Biochinonen, also polyprenylierten 1,4-Benzo- bzw. Naphthochinonen, deren Prenylketten mehr oder weniger stark gesättigt sind. Typische Beispiele für Tocopherole, die im Sinne der Erfindung als Komponente (b) in Betracht kommen, sind Ubichinone, Bovichinone, K-Vitamine und/oder Menachinone (2-Methyl-1,4-Naphthochinone). Man unterscheidet bei den Tocopherolen wei­ terhin α, β, γ-, δ- und ε-Tocopherole, wobei letztere noch über die ursprüngliche ungesättigte Prenyl­ seitenkette verfügen, sowie α-Tocopherolchinon und -hydrochinon, bei denen das Pyran-Ringsystem geöffnet ist. Vorzugsweise wird als Komponente (b) α-Tocopherol (Vitamin E) der Formel (II) eingesetzt, bei der R2, R3 und R4 für Methylgruppen stehen, oder Ester des α-Tocopherols mit Carbonsäuren mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise α-Tocopherolacetat oder α-Tocopherolpalmitat.in which R 2 , R 3 and R 4 are independently hydrogen or a methyl group. Tocopherols belong to the bioquinones, i.e. polyprenylated 1,4-benzo and naphthoquinones, whose prenyl chains are more or less saturated. Typical examples of tocopherols which can be considered as component (b) in the context of the invention are ubiquinones, bovichinones, K vitamins and / or menaquinones (2-methyl-1,4-naphthoquinones). A distinction is also made in the tocopherols α, β, γ-, δ- and ε-tocopherols, the latter still having the original unsaturated prenyl side chain, and α-tocopherolquinone and hydroquinone, in which the pyran ring system is open. Preferably used as component (b) α-tocopherol (vitamin E) of the formula (II) in which R 2 , R 3 and R 4 are methyl groups, or esters of α-tocopherol with carboxylic acids having 2 to 22 carbon atoms, such as for example α-tocopherol acetate or α-tocopherol palmitate.

ChitosaneChitosane

Chitosane stellen Biopolymere dar und werden zur Gruppe der Hydrokolloide gezählt. Chemisch be­ trachtet handelt es sich um partiell deacetylierte Chitine unterschiedlichen Molekulargewichtes, die den folgenden - idealisierten - Monomerbaustein (III) enthalten:
Chitosans are biopolymers and belong to the group of hydrocolloids. From a chemical point of view, these are partially deacetylated chitins of different molecular weights, which contain the following - idealized - monomer unit (III):

Im Gegensatz zu den meisten Hydrokolloiden, die im Bereich biologischer pH-Werte negativ geladen sind, stellen Chitosane unter diesen Bedingungen kationische Biopolymere dar. Die positiv geladenen Chitosane können mit entgegengesetzt geladenen Oberflächen in Wechselwirkung treten und werden daher in kosmetischen Haar- und Körperpflegemitteln sowie pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt (vgl. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Ed., Vol. A6, Weinheim, Verlag Chemie, 1986, S. 231-332). Übersichten zu diesem Thema sind auch beispielsweise von B. Gesslein et al. in HAPPI 27, 57 (1990), O. Skaugrud in Drug Cosm. Ind. 148, 24 (1991) und E. Onsoyen et al. in Seifen-Öle-Fette-Wachse 117, 633 (1991) erschienen. Zur Herstellung der Chitosane geht man von Chitin, vorzugsweise den Schalenresten von Krustentieren aus, die als billige Rohstoffe in großen Mengen zur Verfügung stehen. Das Chitin wird dabei in einem Verfahren das erstmals von Hackmann et al. beschrieben worden ist, üblicherweise zunächst durch Zusatz von Basen deproteiniert, durch Zugabe von Mineralsäuren demineralisiert und schließlich durch Zugabe von starken Basen deacetyliert, wobei die Molekulargewichte über ein breites Spektrum verteilt sein können. Entsprechende Verfahren sind beispielsweise aus Makromol. Chem. 177, 3589 (1976) oder der französischen Patentanmeldung FR-A 27 01 266 bekannt. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Chitinabbauprodukt, wie es in der Internationalen Patentanmeldung WO 96/16 991 (Henkel) beschrieben wird, oder dessen Abbauprodukt mit Wasserstoffperoxid eingesetzt. In contrast to most hydrocolloids, which are negatively charged in the range of biological pH values , chitosans are cationic biopolymers under these conditions. The positively charged Chitosans can and do interact with oppositely charged surfaces therefore in cosmetic hair and body care products as well as pharmaceutical preparations used (cf.Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Ed., Vol. A6, Weinheim, Verlag Chemie, 1986, pp. 231-332). Overviews on this topic are also available from B. Gesslein et al. in HAPPI 27, 57 (1990), O. Skaugrud in Drug Cosm. Ind. 148, 24 (1991) and E. Onsoyen et al. in Seifen-Öle-Fette-Wwachs 117, 633 (1991). To make the Chitosane is assumed to be from chitin, preferably the shell remains of crustaceans, which are considered cheap Raw materials are available in large quantities. In a process, the chitin becomes the for the first time by Hackmann et al. has been described, usually first by adding bases deproteinized, demineralized by adding mineral acids and finally by adding strong bases deacetylated, the molecular weights being distributed over a broad spectrum can. Appropriate methods are, for example, made from Makromol. Chem. 177, 3589 (1976) or the French patent application FR-A 27 01 266 known. In a preferred embodiment The invention provides a chitin degradation product as described in international patent application WO 96/16 991 (Henkel) is described, or its degradation product is used with hydrogen peroxide.  

PhytosterolsulfatePhytosterol sulfates

Phytosterolsulfate stellen bekannte Stoffe dar, die beispielsweise durch Sulfatierung von Phytosterolen mit einem Komplex aus Schwefeltrioxid und Pyridin in Benzol hergestellt werden können [vgl. J. Am. Chem.Soc.63 1259 (1941)]. Typische Beispiele sind die Sulfate von Ergosterolen, Campesterolen, Stigmasterolen und Sitosterolen. Die Phytosterolsulfate können als Alkali- und/oder Erdalkali­ metallsalze, als Ammonium-, Alkylammonium-, Alkanolammonium- und/oder Glucammoniumsalze vor­ liegen. In der Regel werden sie in Form ihrer Natriumsalze eingesetzt.Phytosterol sulfates are known substances, for example, by sulfating phytosterols can be prepared with a complex of sulfur trioxide and pyridine in benzene [cf. J. Am. Chem. Soc. 63 1259 (1941)]. Typical examples are the sulfates of ergosterols, campesterols, Stigmasteroles and sitosterols. The phytosterol sulfates can be used as alkali and / or alkaline earths metal salts, as ammonium, alkylammonium, alkanolammonium and / or glucammonium salts lie. As a rule, they are used in the form of their sodium salts.

(Desoxy)Ribonucleinsäuren(Deoxy) ribonucleic acids

Unter (Desoxy)Ribonucleinsäuren (DNA bzw. RNA) werden hochmolekulare, fadenförmige Polynuc­ leotide verstanden, die sich von 2'-Desoxy-β-D-ribonucleosiden bzw. D-Ribonucleosiden ableiten, die ihrerseits wieder von äquivalenten Mengen einer Nucleobase und der Pentose 2-Desoxy-D-ribo­ furanose bzw. D-Ribofuranose aufgebaut werden. Der Einsatz von Nucleinsäuren als Wirkstoffe in der Kosmetik ist bekannt. So werden beispielsweise in der französischen Patentanmeldung FR-A1 2511253 Haut- und Sonnenschutzmittel mit einem Gehalt an hochpolymerisierter DNA vorgeschlagen. Aus der japanischen Offenlegungsschrift JP-A2 62/096404 (Kanebo) sind kosmetische Zusammen­ setzungen mit Nucleinsäuren und Diisopropylamindichloracetat bekannt. Gegenstand der franzö­ sischen Patentschrift FR-B1 2620024 (Soc.d'Etudes Dermatologiques) sind Zubereitungen, enthaltend Nucleinsäurederivate als Radikalfänger. Beispiele sind Adenin, Guanosin, Xanthin, Hypoxanthin, Uracil und Ribonucleinsäure. In der internationalen Patentanmeldung WO 94/14419 (Applied Genetics) wer­ den Haut- bzw. Sonnenschutzmittel auf Liposomenbasis vorgeschlagen, die als besonderen Wirkstoff ein DNA-Repairenzym enthalten. In der internationalen Patentanmeldung WO 95101773 (Boston Uni­ versity) wird ein Verfahren zur Stimulation der Pigmentproduktion beschrieben, bei dem man DNA- Fragmente in liposomaler Form in die Epidermis transportiert. Gegenstand der deutschen Patent­ anmeldung DE-A1 43 23 615 sind schließlich Zusammensetzungen mit einem Gehalt an Nucleinsäuren und deren Fragmenten als Anti-Ageing- und Sonnenschutzcremes.Under (deoxy) ribonucleic acids (DNA or RNA) high molecular, thread-like Polynuc understood leotides derived from 2'-deoxy-β-D-ribonucleosides or D-ribonucleosides which in turn from equivalent amounts of a nucleobase and the pentose 2-deoxy-D-ribo furanose or D-ribofuranose can be built. The use of nucleic acids as active ingredients in the Cosmetics are well known. For example, in the French patent application FR-A1 2511253 skin and sunscreen with a content of highly polymerized DNA proposed. Japanese Patent Application Laid-Open JP-A2 62/096404 (Kanebo) are cosmetic compositions Settlements with nucleic acids and diisopropylamine dichloroacetate are known. Subject of the French His patent FR-B1 2620024 (Soc.d'Etudes Dermatologiques) are preparations containing Nucleic acid derivatives as radical scavengers. Examples are adenine, guanosine, xanthine, hypoxanthine, uracil and ribonucleic acid. In international patent application WO 94/14419 (Applied Genetics) who the skin or sunscreen based on liposomes suggested as a special active ingredient contain a DNA repair enzyme. In international patent application WO 95101773 (Boston Uni versity) describes a process for stimulating pigment production in which DNA Fragments in liposomal form transported into the epidermis. Subject of the German patent Finally, application DE-A1 43 23 615 are compositions containing nucleic acids and their fragments as anti-aging and sunscreen creams.

Als Nucleobasen können die DNA bzw. RNA die Purinderivate Adenin und Guanin sowie die Pyrimidine Cytosin und Thymin bzw. Uracil enthalten. In den Nucleinsauren sind die Nucleobasen N-glykosidisch mit Kohlenstoffatom 1 der Ribose wodurch im Einzelfall Adenosine, Guanosine, Cytidine und Thimidine entstehen. In den Säuren verknüpft eine Phosphatgruppe die 5'-Hydroxygruppe der Nucleoside mit der 3-OH-Gruppe der jeweils folgenden durch eine Phosphodiesterbrücke unter Ausbildung von Einzel­ strang DNA bzw. RNA. Wegen des großen Verhältnisses von Länge zu Durchmesser neigen DNA- bzw. RNA-Moleküle schon bei mechanischer Beanspruchung, etwa bei der Extraktion, zu Strangbruch. Aus diesem Grunde kann das Molekulargewicht der Nucleinsauren 103 bis 109 Dalton reichen. Im Sinne der Erfindung werden konzentrierte DNA bzw. RNA-Lösungen eingesetzt die sich durch ein flüssig­ kristallines Verhalten auszeichnen. Vorzugsweise werden Desoxy- bzw. Ribonucleinsäuren eingesetzt, die aus marinen Quellen beispielsweise durch Extraktion von Fischsperma erhalten werden und die ein Molekulargewicht im Bereich von 40 000 bis 1 000 000 Dalton aufweisen.The DNA or RNA may contain the purine derivatives adenine and guanine and the pyrimidines cytosine and thymine or uracil as nucleobases. In the nucleic acids, the nucleobases are N-glycosidic with carbon atom 1 of the ribose, which in individual cases produces adenosines, guanosines, cytidines and thimidines. In the acids, a phosphate group links the 5'-hydroxy group of the nucleosides with the 3-OH group of the following groups through a phosphodiester bridge to form a single strand of DNA or RNA. Due to the large ratio of length to diameter, DNA or RNA molecules tend to break strands even when subjected to mechanical stress, for example during extraction. For this reason, the molecular weight of the nucleic acids can range from 10 3 to 10 9 daltons. For the purposes of the invention, concentrated DNA or RNA solutions are used which are distinguished by a liquid crystalline behavior. Deoxy- or ribonucleic acids are preferably used, which are obtained from marine sources, for example by extraction of fish sperm, and which have a molecular weight in the range from 40,000 to 1,000,000 daltons.

Gewerbliche AnwendbarkeitIndustrial applicability

Die Wirkstoffmischungen der Erfindung können die Phytosterole und/oder Phytosterolester und die Potenzierungsmittel im Gewichtsverhältnis 99 : 1 bis 1 : 99, vorzugsweise 90 : 10 bis 10 : 90, insbeson­ dere 70 : 25 bis 25 : 75 und besonders bevorzugt 60 : 40 bis 40 : 60 enthalten, wobei allein sicherzu­ stellen ist, daß mit der erfindungsgemäßen Verwendung eine zur Senkung des Cholesteringehaltes im Blut ausreichende Menge der Komponente (a) aufgenommen wird. In einer besonderen Ausführungs­ form der Erfindung werden die Wirkstoffmischungen in an sich bekannter Weise in Gelatine verkapselt, wobei man die Komponenten (a) und (b) jeweils in Mengen von 0,1 bis 50, vorzugsweise 1 bis 30, insbesondere 5 bis 25 und besonders bevorzugt 10 bis 15 Gew.-% - bezogen auf das Gewicht der Gelatinekapseln - einsetzt. Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Erkenntnis, daß die Verkap­ selung der Phytosterole und/oder Phytosterolester in Gelatine bereits eine vorteilhafte Ausführungsform für die orale Aufnahme der Wirkstoffe darstellt.The active ingredient mixtures of the invention can include the phytosterols and / or phytosterol esters and the Potentiating agents in a weight ratio of 99: 1 to 1:99, preferably 90:10 to 10:90, in particular 70: 25 to 25: 75 and particularly preferably contain 60: 40 to 40: 60, but certainly alone is that with the use of the invention to reduce the cholesterol in Blood sufficient amount of component (a) is absorbed. In a special execution In the form of the invention, the active compound mixtures are encapsulated in gelatin in a manner known per se, components (a) and (b) each in amounts of 0.1 to 50, preferably 1 to 30, in particular 5 to 25 and particularly preferably 10 to 15 wt .-% - based on the weight of the Gelatin capsules - used. Another aspect of the invention relates to the knowledge that the Verkap selection of the phytosterols and / or phytosterol esters in gelatin is already an advantageous embodiment represents for the oral intake of the active ingredients.

Eine weitere Verabreichungsform der Wirkstoffmischungen sind Zäpfchen, die rektal oder vaginal ein­ geführt werden können, und als Supositoriengrundmasse ebenfalls Gelatine, gegebenenfalls in Kombi­ nation mit Glycerin, oder aber synthetische Fette bzw. Wachse, Polyethylenglycole oder natürliche Bestandteile wie z. B. Kakaobutter enthalten können.Another form of administration of the active ingredient mixtures are suppositories, which are rectal or vaginal can be performed, and as a supositorial matrix also gelatin, optionally in a combination nation with glycerin, or synthetic fats or waxes, polyethylene glycols or natural Components such as B. may contain cocoa butter.

Daneben ist es möglich, die Mischungen in üblichen Nahrungsmitteln zu lösen bzw. zu dispergieren, als da beispielsweise sind: Salatöle, Dressings, Mayonnaisen, Margarinen, Butter, Fritierfette, Kakaopro­ dukte, Wurst und dergleichen.In addition, it is possible to dissolve or disperse the mixtures in conventional foods as there are for example: salad oils, dressings, mayonnaises, margarines, butter, frying fats, cocoa pro products, sausage and the like.

BeispieleExamples Beispiele 1 bis 16, Vergleichsbeispiele V1 bis V4Examples 1 to 16, comparative examples V1 to V4

Es wurden Gelatinekapseln (Gewicht ca. 1,5 g) mit einem Gehalt von 5 bzw. 10 Gew.-% β-Sitostanol bzw. β-Sitostanolester und gegebenenfalls 5 bzw. 10 Gew.-% der verschiedenen Potenzierungsmittel sowie 0,5 Gew.-% radioaktiv markiertem Cholesterin hergestellt. Zur Untersuchung der hypocholeste­ rinämischen Wirkung ließ man männliche Ratten (Einzelgewicht ca. 200 g) über Nacht fasten. Am folgenden Tag wurde den Versuchstieren jeweils eine zerkleinerte Gelatinekapsel mit etwas kochsalz­ haltigem Wasser über eine Magensonde eingeführt. Nach 3, 6, 12, 24 und 48 h wurde den Tieren Blut abgenommen und der Gehalt an radioaktivem Cholesterin bestimmt. Die Ergebnisse, die den Mittelwert der Messungen von 10 Versuchstieren darstellen, sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefaßt. Die Angaben zur Abnahme der Radioaktivität verstehen sich jeweils in Bezug auf eine Blindgruppe von Versuchstieren, denen lediglich Gelatinekapseln mit einem Gehalt von 20 Gew.-% Vitamin E und einer entsprechenden Menge radioaktiv markiertem Cholesterin verabreicht worden war. Die Mischungen 1 bis 16 sind erfindungsgemäß, die Mischungen V1 bis V4 dienen dem Vergleich.There were gelatin capsules (weight approx. 1.5 g) with a content of 5 or 10% by weight of β-sitostanol or β-sitostanol esters and optionally 5 or 10% by weight of the various potentiating agents and 0.5% by weight of radiolabelled cholesterol. To study the hypocholeste The rinemic effect was allowed to fast male rats (individual weight approx. 200 g) overnight. At the the following day, the test animals were each crushed gelatin capsule with a little table salt containing water through a gastric tube. After 3, 6, 12, 24 and 48 h the animals became blood removed and the content of radioactive cholesterol determined. The results, the mean which represent measurements from 10 test animals are summarized in Tables 1 and 2. The Information on the decrease in radioactivity is in each case related to a blind group of Experimental animals, which only contain gelatin capsules containing 20% by weight of vitamin E and one appropriate amount of radiolabelled cholesterol had been administered. Mixtures 1 to 16 are according to the invention, the mixtures V1 to V4 are used for comparison.

Hypocholesterinämische Wirkung (Mengenangaben als Gew.-% bezogen auf Gelatinekapsel)Hypocholesterolemic effect (quantities as% by weight based on gelatin capsule)

Hypocholesterinämische Wirkung (Mengenangaben als Gew.-% bezogen auf Gelatinekapsel)Hypocholesterolemic effect (quantities as% by weight based on gelatin capsule)

Hypocholesterinämische Wirkung (Mengenangaben als Gew.-% bezogen auf Gelatinekapsel)Hypocholesterolemic effect (quantities as% by weight based on gelatin capsule)

Hypocholesterinämische Wirkung (Mengenangaben als Gew.-% bezogen auf Gelatinekapsel)Hypocholesterolemic effect (quantities as% by weight based on gelatin capsule)

Die Vergleichsbeispiele V1 bis V4 zeigen, daß der Zusatz von Phytosterolen bzw. Phytosterolestern den Gehalt an Cholesterin im Blut der Versuchstiere im Verlauf von 48 h signifikant vermindert. Obschon die Komponenten (b) selbst keine hypocholesterinämischen Eigenschaften besitzen, beschleunigen sie gemäß der Beispiele 1 bis 16 die Abnahme des Cholesteringehaltes und wirken dabei als Potenzierungsmittel für die Phytosterole bzw. Phytosterolester.Comparative examples V1 to V4 show that the addition of phytosterols or phytosterol esters the cholesterol level in the blood of the test animals was significantly reduced over the course of 48 hours. Although components (b) themselves have no hypocholesterolemic properties, Accelerate the decrease in cholesterol content according to Examples 1 to 16 and act thereby as a potentiating agent for the phytosterols or phytosterol esters.

Claims (11)

1. Verwendung von Wirkstoffmischungen zur Herstellung von hypocholesterinämischen Mitteln, da­ durch gekennzeichnet, daß man
  • (a) Phytosterole und/oder Phytosterolester und
  • (b) Potenzierungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, die gebildet wird von Tocopherolen, Chito­ sanen, Phytosterolsulfaten und/oder (Desoxy)Ribonucleinsäuren
    einsetzt.
1. Use of active ingredient mixtures for the preparation of hypocholesterolemic agents, characterized in that one
  • (a) Phytosterols and / or Phytosterolester and
  • (b) Potentiating agents selected from the group formed by tocopherols, chito sanen, phytosterol sulfates and / or (deoxy) ribonucleic acids
    starts.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Komponente (a) β-Sitosterol, β-Sitostanol oder deren Ester einsetzt.2. Use according to claim 1, characterized in that component (a) uses β-sitosterol, β-sitostanol or their esters. 3. Verwendung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Komponente (a) Ester von β-Sitosterol bzw. β-Sitostanol mit Carbonsäuren der Formel (1) einsetzt,
R1CO-OH (I)
in der R1CO für einen aliphatischen, linearen oder verzweigten Acylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoff­ atomen und 0 und/oder 1, 2 oder 3 Doppelbindungen steht.3. Use according to claims 1 and 2, characterized in that esters of β-sitosterol or β-sitostanol with carboxylic acids of the formula (1) are used as component (a),
R 1 CO-OH (I)
in which R 1 CO represents an aliphatic, linear or branched acyl radical having 2 to 22 carbon atoms and 0 and / or 1, 2 or 3 double bonds. 4. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Komponente (a) Ester von β-Sitosterol bzw. β-Sitostanol mit Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen ein­ setzt.4. Use according to claims 1 to 3, characterized in that as a component (a) esters of β-sitosterol or β-sitostanol with fatty acids having 12 to 18 carbon atoms puts. 5. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Komponente (b) Tocopherole der Formel (II) einsetzt,
in der R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methylgruppen stehen. 5. Use according to claims 1 to 4, characterized in that tocopherols of the formula (II) are used as component (b),
in which R 2 , R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen or methyl groups. 6. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Komponente (b) α-Tocopherol (Vitamin E) einsetzt.6. Use according to claims 1 to 5, characterized in that one as a component (b) uses α-tocopherol (vitamin E). 7. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Komponente (b) marine Desoxyribonucleinsäuren einsetzt, die ein Molekulargewicht im Bereich von 40 000 bis 1 000 000 Dalton aufweisen.7. Use according to claims 1 to 6, characterized in that one as a component (b) uses marine deoxyribonucleic acids that have a molecular weight in the range of 40,000 to 1,000,000 daltons. 8. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponen­ ten (a) und (b) im Gewichtsverhältnis 99 : 1 bis 1 : 99 einsetzt.8. Use according to claims 1 to 7, characterized in that the components ten (a) and (b) in a weight ratio of 99: 1 to 1:99. 9. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponen­ ten (a) und (b) in Gelatine verkapselt.9. Use according to claims 1 to 8, characterized in that the components (a) and (b) encapsulated in gelatin. 10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten (a) und (b) jeweils in Mengen von 0,1 bis 50 Gew.-% - bezogen auf das Gewicht der Gelatinekapseln - ein­ setzt.10. Use according to claim 9, characterized in that components (a) and (b) each in amounts of 0.1 to 50 wt .-% - based on the weight of the gelatin capsules puts. 11. Verwendung von Gelatine zur Verkapselung von Phytosterolen und/oder Phytosterolestern sowie deren Mischungen mit Potenzierungsmitteln gemäß Anspruch 1.11. Use of gelatin for encapsulating phytosterols and / or phytosterol esters as well their mixtures with potentiating agents according to claim 1.
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