DE19700774A1 - Antiadhäsive Sulfatid-Mimetika - Google Patents
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- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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Description
Die Erfindung betrifft Mimetika der sogenannten Sulfatide (3-O-sulfatierte
Galactosylceramide) bei denen das natürliche Ceramid durch eine einfache
dialkylierte Einheit substituiert ist. Die Anknüpfung dieses Aglycons kann sowohl O-,
S- oder C-glycosidisch erfolgen. Desweiteren können diese Mimetika statt einer,
auch mehrere Sulfat- oder andere saure Gruppen enthalten. Die Erfindung betrifft
außerdem die Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung zur
Herstellung von Arzneimitteln und Diagnostika.
Die Zirkulation von Blutzellen wie z. B. Leukozyten, Neutrophilen, Granulozyten und
Monozyten ist auf molekularer Ebene ein vielstufiger, sehr komplexer Prozeß, der
nur in Teilschritten bekannt ist (Review: T. A. Springer, Cell 76, 301-314, 1994).
Jüngste Forschungsergebnisse zeigten, daß die in der Immunüberwachung
entscheidende Rezirkulation der Lymphozyten sowie die Lokalisierung von
Neutrophilen und Monozyten an Entzündungsherden sehr ähnlichen molekularen
Mechanismen gehorchen. So kommt es bei akuten und chronischen
Entzündungsprozessen zur Adhäsion der Leukozyten an Endothelzellen und
Auswanderung in den Entzündungsherd und in die sekundären lymphatischen
Organe.
An diesem Vorgang sind zahlreiche spezifische Signalmoleküle wie z. B.
Interleukine, Leukotriene und Tumornekrosefaktor (TNF), deren G-Protein
gekoppelte Rezeptoren und insbesondere gewebespezifische
Zelladhäsionsmoleküle beteiligt, die eine genau kontrollierte Erkennung der Immun- und
Endothelzellen gewährleisten. Zu den wichtigsten hierbei beteiligten
Adhäsionsmolekülen, die im folgenden als Rezeptoren bezeichnet werden sollen,
gehören die Selektine (E-, P- und L-Selektine), Integrine und die Mitglieder der
Immunglobulin-Superfamilie.
Die drei Selektinrezeptoren bestimmen die Anfangsphase der Leukozytenadhäsion.
E-Selektin wird auf Endothelzellen einige Stunden nach der Stimulierung
beispielsweise durch Interleukin-1 (1L-1β) oder Tumornekrosefaktor (TNF-α)
exprimiert, während P-Selektin in Blutplättchen und Endothelzellen gespeichert wird
und nach Stimulierung durch Thrombin, Peroxidradikale oder Substanz P u. a. auf
den Zelloberflächen präsentiert wird. L-Selektin wird dauerhaft auf Leukozyten
exprimiert, wird im Verlauf der Entzündung jedoch rasch wieder von den Leukozyten
abgespalten.
Die in der Anfangsphase entzündlicher Prozesse durch Selektin-Rezeptoren
vermittelte Adhäsion von Leukozyten an Endothelzellen ist eine natürliche und
notwendige Immunantwort auf diverse Entzündungsreize und Verletzungen des
vasculären Gewebes. Der Verlauf einer Reihe von akuten und chronischen
Erkrankungen wird jedoch durch die übermäßige Adhäsion von Leukozyten und
deren Infiltration in das betroffene Gewebe sowie durch die Schädigung gesunden
Gewebes im Sinne einer Autoimmunreaktion ungünstig beeinflußt. Dazu zählen
beispielsweise Rheuma, Reperfusionsverletzungen wie myokardiale
Ischämie/Infarkt (MI), akute Lungenentzündung nach operativem Eingriff,
traumatischer Schock und Schlaganfall, Psoriasis, Dermatitis, ARDS
(Atemnotsyndrom bei Erwachsenen) sowie die nach chirurgischen Eingriffen
(Beispiel Angioplastie und By-Pass Operationen) auftretende Restenose.
Der natürliche Ligand mit der Struktur des komplexen Oligosaccharids Sialyl Lewis-
X (SLeX) wurde schon erfolgreich in Tierversuchen bei P-Selektin abhängigen
Lungenverletzungen (M. S. Mulligan et al., Nature 1993, 364, 149) und bei
myokardialen Reperfusionsverletzungen (M. Buerke et al., J. Clin. Invest. 1994, 93,
1140) verwendet. In ersten klinischen Prüfungen bei Myokarinfarkt mußten jedoch
Dosen von mehreren Gramm dieses Wirkstoffes verabreicht werden, da derselbe
nur eine sehr geringe Bioverfügbarkeit besitzt (Mitteilung der Firma Cytel Corp/La
Jolla, CA., publiziert in Scrip No 2137, 14 Juni 1996, Seite 22). Diese hohe
Wirkstoffdosis steht auch im Einklang mit der bekanntermaßen schwachen Affinität
der natürlichen SLeX/A-Liganden zu den Selektin-Rezeptoren in statischen in vitro-
Testsystemen: So inhibiert SLeX in allen bekannten in vitro-Testsystemen die
Zelladhäsion an Selektinrezeptoren erst bei einer relativ hohen Konzentration im
Bereich von IC50 ca. 1 mM oder darüber (Jacob et al., Biochemistry 1995, 34, 1210).
Neben SLeX/A-Liganden inhibieren auch verschiedene anionische Polymere wie
Heparin, Fucoidan und Dextransulfat die P-Selektin vermittelte Zelladhäsion
(Skinner, M. P., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 164, 1373-1379, 1989
und J. Biol. Chem., 266, 5371-5374, 1991). Außerdem binden die sogenannten
Sulfatide (3-O-sulfatierte Galactosylceramide), die von aktivierten Granulozyten
produziert werden, an P-Selektin (Aruffo, A. et al., Cell 67, 35-44, 1991).
Ziel dieser Arbeiten ist die Bereitstellung wirksamerer Inhibitoren der
Leukozytenadhäsion, die sich vom Sulfatid (Fig. 1) ableiten.
Sulfatidanaloga mit Sulfat- oder Carboxymethylgruppen an verschiedenen
Hydroxygruppen der Galactose oder Glucose und einem α- oder β-glycosidischen
Ceramid sind bereits synthetisiert und biologisch untersucht worden (EP 671 406,
EP 671 407 und AU 9537864-A; Bristol-Myers Squibb). Auch ein Mimetikum
welches bis auf das Ceramidaglycon mit dem natürlichen Sulfatid identisch ist wurde
bereits beschrieben (US 5,486,536; University of Michigan; ohne Daten).
Die 3-O sulfatierte Galactose weist am anomeren Zentrum einen 2,2-Dialkylethylrest
auf.
Der Nachteil dieser Sulfatidanaloga liegt in der aufwendigen Synthese des
Aglycons, besonders im Falle des Ceramids.
Alle bisher beschriebenen Sulfatidanaloga haben ferner den Nachteil, daß diese
Verbindungen eine glycosidische und damit säurelabile Bindung aufweisen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von
Sulfatidmimetika, welche statt des Ceramids einen 1,2-dialkylierten
Glycerinbaustein als Aglycon aufweisen und säurestabil sind. Diese sollten
außerdem wesentlich einfacher und billiger herstellbar sein.
Die gestellte Aufgabe wird gelöst durch eine Verbindung der Formel 1
worin bedeuten
R1, R2 unabhängig voneinander -(CH2)n-CH3 wobei
n eine ganze Zahl von 10 bis 30,
R3-R6 unabhängig voneinander OH, OSO3H, OCH2COOH, CH(COOH)2, O(CH2)2CH(COOH)2 oder nicht-toxische Salze der entsprechenden Säuren, mit der Maßgabe, daß mindestens ein Rest R3-R6 ungleich OH ist, wobei die Hydroxy-Grup pen mit Schutzgruppen wie beispielsweise Benzyl, Benzyliden oder Isopropyliden versehen sein können, und
X O, S, (CH2)2O oder CH2O.
R1, R2 unabhängig voneinander -(CH2)n-CH3 wobei
n eine ganze Zahl von 10 bis 30,
R3-R6 unabhängig voneinander OH, OSO3H, OCH2COOH, CH(COOH)2, O(CH2)2CH(COOH)2 oder nicht-toxische Salze der entsprechenden Säuren, mit der Maßgabe, daß mindestens ein Rest R3-R6 ungleich OH ist, wobei die Hydroxy-Grup pen mit Schutzgruppen wie beispielsweise Benzyl, Benzyliden oder Isopropyliden versehen sein können, und
X O, S, (CH2)2O oder CH2O.
Nachfolgend sind Beispiele für Verbindungen mit den genannten, bevorzugten
Eigenschaften angeführt, welche vorzugsweise mit den sauren Gruppen -OSO3H,
-OCH2COOH, -CH(COOH)2 und -O-(CH2)2CH(COOH)2 substituiert sind.
Besonders bevorzugt bedeuten R1 und R2 -(CH2)15-CH3 und X Sauerstoff.
Wahlweise bedeuten R3 und R4 oder R3 und R6 OSO3H.
- 1. Eine Verbindung der Formel 1a, die sich dadurch auszeichnet, daß
X Sauerstoff, R1 und R2 -(CH2)15-CH3 R3 und R4 OSO3H und R5 und R6 OH bedeuten. - 2. Eine Verbindung der Formel 1b, die sich dadurch auszeichnet, daß
X Sauerstoff, R1 und R2 -(CH2)15-CH3 R3 und R4 OSO3H und R5 und R6 OH-Benzyliden bedeuten. - 3. Eine Verbindung der Formel 1c, die sich dadurch auszeichnet, daß
X Sauerstoff, R1 und R2 -(CH2)15-CH3 R3 und R4 OSO3H und R5 und R6 OH bedeuten. - 4. Eine Verbindung der Formel 1d, die sich dadurch auszeichnet, daß
X Sauerstoff, R1 und R2 -(CH2)15-CH3 R3 und R6 OSO3H und R4 und R5 OH bedeuten. - 5. Eine Verbindung der Formel 1e, die sich insbesondere dadurch auszeichnet,
daß
X CH2O, R1 und R2 -(CH2)15-CH3 R3 und R4 O-Benzolyl und R5 und R6 OCH2COOH bedeuten. - 6. Wahlweise bedeuten R3 und R4 OH, wobei die übrigen Variablen die unter Nr. 5 genannten Bedeutungen haben.
- 7. Eine Verbindung, die sich dadurch auszeichnet, daß
X CH2O, R1 und R2 -(CH2)15-CH3 R3, R4 und R5 OH und R6 CH(COOH)2 bedeuten. - 8. Wahlweise können R3, R4 und R5 O-Benzyl bedeuten, wobei die übrigen
Variablen die unter Nr. 7 angegebenen Bedeutungen haben (Verbindung 1f).
Vorzugsweise bedeuten X Schwefel und R1 und R2 -(CH2)15-CH3 in Formel I. - 9. Eine Verbindung der Formel 1g, die sich insbesondere dadurch auszeichnet,
daß
X Schwefel, R1 und R2 -(CH2)15-CH3 R3 und R4 O(CH2)2CH(COOH)2 und R5 und R6 O-Benzyliden bedeuten. - 10. Eine Verbindung, die sich dadurch auszeichnet, daß ferner
X Schwefel, R1 und R2 -(CH2)15-CH3 R3 und R4 O(CH2)2CH(COOH)2 und R5 und R6 OH bedeuten.
Die eingangs gestellte Aufgabe wird ferner gelöst durch ein Verfahren zur
Herstellung einer Verbindung der Formel 1, welches sich dadurch auszeichnet, daß
man einen peracetylierten Glycosyldonor, vorzugsweise ein peracetyliertes
Galactosyltrichloracetimidat, vorzugsweise das Imidat 2a, mit einem Alkohol der
Formel III,
oder einen Mercaptan der Formel V,
wobei die
Variablen R1 und R2 die genannten Bedeutungen haben, vorzugsweise mit den leicht erhältlichen Verbindungen 3 oder 5, zum entsprechenden O-Glycosid bzw. S-Glycosid umsetzt (beispielsweise Verbindungen 4 bzw. 6).
Variablen R1 und R2 die genannten Bedeutungen haben, vorzugsweise mit den leicht erhältlichen Verbindungen 3 oder 5, zum entsprechenden O-Glycosid bzw. S-Glycosid umsetzt (beispielsweise Verbindungen 4 bzw. 6).
Nach Abspaltung der Acetylschutzgruppen wird ein Teil der freien Hydroxylgruppen
entweder direkt oder nach entsprechender Schützung der übrigen Hydroxylgruppen
mit den sauren Gruppen, vorzugsweise -OSO3H, -OCH2COOH, -CH(COOH)2 oder
-O-(CH2)2CH(COOH)2, versehen, wonach gegebenenfalls die eingeführten
Schutzgruppen wieder abgespalten werden.
Zur Herstellung der C-glycosidisch verknüpften Verbindungen (s. Nr. 5 bis 8) wird
vorzugsweise ein 1-O-Acetyl-substituierter und im übrigen perbenzylierter
Glycosyldonor, beispielsweise Verbindung 2b Fig. 3), mit Trimethylsilylcyanid
umgesetzt, wonach man das anomere Cyanid, beispielsweise Verbindung 7 (Fig. 3),
zu einem Methylester umsetzt (beispielsweise Verbindung 8 in Fig. 3), der zu einem
C-1-Hydroxymethylglycosid (z. B. Verbindung 9 in Fig. 3) reduziert und mit einem
zweikettigen Alkyldonor, beispielsweise Verbindung 10 (in Fig. 3), alkyliert wird.
Nach Abspaltung der Benzylschutzgruppen (beispielsweise durch Hydrogenolyse)
werden die freien Hydroxylgruppen mit den bevorzugten sauren Gruppen
funktionalisiert.
Ausgehend von 2b läßt sich beispielsweise C-1-Hydroxymethyl-2,3,4,6-tetra-O-
benzyl-β-D-galactopyranosid 9 herstellen, welches mit dem Bromid 10 (oder dem
entsprechenden Tosylat oder Triflat) zum C-Glycosid 11 alkyliert wird.
Die Verbindungen 4, 6 und 11 werden zu den Verbindungen 12, 15 und 19
entschützt und zu den Verbindungen der Formel I derivatisiert.
Sollen statt der soeben vorgestellten β-Glycoside, die entsprechenden α-Glycoside
synthetisiert werden, so wird zur Synthese der O- und S-Glycoside statt des
peracetylierten Donors 2a, der entsprechende perbenzylierte Donor verwendet. Die
verschiedenen Möglichkeiten zur Steuerung der anomeren Konfiguration bei
Glycosylierungen sind hinreichend bekannt.
Auch bei der Synthese der C-Glycoside, beispielsweise über das anomere Cyanid 7
(Fig. 3), kann durch Veränderung der experimentellen Parameter - bei der
Cyanideinführung - wie Lösungsmittel, Katalysator und Temperatur sowie der Wahl
der Abgangsgruppe, die gewünschte anomere Konfiguration des Cyanids erhalten
werden. Bei der anschließenden Behandlung des anomeren Cyanids mit
methanolischer Natriummetanolatlösung ist zu beachten, daß aufgrund der CH-Aci
dität der C-glycosidischen Cyanide und Carbonsäureester, beispielsweise der
Verbindungen 7 und 8 (Fig. 3) bei zu hohem pH-Wert das a-Cyanid (z. B. 7α) zum
β-Ester (z. B. 8β, Fig. 3) isomerisiert. Dieser Effekt, der bei der gezielten Synthese
der β-C-Glycoside durchaus erwünscht ist, läßt sich bei der Synthese der α-C-Gly
coside dadurch ausschließen, daß mit ausreichend verdünnter
Methanolatlösung gearbeitet wird.
Die in den Abbildungen vorgestellten Entschützungsreaktionen wie Debenzylierung
und Deacetylierung sowie die Einführung verschiedener Schutzgruppen (z. B.
Benzyliden, Isopropyliden) und saurer Gruppen (z. B. Sulfat, Carboxymethyl,
Malonyl) sind dem Fachmann hinreichend bekannt und bedürfen keiner besonderen
Erläuterung.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I an Selektine kann
anhand der nachfolgend beschriebenen Zelladhäsionsassays überprüft werden.
Primärassays zur Untersuchung der Wirkung der Verbindungen gemäß der
vorliegenden Erfindung auf die Zellanheftung an rekombinante, lösliche Selek
tin-Fusionsproteine.
Um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Interaktion
zwischen den E- und P-Selektinen (alte Nomeklatur ELAM-1 bzw. GMP-140) mit
ihren Liganden zu testen, wird ein Assay verwendet, der jeweils nur für eine dieser
Interaktionen spezifisch ist. Die Liganden werden in ihrer natürlichen Form als
Oberflächenstrukturen auf promyelozytischen HL60 Zellen angeboten. Da HL60
Zellen Liganden und Adhäsionsmoleküle unterschiedlichster Spezifität aufweisen,
kann die gewünschte Spezifität des Assays nur über den Bindungspartner erbracht
werden. Als Bindungspartner wurden gentechnisch hergestellte lösliche
Fusionsproteine aus der jeweils extrazytoplasmatischen Domäne von E- bzw. P-Se
lektin und der konstanten Region eines humanen Immunglobulins der Subklasse
IgG1 verwendet.
Zur Herstellung von löslichem L-Selektin-IgG1 Fusionsprotein wurde das von Walz
et al., 1990 publizierte genetische Konstrukt "ELAM-Rg" verwendet.
Zur Expression wurde die Plasmid DNA in COS-7 Zellen (ATCC) mittels DEAE-Dex
tran transfiziert (Molekularbiologische Methoden: siehe Ausubel, F. M., Brent,
R., Kingston, R. E., Moore, D. D., Seidman, J. G., Struhl, K. und Smith, J. A. 1990.
Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley, New York). Sieben Tage nach
der Transfection wird der Kulturüberstand gewonnen, durch Zentrifugation von
Zellen und Zellfragmenten befreit und auf 25 mM Hepes pH 7,0, 0,3 mM PMSF,
0,02% Natriumazid gebracht und bei +4°C aufgehoben. (Walz, G., Aruffo, A.,
Kolanus, W., Bevilacqua, M. und Seed, B. 1990. Recognition by ELAM-1 of the
sialyl-Lex determinant on myeloid and tumor cells. Science 250, 1132-1135.)
Zur Herstellung des löslichen P-Selektin-IgG1 Fusionsproteins wird das von Aruffo
et al., 1991 publizierte genetische Konstrukt "CD62Rg" verwendet. Die weitere
Vorgehensweise entspricht der unter A1 dargestellten Herstellung von L-Selektin-
IgG1.
Aruffo, A., Kolanus, W., Walz, G., Fredman, P. und Seed, B. 1991. CD621-
P-Selectin recognition of myeloid and tumor cell sulfatides. Cell 67, 35-44.
Zur Herstellung des löslichen CD4-IgG1 Fusionsproteins wird das von Zettlemeissl
et al., 1990 publizierte genetische Konstrukt "CD4:IgG1 hinge" verwendet. Die
weitere Vorgehensweise entspricht der unter A1 dargestellten Herstellung von
L-Selektin-IgG1. (Zettelmeissl, G., Gregersen, J.-P., Duport, J. M., Mehdi, S.,
Reiner, G. und Seed, B. 1990. Expression and characterization of human CD4:
Immunoglobulin Fusion Proteins. DNA and Cell Biology 9, 347-353.)
- 1. 96er Mikrotitertestplatten (Nunc Maxisorb) werden mit 100 µl eines in 50 mM Tris pH 9,5 verdünnten (1 + 100) Ziege anti human IgG Antikörpers (Sigma) 2 Std. bei Raumtemperatur inkubiert. Nach Entfernen der Antikörperlösung wird einmal mit PBS gewaschen.
- 2. 150 µl des Blockierungspuffers werden für 1 Std. bei Raumtemperatur in den
Näpfchen belassen. Die Zusammensetzung des Blockierungspuffers ist:
0,1% Gelatine, 1% BSA, 5% Kalbserum, 0,2 mM PMSF, 0,02% Natriumazid. Nach Entfernen des Blockierungspuffers wird einmal mit PBS gewaschen. - 3. In die Näpfchen werden je 100 µl Zellkulturüberstand von entsprechend transfektierten und exprimierenden COS-Zellen pipettiert. Die Inkubation erfolgt 2 Std. bei Raumtemperatur. Nach Entfernen des Zellkulturüberstandes wird einmal mit PBS gewaschen.
- 4. In die Näpfchen werden 20 µl Bindungspuffer gegeben. Der Bindungspuffer
hat die Zusammensetzung: 50 mM Hepes, pH 7,5; 100 mM NaCl; 1 mg/ml
BSA;
2 mM MgCl2; 1 mM CaCl2; 3 mM MnCl2; 0,02% Natriumazid; 0,2 mM PMSF. Dazu werden 5 µl der Testsubstanz pipettiert, durch Schwenken der Platte vermischt und 10 Min. bei Raumtemperatur inkubiert. - 5. 50 ml einer HL60 Zellkultur mit 200.000 Zellen/ml werden 4 Min. bei 350 g zentrifugiert. Das Pellet wird in 10 ml RPMI 1640 resuspendiert und die Zellen erneut zentrifugiert. Zur Markierung der Zellen werden 50 µg BCECF- AM (Molecular Probes) in 5 µl wasserfreiem DMSO aufgelöst; anschließend werden 1,5 ml RPMI 1640 auf die BCECF-AM/DMSO-Lösung gegeben. Mit dieser Lösung werden die Zellen resuspendiert und 30 Min. bei 37°C inkubiert. Nach zweiminütiger Zentrifugation bei 350 g wird das markierte Zellpellet in 11 ml Bindungspuffer resuspendiert und die resuspendierten Zellen in 100 µl Aliquots in die Mikrotiterplatten-Näpfchen verteilt. Die Platte wird 10 Min. bei Raumtemperatur stehen gelassen, um die Zellen auf den Boden der Testplatte sedimentieren zu lassen. Dabei haben die Zellen Gelegenheit an das beschichtete Plastik zu adhärieren.
- 6. Zum Abstoppen des Tests wird die Mikrotiterplatte im 45° Winkel gänzlich in den Stoppuffer getaucht (25 mM Tris, pH 7,5; 125 mM NaCl; 0,1% BSA; 2 mM MgCl2; 1 mM CaCl2; 3 mM MnCl2; 0,02% Natriumazid). Durch Invertierung wird der Stoppuffer aus den Näpfchen entfernt und die Prozedur noch zweimal wiederholt.
- 7. Die Messung der in den Näpfchen festhaftenden, BCECF-AM-markierten Zellen erfolgt in einem Cytofluorimeter (Millipore), bei einer Empfindlichkeitseinstellung von 4, einer Anregungswellenlänge von 485/22 nm und einer Emissionswellenlänge von 530/25 nm.
Bei entzündlichen Prozessen und anderen, die Zytokine aktivierenden Zuständen
spielt die Gewebszerstörung durch einwandernde oder die Mikrozirkulation
blockierende Leukozyten eine entscheidende Rolle. Die erste und für den weiteren
Krankheitsprozeß entscheidende Phase ist die Aktivierung von Leukozyten
innerhalb der Blutbahn, insbesondere im prä- und postkapillaren Bereich. Dabei
kommt es, nachdem die Leukozyten den Axialstrom des Blutes verlassen haben, zu
einem ersten Anheften der Leukozyten an der Gefäßinnenwand, d. h. am
Gefäßendothel. Alle darauf folgenden Leukozyteneffekte, d. h. die aktive
Durchwanderung durch die Gefäßwand und die anschließende orientierte
Wanderung im Gewebe, sind Folgereaktionen (Harlan, J. M., Leukocyte-endothelial
interaction, Blood 65, 513-525, 1985).
Diese rezeptorvermittelte Interaktion von Leukozyten und Endothelzellen wird als
ein initiales Zeichen des Entzündungsprozesses angesehen. Neben den schon
physiologisch exprimierten Adhäsionsmolekülen kommt es unter der Einwirkung von
Entzündungsmediatoren (Leukotriene, PAF) und Zytokinen (TNF-alpha,
Interleukinen) zur zeitlich gestuften, massiven Expression von Adhäsionsmolekülen
auf den Zellen. Sie werden derzeit in drei Gruppen eingeteilt: 1. Immunglobulin-
Gensuperfamilie, 2. Integrine und 3. Selektine. Während die Adhäsion zwischen
Molekülen der Ig-Gensuperfamilie und den Protein-Protein-Bindungen abläuft,
stehen bei der Kooperation zwischen Selektinen Lektin-Kohlehydrat-Bindungen im
Vordergrund (Springer, T. A., Adhesion receptors of the immune system. Nature
346, 425-434, 1990; Huges, G., Cell adhesion molecules - the key to an universal
panacea, Scrips Magazine 6, 30-33, 1993; Springer, T. A., Traffic signals for
lymphocyte recirculation and leukocyte emigration; The multistep paradigm. Cell 76,
301-314, 1994).
Die induzierte Adhäsion von Leukozyten wird mit einer intravitalmikroskopischen
Untersuchungstechnik im Mesenterium der Ratte quantifiziert (Atherton A. and Born
G. V. R., Quantitative investigations of the adhesiveness of circulating
polymorphnuclear leukocytes to blood vessel walls. J. Physiol. 222, 447-474,
1972). Unter Inhalations-Äthernarkose wird eine Dauernarkose durch
intramuskuläre Injektion von Urethan (1,25 mg/kg KG) eingeleitet. Nach
Freipräparation von Gefäßen (V. femoralis zur Injektion von Substanzen und A.
carotis zur Blutdruckmessung) werden Katheter in diese eingebunden. Danach wird
das entsprechende transparente Gewebe (Mesenterium) nach den in der Literatur
bekannten Standardmethoden freigelegt und auf dem Mikroskoptisch ausgelagert
und mit 37°C warmen Paraffinöl überschichtet (Menger, M. D. and Lehr, H., A.
Scope and perspetives of intravital microscopy-bridge over from in vitro to in vivo,
Immunology Today 14, 519-522, 1993). Die Applikation der Testsubstanz erfolgt i.
v. am Tier (10 mg/kg). Die experimentelle Erhöhung der Blutzell-Adhäsion wird durch
systemische Verabreichung von Lipopolysaccharid (LPS, 15 mg/kg) 15 Minuten
nach Applikation aus Testsubstanz durch Zytokin-Aktivierung ausgelöst (Foster S.
J., Mc Cormick L. M., Ntqlosi B. A. and Campbell D., Production of TNF-alpha by
LPS-stimulated murine, rat and human blood and its pharmacological modulation,
Agents and Actions 38, C77-C79, 1993, 18. 01. 1995). Die dadurch verursachte
erhöhte Adhäsion von Leukozyten am Endothel wird direkt vitalmikroskopisch oder
mit Hilfe von Fluoreszenzfarbstoffen quantifiziert. Alle Meßvorgänge werden per
Videokamera aufgenommen und auf einem Videorekorder gespeichert. Über einen
Zeitraum von 60 Minuten wird alle 10 Minuten die Anzahl der rollenden Leukozyten
(d. h. alle sichtbar rollenden Leukozyten, die langsamer als die strömenden
Erythrozyten sind) und die Anzahl an haftenden Leukozyten am Endothel
(Verweildauer länger als 5 Sekunden) erfaßt. Nach Beendigung des Versuches
werden die narkotisierten Tiere schmerzfrei durch systemische Injektion von T61
exzitationsfrei eingeschläfert. Zur Auswertung werden die Ergebnisse jeweils von 8
behandelten mit 8 unbehandelten Tieren (Kontrollgruppe) verglichen (Angabe der
Ergebnisse in Prozenten).
Reperfusionsmodell zur Untersuchung des Einflusses der Adhäsion von Neutrophilen
im Verlauf der Ischämie/Reperfusion am offenen Kaninchen-Herzen:
Die Herzen werden bei konstantem Druck nach der Langendorff-Technik mit Nährlösung sowie mit/ohne Leukozyten bzw. Wirkstoff perfundiert. Danach wird eine Ischämie durch Unterbinden der linken Koronarartherie (30 min) hervorgerufen. Nach Reperfusion (30 min) wird die Leukozytenakkumulierung histologisch ausgewertet. Im Versuchsverlauf werden außerdem an 256 Elektroden Potentiale und Arrhythmien gemessen (Gesamtversuchsdauer ca. 90 min). Bei 6 von 7 unbehandelten mit Leukozyten perfundierten Herzen treten ausgeprägte Arrhythmien aufgrund der Leukozyteninfiltration auf, während die mit einem Wirkstoff (RGDS-Peptide, Chondroitinsulfat) behandelten Herzen verminderte Leukozyten Akkumulierung und Arrhythmien entwickeln. Die untersuchte Verbindung 3a war im Bereich von ca. 1 µM hochwirksam (starke Verminderung der Arrhythmien).
Die Herzen werden bei konstantem Druck nach der Langendorff-Technik mit Nährlösung sowie mit/ohne Leukozyten bzw. Wirkstoff perfundiert. Danach wird eine Ischämie durch Unterbinden der linken Koronarartherie (30 min) hervorgerufen. Nach Reperfusion (30 min) wird die Leukozytenakkumulierung histologisch ausgewertet. Im Versuchsverlauf werden außerdem an 256 Elektroden Potentiale und Arrhythmien gemessen (Gesamtversuchsdauer ca. 90 min). Bei 6 von 7 unbehandelten mit Leukozyten perfundierten Herzen treten ausgeprägte Arrhythmien aufgrund der Leukozyteninfiltration auf, während die mit einem Wirkstoff (RGDS-Peptide, Chondroitinsulfat) behandelten Herzen verminderte Leukozyten Akkumulierung und Arrhythmien entwickeln. Die untersuchte Verbindung 3a war im Bereich von ca. 1 µM hochwirksam (starke Verminderung der Arrhythmien).
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sowie deren physiologisch
verträglichen Salze eignen sich aufgrund ihrer wertvollen pharmakologischen
Eigenschaften sehr gut zur Anwendung als Heilmittel bei Säugern, insbesondere
dem Menschen.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ferner ein Arzneimittel enthaltend
wenigstens eine Verbindung gemäß Formel I sowie deren Verwendung für die
Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe von Krankheiten,
welche mit einer übermäßigen, durch Selektinrezeptoren vermittelten Zelladhäsion
in dem von der Krankheit betroffenen Gewebe einhergehen, beispielsweise
Rheuma, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie Reperfusionsverletzungen, Ischämie
oder Herzinfarkt.
Die Arzneimittel eignen sich im besonderen zur Behandlung von akuten und
chronischen Entzündungen, die sich pathophysiologisch durch eine Störung der
Zellzirkulation, beispielsweise von Lymphozyten, Monozyten und neutrophilen
Granulozyten, kennzeichnen lassen. Hierzu zählen Autoimmunerkrankungen wie
akute Polyarthritis, rheumatoide Arthritis und Insulin-abhängige Diabetes (Diabetes
mellitus IDDM) akute und chronische Transplantatabstoßungen, Schocklunge
(ARDS, adult respiratory distress syndrome), entzündliche und allergische
Hauterkrankungen wie beispielsweise Psoriasis und Kontakt-Ekzeme,
Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Reperfusionsverletzungen nach
Thrombolyse, Angioplastie oder By-Pass-Operationen, septischer Schock und
systemischer Schock. Eine weitere potentielle Indikation ist die Behandlung
metastasierender Tumoren, denn Tumorzellen tragen Oberflächenantigene, die
sowohl Sialyl-Lewis-X als auch Sialyl-Lewis-A-Strukturen als Erkennungsepitope
besitzen. Darüberhinaus können diese Arzneimittel, die stabil im sauren Milieu des
Magens sind, zur antiadhäsiven Therapie von Helicobacter pylori und verwandten
Mikroorganismen ggf. auch in Kombination mit Antibiotika eingesetzt werden. Ferner
ist mit Hilfe dieser Arzneimittel eine Therapie der cerebralen Form der Malaria
denkbar.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden im allgemeinen intravenös, oral oder
parenteral oder als Implantate verabreicht, aber auch eine rektale Anwendung ist
prinzipiell möglich. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen
sind beispielsweise Granulate, Pulver, Tabletten, Dragees, (Mikro-)Kapseln,
Zäpfchen, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole, Tropfen oder injizierbare
Lösungen in Ampullenform sowie Präparate mit protrahierte Wirkstoff-Freigabe, bei
deren Herstellung üblicherweise Trägerstoffe und Zusätze und/oder Hilfsmittel wie
Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel,
Geschmacksstoffe, Süßungsmittel oder Lösungsvermittler Verwendung finden. Als
häufig verwendete Träger- oder Hilfsstoffe seien z. B. Magnesiumcarbonat,
Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine,
Stärke, Vitamine, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle, Poly
ethylenglykole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser, Alkohole, Glycerin und
mehrwertige Alkohole genannt.
Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten
hergestellt und verabreicht. Feste Dosierungseinheiten sind Tabletten, Kapseln und
Suppositorien.
Für die Behandlung eines Patienten sind je nach Wirksamkeit der Verbindung, Art
der Applikation, Art und Schwere der Erkrankung, Alter und Körpergewicht des
Patienten, unterschiedliche Tagesdosen notwendig. Unter Umständen können
jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die
Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer
einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleiner Dosierungseinheiten als
auch durch Mehrfachgabe unterteilten Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
Die zu verabreichende Tagesdosis kann außerdem von der Anzahl der während des
Krankheitsverlaufs exprimierten Rezeptoren abhängig sein. Es ist vorstellbar, daß
im Anfangsstadium der Krankheit nur wenige Rezeptoren auf der Zelloberfläche
exprimiert werden und demzufolge die zu verabreichende Tagesdosis geringer ist
als bei stark erkrankten Patienten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden dadurch hergestellt, daß man eine
Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung mit üblichen Träger- sowie
gegebenenfalls Zusatz- und/oder Hilfsstoffen in die bzw. eine geeignete
Darreichungsform bringt.
Ferner ist die Verwendung von Verbindungen gemäß der Formel I für die
Herstellung eines Mittels zur Diagnose einer Krankheit, welche mit einer
übermäßigen, durch Selektinrezeptoren vermittelten Zelladhäsion in dem von der
Krankheit betroffenen Gewebe einhergeht, denkbar.
Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Eine Mischung aus NaH (3,55 g, 148,2 mmol), (R)-3-Benzyloxy-1,2-propandiol (9 g,
49,4 mmol) und Dimethylformamid (675 ml) wird 30 min bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wird 1-Bromhexadecan (42,2 ml, 138,32 mmol) zugetropft. Nach 18 h
wird Eiswasser zugegeben, dreimal mit Diethylether extrahiert und die vereinigten
organischen Extrakte dreimal mit Wasser gewaschen. Es wird über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und chromatografiert (Hexan Hexan/Essigester 50 : 1 → 20 : 1-
10 : 1). Man erhält (R)-3-Benzyloxy-1,2-di-hexadecyloxy-propan (30,8 g; 99%).
Diese Verbindung wird in Methanol/Dioxan/Essig-säure (2 : 3 : 0,01; 255 ml) gelöst,
mit Pd/C (10%; 5 g) versetzt und 18 h in einer Wasserstoffatmosphäre unter
Normaldruck hydriert. Es wird filtriert, eingeengt und der Rückstand chromatografiert
(Hexan/Essigester 6 : 1 → 5 : 1). Man erhält Verbindung 3 (21,38 g, 81%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (2t, 6H, 2CH3), 1.28 (m, 52H, 26 (CH)2), 1.58 (m, 4H, 2 (CH)2), 2.19 (dd1 1H, OH), 3.40-3.77 (m, 9H, 4 O(CH)2, O(CH)).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (2t, 6H, 2CH3), 1.28 (m, 52H, 26 (CH)2), 1.58 (m, 4H, 2 (CH)2), 2.19 (dd1 1H, OH), 3.40-3.77 (m, 9H, 4 O(CH)2, O(CH)).
Zu einer Mischung aus O-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-D-galactopyranosyl)-
trichloracetimidat (3 g, 6,1 mmol) und Verbindung 3 (4,1 g, 7,6 mmol) in
Dichlormethan (30 ml) gibt man eine 1 M Trimethylsilyltrifluormethan
sulfonat-Lösung (0,61 ml). Nach 30 min wird mit Natriumhydrogencarbont (0,5 g)
neutralisiert, filtriert, eingeengt und der Rückstand chromatografiert
(Hexan/Essigester 10 : 1 → 7 : 1 → 5 : 1). Man erhält Verbindung 4 (4,14 g, 78%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (2t, 6H, 2CH3), 1.26 (m, 52H, 26 (CH)2), 1.55 (m, 4H, 2 (CH)2), 1.98, 2.05, 2.05, 2.15 (4s, 12H, 4 OAc), 3.36-3.66 (m, 8H), 3.88 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.52 (d,1H, 1-H), 5.02 (dd, 1H, 3-H), 5.19 (dd, 1H, 2-H), 5.38 (dd, 1H, 4-H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (2t, 6H, 2CH3), 1.26 (m, 52H, 26 (CH)2), 1.55 (m, 4H, 2 (CH)2), 1.98, 2.05, 2.05, 2.15 (4s, 12H, 4 OAc), 3.36-3.66 (m, 8H), 3.88 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.52 (d,1H, 1-H), 5.02 (dd, 1H, 3-H), 5.19 (dd, 1H, 2-H), 5.38 (dd, 1H, 4-H).
Verbindung 4 (3,3 g, 3,8 mmol) wird in Methanol gelöst und mit einer 1 M
Natriummethanolatlösung (1,2 ml) versetzt. Nach 2 h wir mit 1 M Essigsäure
neutralisiert und eingeengt. Verbindung 12 wird ohne Reinigung direkt in die nächste
Stufe eingesetzt.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (2t, 6H, 2CH3), 1.25 (m, 52H, 26 (CH)2), 1.50 (m, 4H, 2 (CH)2), 4.13 (d,1H, 1-H).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (2t, 6H, 2CH3), 1.25 (m, 52H, 26 (CH)2), 1.50 (m, 4H, 2 (CH)2), 4.13 (d,1H, 1-H).
Eine Mischung aus Verbindung 12 (1,5 g, 2,1 mmol), Acetonitril (250 ml),
Benzaldehyddimethyacetal (2,36 ml, 15,75 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (300 mg)
wird 5 h bei 50°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, neutralisiert mit
Kaliumcarbonat (500 mg), filtriert und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der
Rückstand wird chromatografiert (Toluol/Aceton 4 : 1). Man erhält Verbindung 13
(1,14 g, 68%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (2t, 6H, 2CH3), 1.25 (m, 52H, 26 (CH)2), 1.55 (m, 4H, 2 (CH)2), 4.33 (d,1H, 1-H), 5.55 (s, 1H, CHPh), 7.35-7.50 (m, 5H, Ph).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (2t, 6H, 2CH3), 1.25 (m, 52H, 26 (CH)2), 1.55 (m, 4H, 2 (CH)2), 4.33 (d,1H, 1-H), 5.55 (s, 1H, CHPh), 7.35-7.50 (m, 5H, Ph).
Eine Mischung aus Verbindung 13 (0,32 g, 0,40 mmol) und SO3-Pyridin-Komlex
(0,64 g, 4,0 mmol) in Pyridin (10 ml) wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur
Aufarbeitung gibt man Wasser (5 ml) und Natriumhydrogencarbonat (0,5 g) zu.
Nach beendeter Gasentwicklung wird eingeengt, der Rückstand in Methanol (5 ml)
aufgenommen, filtriert und eingeengt. Nach Chromatografie
(Dichlormethan/Methanol 7 : 1) erhält man Verbindung 1b (0,28 g, 74%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl31CD3OD): δ = 0.89 (2t, 6H, 2CH3), 1.28 (m, 52H, 26 (CH)2), 1.57 (m, 4H, 2 (CH)2), 3.96 (dd, 1H), 4.14, 4.26 (2d, 2H), 5.62 (s, 1H, CHPh), 7.35, 7.45 (2m, 5 H, Ph).
1H-NMR (300 MHz, CDCl31CD3OD): δ = 0.89 (2t, 6H, 2CH3), 1.28 (m, 52H, 26 (CH)2), 1.57 (m, 4H, 2 (CH)2), 3.96 (dd, 1H), 4.14, 4.26 (2d, 2H), 5.62 (s, 1H, CHPh), 7.35, 7.45 (2m, 5 H, Ph).
Verbindung 1b (157 mg, 0,165 mmol) wird in Essigsäure/Methanol 1 : 1 (10 ml)
gelöst und mit Palladiumkohle (10%, 200 mg) versetzt. Die Mischung wird in einer
Wasserstoffatmosphäre 18 h gerührt. Zur Aufarbeitung werden Wasser (20 ml) und
Methanol (20 ml) zugegeben, auf 40-50°C erwärmt und filtriert. Der Filter wird mit
warmem Methanol nachgespült. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand mit
warmem Methanol (20 ml) aufgenommen, filtriert und bei 0°C auskristallisiert. Man
erhält Verbindung 1a (108 mg, 76%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD): δ = 0.88 (2t, 6H, 2CH3), 1.26 (m, 52H, 26 (CH)2), 1.53 (m, 4H, 2 (CH)2).
Massenspektrum (TSQ 700, Finnigan/MAT), Electrospray ionization (ESI): (M-H)⁻ = 862.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD): δ = 0.88 (2t, 6H, 2CH3), 1.26 (m, 52H, 26 (CH)2), 1.53 (m, 4H, 2 (CH)2).
Massenspektrum (TSQ 700, Finnigan/MAT), Electrospray ionization (ESI): (M-H)⁻ = 862.
Eine Mischung aus Verbindung 12 (2,03 g, 2,89 mmol), Dimethoxypropan (120 ml)
und p-Toluolsulfonsäure (150 mg) wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur
selektiven Abspaltung der gemischten Acetale werden Wasser (75 ml) und p-
Toluolsulfonsäure (150 mg) zugegeben. Nach 2 h werden Essigsäureethylester
(1200 ml) und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (400 ml) zugegeben und
30 min gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit
Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Flash-Chromatografie
(ToluollEssigsäureethylester 2 : 1) liefert Verbindung 14 (1,85 g, 86%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (2t, 6H, 2CH3), 1.26 (m, 52H, 26 (CH)2),1.28, 1.34(2 s, 6 H, isoprop.), 1.56 (m, 4H, 2 (CH)2), 2.45 (bd, 1H, OH), 3.01 (bs, 1H, OH), 4.23 (d,1H, 1-H)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (2t, 6H, 2CH3), 1.26 (m, 52H, 26 (CH)2),1.28, 1.34(2 s, 6 H, isoprop.), 1.56 (m, 4H, 2 (CH)2), 2.45 (bd, 1H, OH), 3.01 (bs, 1H, OH), 4.23 (d,1H, 1-H)
Verbindung 1d wird wie bei 1b beschrieben aus Verbindung 14 hergestellt.
1H-NMR (300 MHz, CDCl31CD3OD): δ = 0.89 (2t, 6H, 2CH3), 1.28 (m, 52H, 26 (CH)2),1.33, 1.51(2 s, 6H, isoprop.), 1.57 (m, 4H, 2 (CH)2), 3.88 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.74 (d,1H, 1-H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl31CD3OD): δ = 0.89 (2t, 6H, 2CH3), 1.28 (m, 52H, 26 (CH)2),1.33, 1.51(2 s, 6H, isoprop.), 1.57 (m, 4H, 2 (CH)2), 3.88 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.74 (d,1H, 1-H).
Eine Lösung aus Vebindung 1d (1,4 g, 1,55 mmol) wird in einer Mischung aus
Trifluoressigsäure/wasser (1 : 1, 84 ml) 4 h bei 40°C gerührt. Die Mischung wird
eingeengt und mittels Flash-Chromatografie (Dichlormethan/Methanol 20 : 1 → 10 :
1 → 5 : 1) gereinigt. Man erhält Verbindung 1c (1,18 g, 88%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD): δ = 0.89 (2t, 6H, 2CH3), 1.28 (m, 52H, 26 (CH)2), 1.57 (m, 4H, 2 (CH)2).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD): δ = 0.89 (2t, 6H, 2CH3), 1.28 (m, 52H, 26 (CH)2), 1.57 (m, 4H, 2 (CH)2).
Die primäre Hydroxy-Gruppe von Verbindung 3 wird mit
Trifluormetansulfonsäureanhydrid in Pyridin umgesetzt und das so erhaltene Triflat
mit Kaliumthioacetat umgesetzt. Die S-Acetyl-Gruppe wird mit Natriummethanolat in
Methanol abgespalten. Man erhält Verbindung 5.
Verbindung 6 wird aus 2a und 5 analog zu Verbindung 4 hergestellt.
Verbindung 15 wird aus 6 analog zu Verbindung 12 hergestellt.
Verbindung 16 wird aus 15 analog zu Verbindung 13 hergestellt.
Verbindung 18 wird durch Alkylierung von 16 mit 17 in Dimetylformamid mit
Natriumhydrid hergestellt.
Verbindung 1g wird durch Deallylierung, Tosylierung, Malonylierung und alkalische
Verseifung aus Verbindung 18 hergestellt.
Verbindung 7 wird durch Umsetzung von 2b mit Trimethylsilylcyanid unter der
Katalyse von Bortrifluorid-Etherat in Acetonitril hergestellt.
Cyanid 7 wird mit Natriummethanolatlösung behandelt und anschließend mit 1M
Salzsäure angesäuert. Man erhält den Methylester 8. Dieser wird mit etherischer
Lithiumaluminiumhydrid-Lösung bei 0°C zu Verbindung 9 reduziert.
C-Glycosid 11 wird durch Alkylierung von 9 mit 10 erhalten.
Verbindung 10 wird durch Bromierung von Verbindung 3 erhalten.
Verbindung 19 wird durch Hydrogenolyse von 11 mit 10%iger Palladiumkohle in
einer Wasserstoffatmosphäre unter Normaldruck erhalten.
Verbindung 20 wird durch selektive 6-O-Tritylierung von 19, Benzylierung der
verbliebenen freien OH-Gruppen und anschließende Abspaltung der 6-O-
Tritylgruppe erhalten.
Verbindung 21 wird durch Bromierung von Verbindung 20 hergestellt.
Verbindung 1f wird durch Malonylierung von Verbindung 21 mit
Malonsäuredimethylester und anschließende alkalische Verseifung hergestellt.
IC50-Werte für E-Selektin [mM] und für P-Selektin [mM]:
Claims (25)
1. Eine Verbindung der Formel I
worin bedeuten
R1, R2 unabhängig voneinander -(CH2)n-CH3
n eine ganze Zahl von 10 bis 30,
R3-R6 unabhängig voneinander OH, OSO3H, OCH2COOH, CH(COOH)2, O(CH2)2CH(COOH)2 oder nicht toxische Salze der entsprechenden Säuren, mit der Maßgabe, daß mindestens ein Rest R3-R6 ungleich OH ist, wobei die Hydroxy-Gruppen mit Schutzgruppen wie beispielsweise Benzyl, Benzyliden oder Isopropyliden versehen sein können, und
X O, S, (CH2)2O oder CH2O.
worin bedeuten
R1, R2 unabhängig voneinander -(CH2)n-CH3
n eine ganze Zahl von 10 bis 30,
R3-R6 unabhängig voneinander OH, OSO3H, OCH2COOH, CH(COOH)2, O(CH2)2CH(COOH)2 oder nicht toxische Salze der entsprechenden Säuren, mit der Maßgabe, daß mindestens ein Rest R3-R6 ungleich OH ist, wobei die Hydroxy-Gruppen mit Schutzgruppen wie beispielsweise Benzyl, Benzyliden oder Isopropyliden versehen sein können, und
X O, S, (CH2)2O oder CH2O.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
X Sauerstoff und
R1 und R2 -(CH2)15-CH3 bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R3 und R4 OSO3H bedeuten.
R3 und R4 OSO3H bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
R5 und R6 OH bedeuten.
R5 und R6 OH bedeuten.
5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
R5und R6 O-Benzyliden bedeuten.
R5und R6 O-Benzyliden bedeuten.
6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R3 und R6 OSO3H bedeuten.
R3 und R6 OSO3H bedeuten.
7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
R4 und R5 OH bedeuten.
R4 und R5 OH bedeuten.
8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
R3 und R6 O-Isopropyliden bedeuten.
R3 und R6 O-Isopropyliden bedeuten.
9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
X CH2O und
R1 und R2 -(CH2)15-CH3 bedeuten.
X CH2O und
R1 und R2 -(CH2)15-CH3 bedeuten.
10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
R3 und R4 O-Benzoyl und
R5 und R6 OCH2COOH bedeuten.
R3 und R4 O-Benzoyl und
R5 und R6 OCH2COOH bedeuten.
11. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
R3 und R4 OH und
R5 und R6 OCH2COOH bedeuten.
R3 und R4 OH und
R5 und R6 OCH2COOH bedeuten.
12. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
R3, R4 und R5Benzyl und
R6 CH(COOH)2 bedeuten.
R3, R4 und R5Benzyl und
R6 CH(COOH)2 bedeuten.
13. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
R3, R4 und R5OH und
R6 CH(COOH)2bedeuten.
R3, R4 und R5OH und
R6 CH(COOH)2bedeuten.
14. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
X Schwefel und
R1 und R2 -(CH2)15-CH3 bedeuten.
X Schwefel und
R1 und R2 -(CH2)15-CH3 bedeuten.
15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß
R3 und R4 O(CH2)2CH(COOH)2 und
R5 und R6 O-Benzyliden bedeuten.
R3 und R4 O(CH2)2CH(COOH)2 und
R5 und R6 O-Benzyliden bedeuten.
16. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß
R3 und R4 O(CH2)2CH(COOH)2 und
R5 und R6 OH bedeuten.
R3 und R4 O(CH2)2CH(COOH)2 und
R5 und R6 OH bedeuten.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1
bis 8 und 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man einen peracetylierten
Glycosyldonor mit dem Alkohol der Formel III,
oder dem Mercaptan der Formel V,
glycosyliert, wobei R1 und R2 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, die Acetylgruppen abspaltet und einen Teil der freien Hydroxylgruppen entweder direkt mit sauren Gruppen oder aber mit Schutzgruppen versieht und die übrigen freien Hydroxylgruppen (oder einen Teil davon) mit sauren Gruppen versieht, wonach gegebenenfalls die eingeführten Schutzgruppen wieder abgespalten werden.
oder dem Mercaptan der Formel V,
glycosyliert, wobei R1 und R2 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, die Acetylgruppen abspaltet und einen Teil der freien Hydroxylgruppen entweder direkt mit sauren Gruppen oder aber mit Schutzgruppen versieht und die übrigen freien Hydroxylgruppen (oder einen Teil davon) mit sauren Gruppen versieht, wonach gegebenenfalls die eingeführten Schutzgruppen wieder abgespalten werden.
18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1
und 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man einen perbenzylierten
Glycosyldonor mit Trimethylsilylcyanid umsetzt, das anomere Cyanid
anschließend zum Methylester umsetzt und diesen zum C-1-Hy
droxymethylglycosid reduziert, wonach die primäre Hydroxylgruppe mit
einem zweikettigen Alkyldonor alkyliert wird und nach Abspaltung der
Benzylschutzgruppen die freien Hydroxylgruppen zu sauren Gruppen
funktionalisiert werden.
19. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung als
Arzneimittel.
20. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 16.
21. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 für die
Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe einer
Krankheit, welche mit einer übermäßigen, durch Selektinrezeptoren
vermittelten Zelladhäsion in dem von der Krankheit betroffenen Gewebe
einhergeht.
22. Verwendung nach Anspruch 21 dadurch gekennzeichnet, daß die Krankheit
eine Herz-Kreislauf-Erkrankung ist.
23. Verwendung nach Anspruch 21 dadurch gekennzeichnet, daß die Krankheit
eine Autoimmunerkrankung wie rheumatoide Arthritis oder Osteoarthritis ist.
24. Verwendung nach Anspruch 21 dadurch gekennzeichnet, daß die Krankheit
eine Tumorerkrankung wie Leukämie, Lungenkarzinom, Adenokarzinom oder
Mammakarzinom ist.
25. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 für die
Herstellung eines Mittels zur Diagnose einer Krankheit, welche mit einer
übermäßigen, durch Selektinrezeptoren vermittelten Zelladhäsion in dem von
der Krankheit betroffenen Gewebe einhergeht.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19700774A DE19700774A1 (de) | 1997-01-13 | 1997-01-13 | Antiadhäsive Sulfatid-Mimetika |
| PCT/EP1998/000111 WO1998030573A1 (de) | 1997-01-13 | 1998-01-10 | Antiadhäsive sulfatid-mimetika |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19700774A DE19700774A1 (de) | 1997-01-13 | 1997-01-13 | Antiadhäsive Sulfatid-Mimetika |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19700774A1 true DE19700774A1 (de) | 1998-07-16 |
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ID=7817195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19700774A Withdrawn DE19700774A1 (de) | 1997-01-13 | 1997-01-13 | Antiadhäsive Sulfatid-Mimetika |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
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| WO (1) | WO1998030573A1 (de) |
Families Citing this family (3)
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|---|---|---|---|---|
| SE0000258D0 (sv) * | 2000-01-27 | 2000-01-27 | A & Science Invest Ab | Pharmaceutical preparation and method for treatment of diabetes |
| NO20003591L (no) * | 2000-07-13 | 2002-01-14 | Thia Medica As | Fettsyreanaloger for behandling av kreft |
| US7084122B2 (en) | 2001-11-21 | 2006-08-01 | Erik Larsen | Use of glycosides of mono- and diacyglycerol as anti-inflammatory agents |
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1997
- 1997-01-13 DE DE19700774A patent/DE19700774A1/de not_active Withdrawn
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1998
- 1998-01-10 WO PCT/EP1998/000111 patent/WO1998030573A1/de not_active Ceased
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| Publication number | Publication date |
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| WO1998030573A1 (de) | 1998-07-16 |
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