DE19648681A1 - Antiadhäsive Benzoesäure-Derivate - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Derivate der Benzoesäure, bei denen in den 3- und 5-
Positionen des aromatischen Ringes über Etherbindungen und kurze
Spacergruppen α-C-Fucoside oder α-G-Mannoside sowie Ketten oder Ringe
angeknüpft wurden, die mindestens eine Säurefunktion tragen. Die Erfindung betrifft
außerdem die Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung zur
Herstellung von Arzneimitteln und Diagnostika.
Die Zirkulation von Blutzellen wie z. B. Leukozyten, Neutrophilen, Granulozyten und
Monozyten ist auf molekularer Ebene ein vielstufiger, sehr komplexer Prozeß, der
nur in Teilschritten bekannt ist (Review: T.A.Springer, Gell 76, 301-314,1994).
Jüngste Forschungsergebnisse zeigten, daß die in der Immunüberwachung
entscheidende Rezirkulation der Lymphozyten sowie die Lokalisierung von
Neutrophilen und Monozyten an Entzündungsherden sehr ähnlichen molekularen
Mechanismen gehorchen. So kommt es bei akuten und chronischen
Entzündungsprozessen zur Adhäsion der Leukozyten an Endothelzellen und
Auswanderung in den Entzündungsherd und in die sekundären lymphatischen
Organe.
An diesem Vorgang sind zahlreiche spezifische Signalmoleküle wie z. B.
Interleukine, Leukotriene und Tumornekrosefaktor (TNF), deren G-Protein
gekoppelte Rezeptoren und insbesondere gewebespezifische
Zelladhäsionsmoleküle beteiligt, die eine genau kontrollierte Erkennung der Immun- und
Endothelzellen gewährleisten. Zu den wichtigsten hierbei beteiligten
Adhäsionsmolekülen, die im folgenden als Rezeptoren bezeichnet werden sollen,
gehören die Selektine (E-, P- und L-Selektine), Integrine und die Mitglieder der
Immunglobulin-Superfamilie.
Die drei Selektinrezeptoren bestimmen die Anfangsphase der Leukozytenadhäsion.
E-Selektin wird auf Endothelzellen einige Stunden nach der Stimulierung
beispielsweise durch Interleukin-1 (IL-1β) oder Tumornekrosefaktor (TNF-α)
exprimiert, während P-Selektin in Blutplättchen und Endothelzellen gespeichert wird
und nach Stimulierung durch Thrombin, Peroxidradikale oder Substanz P u. a. auf
den Zelloberflächen präsentiert wird. L-Selektin wird dauerhaft auf Leukozyten
exprimiert, wird im Verlauf der Entzündung jedoch rasch wieder von den Leukozyten
abgespalten.
Die in der Anfangsphase entzündlicher Prozesse durch Selektin-Rezeptoren
vermittelte Adhäsion von Leukozyten an Endothelzellen ist eine natürliche und
notwendige Immunantwort auf diverse Entzündungsreize und Verletzungen des
vasculären Gewebes. Der Verlauf einer Reihe von akuten und chronischen
Erkrankungen wird jedoch durch die übermäßige Adhäsion von Leukozyten und
deren Infiltration in das betroffene Gewebe sowie durch die Schädigung gesunden
Gewebes im Sinne einer Autoimmunreaktion ungünstig beeinflußt. Dazu zählen
beispielsweise Rheuma, Reperfusionsverletzungen wie myokardiale
Ischämie/Infarkt (MI), akute Lungenentzündung nach operativem Eingriff,
traumatischer Schock und Schlaganfall, Psoriasis, Dermatitis, ARDS
(Atemnotsyndrom bei Erwachsenen) sowie die nach chirurgischen Eingriffen
(Beispiel Angioplastie und By-Pass Operationen) auftretende Restenose.
Der natürliche Ligand mit der Struktur des komplexen Oligosaccharids Sialyl Lewis-
X (SLeX) (Fig. 1) wurde schon erfolgreich in Tierversuchen bei P-Selektin
abhängigen Lungenverletzungen (M.S.Mulligan et al., Nature 1993, 364, 149) und
bei myokardialen Reperfusionsverletzungen (M. Buerke et al., J.Clin. Invest. 1994,
93, 1140) verwendet. In ersten klinischen Prüfungen bei Myokarinfarkt mußten
jedoch Dosen von mehreren Gramm dieses Wirkstoffes verabreicht werden, da
derselbe nur eine sehr geringe Bioverfügbarkeit besitzt (Mitteilung der Firma Cytel
Corp,/La Jolla, CA., publiziert in Scrip No 2137, 14. Juni 1996, Seite 22). Diese
hohe Wirkstoffdosis steht auch im Einklang mit der bekanntermaßen schwachen
Affinität der natürlichen SLeX/A-Liganden zu den Selektin-Rezeptoren in statischen
in vitro-Testsystemen: So inhibiert SLeX in allen bekannten in vitro-Testsystemen
die Zelladhäsion an Selektinrezeptoren erst bei einer relativ hohen Konzentration im
Bereich von IC50 ca. 1 mM oder darüber (Jacob et al., Biochemistry 1995, 34, 1210).
In zahlreichen Publikationen wurde inzwischen über Bemühungen berichtet, durch
strukturelle Variation des SLeX-Liganden zu fester bindenden Antagonisten zu
gelangen (siehe z. B. Review in Drugs of the Future 1995, 20, 805-816).
Ziel dieser Arbeiten ist die Bereitstellung wirksamerer Inhibitoren der
Leukozytenadhäsion in vivo. Eine vergleichbare oder sogar höhere spezifische
Affinität zu den Selektinrezeptoren und gleichzeitig eine signifikante strukturelle
Vereinfachung eines Antagonisten mit dem Potential einer verbesserten
Bioverfügbarkeit (auch oral) konnte bisher noch nicht erreicht werden. So handelt es
sich bei zahlreichen, sogenannten SLeX-Mimetika tatsächlich immer noch um
komplexe Derivate mit der Oligosaccharidstruktur (Beispiele in J.Med.Chem. 1996,
39, 1339-1343), oder die glycosidischen Bindungen wurden durch die im Serum
noch labileren Peptidbindungen ersetzt (Beispiele in Bioorgan.Med.Chem. Lett.
1996, 4, 1149-1165).
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Herstellung neuer
Selektin-Liganden, die sehr viel einfacher als SLeX selbst herstellbar sind und
keinerlei glykosidische oder peptidische Strukturmerkmale enthalten. Diese
Substanzen haben deshalb eine inhärent höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zu
den natürlichen Liganden mit der SLeX-Struktur bzw. mit peptidischen
Strukturelementen und wären wesentlich einfacher und billiger-herstellbar.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß einfache Benzoesäurederivate als
Antagonisten der Selektine und Hemmstoffe der Leukozytenadhäsion wirken und
offenbar alle minimal erforderlichen Strukturmerkmale des komplexen SLeX
Liganden enthalten.
Dementsprechend wird die gestellte Aufgabe gelöst durch eine Verbindung der
Formel I
worin bedeuten
X Sauerstoff, Schwefel oder 2 Wasserstoffatome,
Y OH, NH2, NHCH2COOH, NHCH(COOH)2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2CH2OH,
R1 C-glykosidisch verknüpfte Fucose oder Mannose,
R2 (CH2)nCOOH, (CH2)nSO3H, (CH2)nCH(COOH)2, CH(COOH)2, oder COR3, wobei
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 und
R3 einen Aminosäurerest der Formeln NH(CH2)mCOOH, NH(CH2)mSO3H, oder NHCH(R4)COOH, Pyrrolidin-2-carbonsäure, Pyrrolidin-3-carbonsäure, Piperidin-2-carbonsäure, Piperidin-3-carbonsäure oder Piperidin-4-carbon säure bedeutet und wobei
m eine ganze Zahl von 1 bis 5 und
R4 eine Aminosäureseitenkette einer aus der Gruppe der natürlich vorkommenden proteinogenen α-Aminosäuren ausgewählten Aminosäure bedeuten. Die Aminosäureseitenkette von Glycin ist bespielsweise -H, die von Alanin beispielsweise -CH3, die von Valin beispielsweise -CH(CH3)2 und die Aminosäureseitenkette von Phenylalanin beispielsweise -CH2-C6H5.
X Sauerstoff, Schwefel oder 2 Wasserstoffatome,
Y OH, NH2, NHCH2COOH, NHCH(COOH)2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2CH2OH,
R1 C-glykosidisch verknüpfte Fucose oder Mannose,
R2 (CH2)nCOOH, (CH2)nSO3H, (CH2)nCH(COOH)2, CH(COOH)2, oder COR3, wobei
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 und
R3 einen Aminosäurerest der Formeln NH(CH2)mCOOH, NH(CH2)mSO3H, oder NHCH(R4)COOH, Pyrrolidin-2-carbonsäure, Pyrrolidin-3-carbonsäure, Piperidin-2-carbonsäure, Piperidin-3-carbonsäure oder Piperidin-4-carbon säure bedeutet und wobei
m eine ganze Zahl von 1 bis 5 und
R4 eine Aminosäureseitenkette einer aus der Gruppe der natürlich vorkommenden proteinogenen α-Aminosäuren ausgewählten Aminosäure bedeuten. Die Aminosäureseitenkette von Glycin ist bespielsweise -H, die von Alanin beispielsweise -CH3, die von Valin beispielsweise -CH(CH3)2 und die Aminosäureseitenkette von Phenylalanin beispielsweise -CH2-C6H5.
Vorzugsweise bedeutet der Rest R1 in Formel I
Nachfolgend sind Beispiele für Verbindungen mit den genannten, bevorzugten
Eigenschaften angeführt:
- 1. Eine Verbindung der Formel 1a, die sich dadurch auszeichnet, daß
X Sauerstoff,
Y OH,
R1 α1-(CH2)3-glykosidisch verknüpfte L-Fucose,
R2 (CH2)nCOOH und n=1 bedeutet.
- 2. Eine Verbindung der Formel 1b, die sich dadurch auszeichnet, daß
X Sauerstoff,
Y OH,
R1 α1-(CH2)3-glykosidisch verknüpfte L-Fucose,
R2 COR3, wobei R3 einen 1-(4-Carboxy)-piperidylrest bedeutet.
- 3. Eine Verbindung der Formel 1c, die sich dadurch auszeichnet, daß
X Sauerstoff,
Y OH,
R1 α1-(CH2)3-glykosidisch verknüpfte L-Fucose,
R2 CH(COOH)2 bedeutet.
- 4. Eine Verbindung der Formel 1d, die sich dadurch auszeichnet, daß
X Sauerstoff,
Y NHCH2CH2OH,
R1 α1-(CH2)3-glykosidisch verknüpfte L-Fucose,
R2 (CH2)nCOOH und n=1 bedeutet.
- 5. Eine Verbindung der Formel 1e, die sich dadurch auszeichnet, daß
X 2 Wasserstoffatome,
Y OH,
R1 α1-(CH2)3-glykosidisch verknüpfte L-Fucose,
R2 (CH2)nCOOH und n=1 bedeutet.
- 6. Eine Verbindung der Formel 1f, die sich dadurch auszeichnet, daß
X Sauerstoff,
Y OH,
R1 α1-CH2-glykosidisch verknüpfte D-Mannose,
R2 (CH2)nCOOH und n=1 bedeutet.
- 7. Eine Verbindung der Formel 1g, die sich dadurch auszeichnet, daß
X Sauerstoff,
Y OH,
R1 α1-(CH2)2-glykosidisch verknüpfte L-Fucose,
R2 (CH2)nCOOH und n=1 bedeutet.
Die eingangs gestellte Aufgabe wird ferner gelöst durch ein Verfahren zur
Herstellung einer Verbindung der Formel I, welches sich dadurch auszeichnet, daß
man eine der beiden OH-Gruppen eines käuflich erhältlichen
3,5-Dihydroxybezoesäureesters mit einem elektrophilen, OH-geschützen Fucose- oder
Mannosebaustein selektiv in der 3-Position O-alkyliert. Anschließend wird die
5-OH-Position des Zwischenproduktes weiter alkyliert oder acyliert, die
Esterfunktion in der 1-Position gegebenenfalls modifiziert und schließlich das
Endprodukt der Formel I durch Abspaltung der Schutzgruppen freigesetzt.
Umgekehrt kann auch erst in der 3-Position alkyliert oder acyliert und der
Zuckerbaustein erst danach in der 5-Position durch Alkylierung eingeführt werden.
Beide Verfahren führen zum selben Endprodukt der Formel I, und für jede speziell
herzustellende Verbindung muß die optimale Abfolge dieser 2 alternativen
Synthesestrategien je nach Struktur der Reste R1 und R2 geprüft werden. Generell
gilt, daß die erstere Variante stets zu den gewünschten Endprodukten führt, da die
geschützten Zuckerbausteine im einzuführenden Rest R1 nicht weiter alkylierbar
oder acylierbar sind. Das umgekehrte Vorgehen nach der zweiten Variante ist dann
vorteilhaft, wenn im einzuführenden Rest R2 keine weiteren alkylierbaren oder
acylierbaren Funktionen, insbesondere basische N-Atome vorliegen, so daß die
wertvollere Zuckerkomponente erst später in der Synthesefolge eingesetzt wird.
Fig. 3 illustriert die Synthese von Verbindungen der Formel I nach der ersten
Variante und Fig. 4 gibt ein Beispiel für die Synthesesequenz nach der zweiten
Variante.
Die einzelnen Schritte der Synthesesequenzen können nach dem Fachmann
geläufigen Standardverfahren der organischen Synthese durchgeführt werden. Als
Synthesebausteine werden die in Fig. 5 aufgeführten Komponenten 2-4 eingesetzt,
die ihrerseits nach literaturbekannten Verfahren erhältlich sind. So lassen sich
beispielsweise die Fucoside 2 und 3 nach wie in Bioorgan. Med.Chem.Lett. 1996, 4,
1149-1165 beschrieben herstellen. Die Synthese der noch nicht beschriebenen C-
Mannoside 4 läßt sich in einem mehrstufigen Verfahren wie in Fig. 6 beschrieben
durchführen. Die primären Alkohole 2a, 3a oder 4a können direkt zur Alkylierung
der phenolischen OH-Gruppe, z. B. mit
Hilfe der Mitsonobu-Reaktion eingesetzt werden. Alternativ werden erst die
reaktiven Bromide 2b, 3b bzw. 4b aus den Alkoholen mittels CBrCl2CBrCl2 oder
CBr4/Triphenylphosphin/Triethylamin in Dichlormethan hergestellt, die ihrerseits
als Alkylierungsreagenzien in Gegenwart von Basen zur Etherbildung eingesetzt
werden.
Nach der Einführung eines Restes R2 in eine Verbindung der Formel I läßt sich eine
Differenzierung der Säurefunktionen im Rest R2 und in der 1-Position des
Benzolringes durch geeignete Schutzgruppen erreichen. So wird z. B. selbst die
sterisch gehinderte tert.-Butylgruppe in der Glykolseitenkette auf dem Weg zur
Synthese von 1d (Fig. 4) leichter alkalisch entfernt als die aromatische Estergruppe.
Letztere läßt sich deshalb leicht durch einfaches Erhitzen mit nucleophilen Aminen
in die betreffenden Amide überführen. Andererseits läßt sich die aromatische
Methylestergruppe leichter als der tert.-Butylester in der Seitenkette eines Restes
R2 in I durch sterisch gehinderte Hydridreagenzien wie DIBAL oder Li(s-Butyl)3AlH
zur Hydroxylgruppe reduzieren (Beispiel Verbindung 1e). In den letzten beiden
Syntheseschritten werden die Benzylschutzgruppen hydrogenolytisch mit
Wasserstoff an Palladiumkatalysator entfernt und die Estergruppen werden
alkalisch verseift. Die Abfolge dieser beiden Schritte läßt sich auch vertauschen.
Die Endverbindungen der Formel I können als freie Säuren oder in Form ihrer Salze
mit organischen oder anorganischen Basen für die biologischen und
pharmakologischen Untersuchungen und Anwendungen eingesetzt werden.
Das in Fig. 6 dargestellte α-C-Mannosid 4a, welches als Zwischenverbindung zur
Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen I benötigt wird, ist neu. Zur
Herstellung von 4a wird käufliches Methylmannosid 14 zu 15 umgesetzt, die
anomere OMe-Gruppe erst gegen eine O-Acetylgruppe ausgetauscht (Verbindung
16) und dann ein Cyanidrest in 1-Stellung mittels Trimethylsilylcyanid/
Bortrifluoridetherat eingeführt. Im Produkt liegt überwiegend das bevorzugte α-C-
Anomere der Formel 17 vor, das zum Methylester 18 verseift wird, der seinerseits
zum primären Alkohol 4a umgesetzt wird.
Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung auch die Bereitstellung der
Zwischenverbindung 4a.
Die Verbindung 4a kann dann gegebenenfalls nach Standardverfahren, z. B. mit
Triphenylphosphin/Dibromtetrachlorethan oder Tetrabrommethan) in das reaktive
Bromid 4b überführt werden, das zur Alkylierung der 3- bzw. 5-OH-Gruppen in 3,5-
Dihydroxybenzoesäuren eingesetzt werden kann.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I an Selektine kann
anhand der nachfolgend beschriebenen Zelladhäsionsassays überprüft werden.
Primärassays zur Untersuchung der Wirkung der Verbindungen gemäß der
vorliegenden Erfindung auf die Zellanheftung an rekombinante, lösliche Selektin-
Fusionsproteine.
Um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Interaktion
zwischen den E- und P-Selektinen (alte Nomenklatur ELAM-1 bzw. GMP-140) mit
ihren Liganden zu testen, wird ein Assay verwendet, der jeweils nur für eine dieser
Interaktionen spezifisch ist. Die Liganden werden in ihrer natürlichen Form als
Oberflächenstrukturen auf promyelozytischen HL60 Zellen angeboten. Da HL60
Zellen Liganden und Adhäsionsmoleküle unterschiedlichster Spezifität aufweisen,
kann die gewünschte Spezifität des Assays nur über den Bindungspartner erbracht
werden. Als Bindungspartner wurden gentechnisch hergestellte lösliche
Fusionsproteine aus der jeweils extrazytoplasmatischen Domäne von E- bzw. P-
Selektin und der konstanten Region eines humanen Immunglobulins der Subklasse
IgG1 verwendet.
Zur Herstellung von löslichem L-Selektin-IgG1 Fusionsprotein wurde das von Walz
et al., 1990 publizierte genetische Konstrukt "ELAM-Rg" verwendet.
Zur Expression wurde die Plasmid DNA in COS-7 Zellen (ATCC) mittels DEAE-
Dextran transfiziert (Molekularbiologische Methoden: siehe Ausubel, F. M., Brent,
R., Kingston, R. E., Moore, D. D., Seidman, J. G., Struhl, K. und Smith, J. A. 1990.
Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley, New York). Sieben Tage nach
der Transfection wird der Kulturüberstand gewonnen, durch Zentrifugation von
Zellen und Zellfragmenten befreit und auf 25 mM Hepes pH 7,0, 0,3 mM PMSF
0,02% Natriumazid gebracht und bei +4°C aufgehoben. (Walz, G., Aruffo, A.,
Kolanus, W., Bevilacqua, M. und Seed, B. 1990. Recognition by ELAM-1 of the
sialyl-Lex determinant on myeloid and tumor cells. Science 250, 1132-1135.)
Zur Herstellung des löslichen P-Selektin-IgG1 Fusionsproteins wird das von Aruffo
et al., 1991 publizierte genetische Konstrukt "CD62Rg" verwendet. Die weitere
Vorgehensweise entspricht der unter A1 dargestellten Herstellung von L-Selektin-
IgG1.
Aruffo, A., Kolanus, W., Walz, G., Fredman, P. und Seed, B. 1991. CD62/-
P-Selectin recognition of myeloid and tumor cell sulfatides. Cell 67, 35-44.
Zur Herstellung des löslichen CD4-IgG1 Fusionsproteins wird das von Zettlemeissl
et al., 1990 publizierte genetische Konstrukt "CD4 : IgG1 hinge" verwendet. Die
weitere Vorgehensweise entspricht der unter A1 dargestellten Herstellung von L-
Selektin-IgG1. (Zettelmeissl, G., Gregersen, J.-P., Duport, J. M., Mehdi, S., Reiner,
G. und Seed, B. 1990. Expression and characterization of human CD4:
Immunoglobulin Fusion Proteins. DNA and Cell Biology 9, 347-353.)
- 1. 96er Mikrotitertestplatten (Nunc Maxisorb) werden mit 100 µl eines in 50 mM Tris pH 9,5 verdünnten (1+100) Ziege anti human IgG Antikörpers (Sigma) 2 Std. bei Raumtemperatur inkubiert. Nach Entfernen der Antikörperlösung wird einmal mit PBS gewaschen.
- 2. 150 µl des Blockierungspuffers werden für 1 Std. bei Raumtemperatur in den Näpfchen belassen. Die Zusammensetzung des Blockierungspuffers ist: 0,1% Gelatine, 1% BSA, 5% Kalbserum, 0,2 mM PMSF, 0,02% Natriumazid. Nach Entfernen des Blockierungspuffers wird einmal mit PBS gewaschen.
- 3. In die Näpfchen werden je 100 µl Zellkulturüberstand von entsprechend transfektierten und exprimierenden COS-Zellen pipettiert. Die Inkubation erfolgt 2 Std. bei Raumtemperatur. Nach Entfernen des Zellkulturüberstandes wird einmal mit PBS gewaschen.
- 4. In die Näpfchen werden 20 µl Bindungspuffer gegeben. Der Bindungspuffer hat die Zusammensetzung: 50 mM Hepes, pH 7,5; 100 mM NaCl; 1 mg/ml BSA; 2 mM MgCl2; 1 mM CaCl2; 3 mM MnCl2; 0,02% Natriumazid; 0,2 mM PMSF. Dazu werden 5 µl der Testsubstanz pipettiert, durch Schwenken der Platte vermischt und 10 Min. bei Raumtemperatur inkubiert.
- 5. 50 ml einer HL60 Zellkultur mit 200.000 Zellen/ml werden 4 Min. bei 350 g zentrifugiert. Das Pellet wird in 10 ml RPMI 1640 resuspendiert und die Zellen erneut zentrifugiert. Zur Markierung der Zellen werden 50 µg BCECF- AM (Molecular Probes) in 5 µl wasserfreiem DMSO aufgelöst; anschließend werden 1,5 ml RPMI 1640 auf die BCECF-AM/DMSO-Lösung gegeben. Mit dieser Lösung werden die Zellen resuspendiert und 30 Min. bei 37°C inkubiert. Nach zweiminütiger Zentrifugation bei 350 g wird das markierte Zellpellet in 11 ml Bindungspuffer resuspendiert und die resuspendierten Zellen in 100 µl Aliquots in die Mikrotiterplatten-Näpfchen verteilt. Die Platte wird 10 Min. bei Raumtemperatur stehen gelassen, um die Zellen auf den Boden der Testplatte sedimentieren zu lassen. Dabei haben die Zellen Gelegenheit an das beschichtete Plastik zu adhärieren.
- 6. Zum Abstoppen des Tests wird die Mikrotiterplatte im 45 Winkel gänzlich in den Stoppuffer getaucht (25 mM Tris, pH 7,5; 125 mM NaCl; 0,1% BSA; 2 mM MgCl2; 1 mM CaCl2; 3 mM MnCl2; 0,02% Natriumazid). Durch Invertierung wird der Stoppuffer aus den Näpfchen entfernt und die Prozedur noch zweimal wiederholt.
- 7. Die Messung der in den Näpfchen festhaftenden, BCECF-AM-markierten Zellen erfolgt in einem Cytofluorimeter (Millipore), bei einer Empfindlichkeitseinstellung von 4, einer Anregungswellenlänge von 485/22 nm und einer Emissionswellenlänge von 530/25 nm.
Bei entzündlichen Prozessen und anderen, die Zytokine aktivierenden Zuständen
spielt die Gewebszerstörung durch einwandernde oder die Mikrozirkulation
blockierende Leukozyten eine entscheidende Rolle. Die erste und für den weiteren
Krankheitsprozeß entscheidende Phase ist die Aktivierung von Leukozyten
innerhalb der Blutbahn, insbesondere im prä- und postkapillären Bereich. Dabei
kommt es, nachdem die Leukozyten den Axialstrom des Blutes verlassen haben, zu
einem ersten Anheften der Leukozyten an der Gefäßinnenwand, d. h. am
Gefäßendothel. Alle darauffolgenden Leukozyteneffekte, d. h. die aktive
Durchwanderung durch die Gefäßwand und die anschließende orientierte
Wanderung im Gewebe, sind Folgereaktionen (Harlan, J.M., Leukocyte-endothelial
interaction, Blood 65, 513-525, 1985).
Diese rezeptorvermittelte Interaktion von Leukozyten und Endothelzellen wird als
ein initiales Zeichen des Entzündungsprozesses angesehen. Neben den schon
physiologisch exprimierten Adhäsionsmolekülen kommt es unter der Einwirkung von
Entzündungsmediatoren (Leukotriene, PAF) und Zytokinen (TNF-alpha,
Interleukinen) zur zeitlich gestuften, massiven Expression von Adhäsionsmolekülen
auf den Zellen. Sie werden derzeit in drei Gruppen eingeteilt: 1. Immunglobulin-
Gensuperfamilie, 2. Integrine und 3. Selektine. Während die Adhäsion zwischen
Molekülen der Ig-Gensuperfamilie und den Protein-Protein-Bindungen abläuft,
stehen bei der Kooperation zwischen Selektinen Lektin-Kohlehydrat-Bindungen im
Vordergrund (Springer, T.A., Adhesion receptors of the immune system. Nature 346,
425-434, 1990; Huges, G., Cell adhesion molecules - the key to an universal
panacea, Scrips Magazine 6, 30-33, 1993; Springer, T.A., Traffic signals for
lymphocyte recirculation and leukocyte emigration; The multistep paradigm. Cell 76,
301-314, 1994).
Die induzierte Adhäsion von Leukozyten wird mit einer intravitalmikroskopischen
Untersuchungstechnik im Mesenterium der Ratte quantifiziert (Atherton A. and Born
G.V.R., Quantitative investigations of the adhesiveness of circulating
polymorphnuclear leukocytes to blood vessel walls. J. Physiol. 222, 447-474,1972;
Seiffge, D. Methoden zur Untersuchung der Rezeptor-vermittelten Interaktion
zwischen Leukozyten und Endothelzellen im Entzündungsgeschehen, in: Ersatz- und
Ergänzungsmethoden zu Tierversuchen in der biomedizinischen Forschung,
Schöffl, H. et al., (Hrsg.) Springer, 1995 (im Druck)). Unter Inhalations-Äthernarkose
wird eine Dauernarkose durch intramuskuläre Injektion von Urethan (1,25 mg/kg
KG) eingeleitet. Nach Freipräparation von Gefäßen (V. femoralis zur Injektion von
Substanzen und A. carotis zur Blutdruckmessung) werden Katheter in diese
eingebunden. Danach wird das entsprechende transparente Gewebe (Mesenterium)
nach den in der Literatur bekannten Standardmethoden freigelegt und auf dem
Mikroskoptisch ausgelagert und mit 37°C warmen Paraffinöl überschichtet (Menger,
M.D. and Lehr, H., A. Scope and perspetives of intravital microscopy-bridge over
from in vitro to in vivo, Immunology Today 14, 519-522, 1993). Die Applikation der
Testsubstanz erfolgt i.v. am Tier (10 mg/kg). Die experimentelle Erhöhung der
Blutzel I-Adhäsion wird durch systemische Verabreichung von Lipopolysaccharid
(LPS, 15 mg/kg) 15 Minuten nach Applikation aus Testsubstanz durch Zytokin-
Aktivierung ausgelöst (Foster S.J., Mc Cormick L.M., Ntolosi B.A. and Campbell D.,
Production of TNF-alpha by LPS-stimulated murine, rat and human blood and its
pharmacological modulation, Agents and Actions 38, C77-C79, 1993, 18.01.1995).
Die dadurch verursachte erhöhte Adhäsion von Leukozyten am Endothel wird direkt
vitalmikroskopisch oder mit Hilfe von Fluoreszenzfarbstoffen quantifiziert. Alle
Meßvorgänge werden per Videokamera aufgenommen und auf einem Videorekorder
gespeichert. Über einen Zeitraum von 60 Minuten wird alle 10 Minuten die Anzahl
der rollenden Leukozyten (d. h. alle sichtbar rollenden Leukozyten, die langsamer
als die strömenden Erythrozyten sind) und die Anzahl an haftenden Leukozyten am
Endothel (Verweildauer länger als 5 Sekunden) erfaßt. Nach Beendigung des
Versuches werden die narkotisierten Tiere schmerzfrei durch systemische Injektion
von T61 exzitationsfrei eingeschläfert. Zur Auswertung werden die Ergebnisse
jeweils von 8 behandelten mit 8 unbehandelten Tieren (Kontrollgruppe) verglichen
(Angabe der Ergebnisse in Prozenten).
Die Herzen werden bei konstantem Druck nach der Langendorff-Technik mit
Nährlösung sowie mit/ohne Leukozyten bzw. Wirkstoff perfundiert. Danach wird eine
Ischämie durch Unterbinden der linken Koronarartherie (30 min) hervorgerufen.
Nach Reperfusion (30 min) wird die Leukozytenakkumulierung histologisch
ausgewertet. Im Versuchsverlauf werden außerdem an 256 Elektroden Potentiale
und Arrhythmien gemessen (Gesamtversuchsdauer ca. 90 min). Bei 6 von 7
unbehandelten mit Leukozyten perfundierten Herzen treten ausgeprägte
Arrhythmien aufgrund der Leukozyteninfiltration auf, während die mit einem
Wirkstoff (RGDS-Peptide, Chondroitinsulfat) behandelten Herzen verminderte
Leukozyten Akkumulierung und Arrhythmien entwickeln. Die untersuchte
Verbindung 3a war im Bereich von ca. 1 pM hochwirksam (starke Verminderung der
Arrhythmien).
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sowie deren physiologisch
verträglichen Salze eignen sich aufgrund ihrer wertvollen pharmakologischen
Eigenschaften sehr gut zur Anwendung als Heilmittel bei Säugern, insbesondere
dem Menschen.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ferner ein Arzneimittel enthaltend
wenigstens eine Verbindung gemäß Formel I sowie deren Verwendung für die
Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe von Krankheiten,
welche mit einer übermäßigen, durch Selektinrezeptoren vermittelten Zelladhäsion
in dem von der Krankheit betroffenen Gewebe einhergehen, beispielsweise
Rheuma, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie Reperfusionsverletzungen, Ischämie
oder Herzinfarkt.
Die Arzneimittel eignen sich im besonderen zur Behandlung von akuten und
chronischen Entzündungen, die sich pathophysiologisch durch eine Störung der
Zellzirkulation, beispielsweise von Lymphozyten, Monozyten und neutrophilen
Granulozyten, kennzeichnen lassen. Hierzu zählen Autoimmunerkrankungen wie
akute Polyarthritis, rheumatoide Arthritis und Insulin-abhängige Diabetes (Diabetes
mellitus IDDM) akute und chronische Transplantatabstoßungen, Schocklunge
(ARDS, adult respiratory distress syndrome), entzündliche und allergische
Hauterkrankungen wie beispielsweise Psoriasis und Kontakt-Ekzeme,
Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Reperfusionsverletzungen nach
Thrombolyse, Angioplastie oder By-Pass-Operationen, septischer Schock und
systemischer Schock. Eine weitere potentielle Indikation ist die Behandlung
metastasierender Tumoren, denn Tumorzellen tragen Oberflächenantigene, die
sowohl Sialyl-Lewis-X als auch Sialyl-Lewis-A-Strukturen als Erkennungsepitope
besitzen. Darüber hinaus können diese Arzneimittel, die stabil im sauren Milieu des
Magens sind, zur antiadhäsiven Therapie von Helicobacter pylori und verwandten
Mikroorganismen ggf. auch in Kombination mit Antibiotika eingesetzt werden. Ferner
ist mit Hilfe dieser Arzneimittel eine Therapie der cerebralen Form der Malaria
denkbar.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden im allgemeinen intravenös, oral oder
parenteral oder als Implantate verabreicht, aber auch eine rektale Anwendung ist
prinzipiell möglich. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen
sind beispielsweise Granulate, Pulver, Tabletten, Dragees, (Mikro-)Kapseln,
Zäpfchen, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole, Tropfen oder injizierbare
Lösungen in Ampullenform sowie Präparate mit protrahierte Wirkstoff-Freigabe, bei
deren Herstellung üblicherweise Trägerstoffe und Zusätze und/oder Hilfsmittel wie
Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel,
Geschmacksstoffe, Süßungsmittel oder Lösungsvermittler Verwendung finden. Als
häufig verwendete Träger- oder Hilfsstoffe seien z. B. Magnesiumcarbonat,
Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine,
Stärke, Vitamine, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle, Poly
ethylenglykole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser, Alkohole, Glycerin und
mehrwertige Alkohole genannt.
Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten
hergestellt und verabreicht. Feste Dosierungseinheiten sind Tabletten, Kapseln und
Suppositorien.
Für die Behandlung eines Patienten sind je nach Wirksamkeit der Verbindung, Art
der Applikation, Art und Schwere der Erkrankung, Alter und Körpergewicht des
Patienten, unterschiedliche Tagesdosen notwendig. Unter Umständen können
jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die
Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer
einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleiner Dosierungseinheiten als
auch durch Mehrfachgabe unterteilten Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
Die zu verabreichende Tagesdosis kann außerdem von der Anzahl der während des
Krankheitsverlaufs exprimierten Rezeptoren abhängig sein. Es ist vorstellbar, daß
im Anfangsstadium der Krankheit nur wenige Rezeptoren auf der Zelloberfläche
exprimiert werden und demzufolge die zu verabreichende Tagesdosis geringer ist
als bei stark erkrankten Patienten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden dadurch hergestellt, daß man eine
Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung mit üblichen Träger- sowie
gegebenenfalls Zusatz- und/oder Hilfsstoffen in die bzw. eine geeignete
Darreichungsform bringt.
Ferner ist die Verwendung von Verbindungen gemäß der Formel I für die
Herstellung eines Mittels zur Diagnose einer Krankheit, welche mit einer
übermäßigen, durch Selektinrezeptoren vermittelten Zelladhäsion in dem von der
Krankheit betroffenen Gewebe einhergeht, denkbar.
1.434 g (2.66 mmol) 3-(Tri-O-benzyl-α-L-fucopyranosyl)propyl-bromid und 1.34 g
(7.98 mmol) 3,5-Dihydroxybenzoesäure-methylester (5) werden mit 0.553 g (3.99
mmol) Kaliumcarbonat in 20 ml DMF 12 h bei 0°C und dann 24 h bei 20°C gerührt.
Nach Zugabe von 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung wird mit Essigsäure
ethylester (EE) mehrfach ausgeschüttelt, die EE-Phasen werden mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Aus
Toluol/EE kristallisieren 1.03 g (61.4%) Produkt 6.
1H-NMR (300 MHz, δ [ppm] rel. TMS, CDCl3): 7.23-7.37 (m, Phe, 15H), 7.10/7.13 (2 dd, ArH-2, ArH-5, 2H), 6.56 (t, ArH-4, 1H), 5.33 (s, OH, 1H), 4.50-4.80 (m, H-benzyl, 6H), 3.88 (s, OMe), 3.70-4.10 (m, FucH-1'/2'/-3'/-4'/5', OCH 2CH2CH2, OMe, 10H), 1.60-1.90 (m, OCH2 CH 2 CH 2, 4H), 1.26 (d, Fuc-6', 3H).
1H-NMR (300 MHz, δ [ppm] rel. TMS, CDCl3): 7.23-7.37 (m, Phe, 15H), 7.10/7.13 (2 dd, ArH-2, ArH-5, 2H), 6.56 (t, ArH-4, 1H), 5.33 (s, OH, 1H), 4.50-4.80 (m, H-benzyl, 6H), 3.88 (s, OMe), 3.70-4.10 (m, FucH-1'/2'/-3'/-4'/5', OCH 2CH2CH2, OMe, 10H), 1.60-1.90 (m, OCH2 CH 2 CH 2, 4H), 1.26 (d, Fuc-6', 3H).
0.839 g (1.34 mmol) Verbindung 6 und 0.247 ml(2.68 mmol) Bromessigsäure
methylester werden mit 0.555 g (4.02 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml DMF 5 h bei
50°C gerührt. Nach Zugabe von 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung wird mit
(EE) mehrfach ausgeschüttelt, die EE-Phasen werden mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Säulenchromatographie an Kieselgel 60 in Hexan/EE (311) liefert 0.78 g (83.5%)
Produkt 7.
1H-NMR (300 MHz, δ [ppm] rel. TMS, CDCl3): 7.23-7.37 (m, Phe, 15H), 7.22/7.14 (2 dd, ArH-2, ArH-5, 2H), 6.67 (t, ArH-4, 1 H), 4.50-4.80 (m, H-benzyl, OCH 2CO2Me, 8H), 3.88 (s, 1-CO2 Me), 3.80 (s, OCH2CO2 Me), (3.70-4.20 (m, FucH-1'/-2'/-3'/-4'/-5', OCH 2CH2CH2, OMe, 13H), 1.60-1.92 (m, OCH2 CH 2 CH 2, 4H), 1.26 (d, Fuc-6', 3H).
1H-NMR (300 MHz, δ [ppm] rel. TMS, CDCl3): 7.23-7.37 (m, Phe, 15H), 7.22/7.14 (2 dd, ArH-2, ArH-5, 2H), 6.67 (t, ArH-4, 1 H), 4.50-4.80 (m, H-benzyl, OCH 2CO2Me, 8H), 3.88 (s, 1-CO2 Me), 3.80 (s, OCH2CO2 Me), (3.70-4.20 (m, FucH-1'/-2'/-3'/-4'/-5', OCH 2CH2CH2, OMe, 13H), 1.60-1.92 (m, OCH2 CH 2 CH 2, 4H), 1.26 (d, Fuc-6', 3H).
0.782 g (1.12 mmol) Verbindung 7 werden in 15 ml trockenem Methanol und 0.5 ml
Essigsäure gelöst und bei 20°C über 0.50 g 10%-Pd/C hydriert. Nach Abfiltrieren
des Katalysators und Entfernung der Lösungsmittel erhält man 0.400 g (83%) der
Verbindung 8.
1H-NMR (300 MHz, δ [ppm] rel. TMS, CD3OD): 7.21/7.13 (2 dd, ArH-2, ArH-5, 2H), 6.72 (t, ArH-4, 1H), 4.73 (s, OCH2CO2Me, 2H), 3.90 (s, 1-CO2Me), 3.81 (s, OCH2CO2 Me),(3.65-4.10 (m, FucH-1'/2'/-3'/-4'/-5', OCH 2CH2CH2, 2xOMe, 13H), 01.60-1.92 (m, OCH2 CH 2 CH 2, 4H), 1.22 (d, Fuc-6', 3H).
1H-NMR (300 MHz, δ [ppm] rel. TMS, CD3OD): 7.21/7.13 (2 dd, ArH-2, ArH-5, 2H), 6.72 (t, ArH-4, 1H), 4.73 (s, OCH2CO2Me, 2H), 3.90 (s, 1-CO2Me), 3.81 (s, OCH2CO2 Me),(3.65-4.10 (m, FucH-1'/2'/-3'/-4'/-5', OCH 2CH2CH2, 2xOMe, 13H), 01.60-1.92 (m, OCH2 CH 2 CH 2, 4H), 1.22 (d, Fuc-6', 3H).
0.400 mg (0.935 mmol) der Verbindung 8 werden mit 5 ml 2N NaOH 0.5 h bei 20°C
gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit 1 N HCl neutralisiert (pH 5.73), über ein
0.45 µm-Filter filtriert und eingeengt. Nach Mitteldruckchromatographie an RP
(reversed phase) erhält man 0.409 g (98%) der Endverbindung 1a als DC-
einheitliches (EE/MeOH/H20/AcOH 5/3/1/0.5) Dinatriumsalz der Formel
C18H22O10Na2 (444.3 g/mol);
1H-NMR (300 MHz, δ [ppm], D2O): 7.17/7.05 (2 dd, ArH-2, ArH-5, 2H), 6.70 (t, ArH- 4,1H), 4.79 (s, OCH 2CO2H, 2H), 4.10-4.25(m, OCH2, 2H), 3.93-4.04 und 3.74-3.88 (2 m, 2H bzw. 3H, FucH-1'/-2'/-3'/-4'/-5'), 1.65-1.97 (m, OCH2 CH 2 CH 2, 4H), 1.11 (d, Fuc6', 3H).
13C-NMR (75.4 MHz, APT, δ [ppm], D2O): 176.48,174.55 (C=O), 158.90, 158.73 ArC-3/-5), 138.98 (ArC-1), 108.24,107.96 (ArC-2/-6), 104.39 (ArC-4), 75.68, 71.81, 69.77, 67.99, 66.78 (FucC-1'/-2'/-3'/-4'1-5'), 68.23 (OCH2CH2CH2), 66.91 (OCH2CO2H), 24.77, 19.74 (CH2 CH2), 15.57 (C-6'Fuc).
1H-NMR (300 MHz, δ [ppm], D2O): 7.17/7.05 (2 dd, ArH-2, ArH-5, 2H), 6.70 (t, ArH- 4,1H), 4.79 (s, OCH 2CO2H, 2H), 4.10-4.25(m, OCH2, 2H), 3.93-4.04 und 3.74-3.88 (2 m, 2H bzw. 3H, FucH-1'/-2'/-3'/-4'/-5'), 1.65-1.97 (m, OCH2 CH 2 CH 2, 4H), 1.11 (d, Fuc6', 3H).
13C-NMR (75.4 MHz, APT, δ [ppm], D2O): 176.48,174.55 (C=O), 158.90, 158.73 ArC-3/-5), 138.98 (ArC-1), 108.24,107.96 (ArC-2/-6), 104.39 (ArC-4), 75.68, 71.81, 69.77, 67.99, 66.78 (FucC-1'/-2'/-3'/-4'1-5'), 68.23 (OCH2CH2CH2), 66.91 (OCH2CO2H), 24.77, 19.74 (CH2 CH2), 15.57 (C-6'Fuc).
0.690 g (1.10 mmol) Verbindung 6, 0.245 g (1.21 mmol) Chlorameisensäure-4-nitro
phenylester, 15 mg (0.12 mmol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) und 0.17 ml
(1.21 mmol) Triethylamin werden in 10 ml trockenem Dichlormethan gelöst. Nach 5 h
Rühren bei 0°C werden 0.47 ml (2.76 mmol) N-Ethyl-N,N-diisoprpylamin (DIPEA)
und 0.187 ml (1.21 mmol) Piperidin-4-carbonsäure-ethylester zugegeben. Nach 12 h
Rühren bei 0°C wird mit 30 ml Dichlormethan verdünnt und 3mal mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach
Einengen der organischen Phase erhält man 0.81 g Rohprodukt, das über das
Biotage-Flash-40 System gereinigt wird (Kartusche Flash 40 M, 90 g Kieselgel 32-63 µ,
Laufmittel 600 ml EE/Hexan 1/4, 800 ml EE1Hexan 113, 600 ml EE/Hexan 1/2).
Ausbeute Produkt 9: 0.845 g (94.6%).
1H-NMR (300 MHz, δ [ppm] rel. TMS, CDCl3): 7.23-7.42 (m, Phe, ArH-2, ArH-5, 17H), 6.85 (t, ArH-4, 1H), 4.49-4.80 (m, H-benzyl, 6H), 4.17 (q, CO2 CH 2CH3), 2H), 3.88 (s, CO2Me), 3.78-4.05 (m, FucH-1'/-2'/-3'/-4'/-5 OCH 2CH2CH2, OMe, 10H), 1.60-2.04 (m, OCH 2 CH 2CH2, 4H), 1.28 (t, CO2CH2 CH 3, 3H), 1.26 (d, Fuc-6', 3H).
1H-NMR (300 MHz, δ [ppm] rel. TMS, CDCl3): 7.23-7.42 (m, Phe, ArH-2, ArH-5, 17H), 6.85 (t, ArH-4, 1H), 4.49-4.80 (m, H-benzyl, 6H), 4.17 (q, CO2 CH 2CH3), 2H), 3.88 (s, CO2Me), 3.78-4.05 (m, FucH-1'/-2'/-3'/-4'/-5 OCH 2CH2CH2, OMe, 10H), 1.60-2.04 (m, OCH 2 CH 2CH2, 4H), 1.28 (t, CO2CH2 CH 3, 3H), 1.26 (d, Fuc-6', 3H).
0.835 g (1.03 mmol) Verbindung 9 werden in 30 ml trockenem Methanol und 0.5 ml
Essigsäure gelöst und bei 20°C über 0.30 g 10%-Pd/C hydriert. Nach Abfiltrieren
des Katalysators, Abziehen der Lösungsmittel und Säulenchromatographie an
Kieselgel 60 (Dichlormethan/Methanol 17/1) erhält man 0.365g (65%) des
debenzylierten Zwischenproduktes, das mit 5 ml 1 N NaOH 12 h bei 0°C gerührt
wird. Die erhaltene Lösung wird mit 1N HCl neutralisiert (pH 3), über ein 0.45 µm-
Filter filtriert und eingeengt. Nach Mitteldruckchromatographie an RP-Material
(Methanol/Wasser 1/1) erhält man (ohne Optimierung) 0.110 g (32%) Endprodukt
1b der Formel C23H31NO11 (497.5);
1H-NMR (300 MHz, δ [ppm], D2O): 7.37/7.22 (2 dd, ArH-2, ArH-5, 2H), 6.90 (t, ArH-4, 1H), 3.71-4.35 (FucH-1'/-2'/-3'/-4'/-5', 2xCH2CHHN, OCH2, 9H), 2.90-3.20 (2xCH2CHHN, 2H), 2.36-2.50 (tt, CH2CHCO2H, 1H), 1.52-2.20 (m, OCH2 CH 2 CH 2, CH 2CHCO2H, 8H), 1.13 (d, Fuc-6', 3H).
13C-NMR (75.4 MHz, APT, δ [ppm], D2O): 183.94 (pip-C=O), 173.78 (ArC=O), 158.61, 155.18, 151.59 (ArC-3/-5, NC=O), 139.01 (ArC-1), 114.96, 112.96, 112.42 (ArC-2/-6/-4), 75.63, 71.78, 69.76, 67.96, 66.76 (FucC-1'/-2'/-3'/-4'/-5'), 68.38 (OCH2), 43.91 (CCH2CH2N), 43.97 (CCH2 CH2N), 28.53 (CCH2CH2N), 24.74, 19.73 (OCH2 CH2 CH2), 15.57 (C-6'Fuc).
1H-NMR (300 MHz, δ [ppm], D2O): 7.37/7.22 (2 dd, ArH-2, ArH-5, 2H), 6.90 (t, ArH-4, 1H), 3.71-4.35 (FucH-1'/-2'/-3'/-4'/-5', 2xCH2CHHN, OCH2, 9H), 2.90-3.20 (2xCH2CHHN, 2H), 2.36-2.50 (tt, CH2CHCO2H, 1H), 1.52-2.20 (m, OCH2 CH 2 CH 2, CH 2CHCO2H, 8H), 1.13 (d, Fuc-6', 3H).
13C-NMR (75.4 MHz, APT, δ [ppm], D2O): 183.94 (pip-C=O), 173.78 (ArC=O), 158.61, 155.18, 151.59 (ArC-3/-5, NC=O), 139.01 (ArC-1), 114.96, 112.96, 112.42 (ArC-2/-6/-4), 75.63, 71.78, 69.76, 67.96, 66.76 (FucC-1'/-2'/-3'/-4'/-5'), 68.38 (OCH2), 43.91 (CCH2CH2N), 43.97 (CCH2 CH2N), 28.53 (CCH2CH2N), 24.74, 19.73 (OCH2 CH2 CH2), 15.57 (C-6'Fuc).
0.493 g (0.788 mmol) Verbindung 6 und 0.172 ml (0.87 mmol) Brommalonsäure
diethylesterwerden mit 0.10g (1.2 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 20 ml DMF
48 h bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung
wird mit (EE) mehrfach ausgeschüttelt, die EE-Phasen werden mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (40-63 µ) in Hexan/EE (3.5/1) liefert 0.31 g
(50%) des Zwischenproduktes C45H52O12 (784.9), das wie folgt weiter umgesetzt
wird:
0.30 g (0.38 mmol) der Zwischenverbindung werden in 10 ml trockenem Methanol und 0.4 ml Essigsäure gelöst und bei 20°C über 0. 12 g 10%-Pd/C hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Entfernung der Lösungsmittel erhält man 0.15 g (75%) des debenzylierten Zwischenproduktes, das wie folgt weiter umgesetzt wird:
0.148 mg (0.287 mmol) des Zwischenproduktes werden mit 1.5 ml 2N NaOH 2 h bei 20°C gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit 1 N HCl neutralisiert (pH 2) und eingeengt. Nach MPLC-Reinigung an RP-Material (Methanol/Wasser) erhält man 0.090 g (68%) Endverbindung 1c als DC-einheitliches (EE/MeOH/H2O/AcOH 5/3/110.5) Produkt der Formel C20H26O12 (458.4);
1H-NMR (300 MHz, δ [ppmi, D2O): 7.13/7.07 (2 m, ArH-2, ArH-5, 2H), 6.77 (m, ArH-4, 1H), 3.70-4.30 (m, FucH-1'/-2'/-3'/-4'/-5', OCH2), 1.65-2.00 (m, OCH2 CH 2 CH 2, 4H), 1.11 (d, Fuc-6', 3H).
13C-NMR (75.4 MHz, APT, δ [ppm], D2O): 158.90, 158.18 (ArC-3/-5), 138.59 (ArC-1), 108.45, 108.36 (ArC-2/-6), 104.86 (ArC-4), 75.65, 71.81, 69.74, 67.97, 66.75 (FucC-1'/-2'/-3'/-4'/-5'), 68.23 (OCH2), 24.74, 19.73 (CH2 CH2), 15.56 (C-6'Fuc).
0.30 g (0.38 mmol) der Zwischenverbindung werden in 10 ml trockenem Methanol und 0.4 ml Essigsäure gelöst und bei 20°C über 0. 12 g 10%-Pd/C hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Entfernung der Lösungsmittel erhält man 0.15 g (75%) des debenzylierten Zwischenproduktes, das wie folgt weiter umgesetzt wird:
0.148 mg (0.287 mmol) des Zwischenproduktes werden mit 1.5 ml 2N NaOH 2 h bei 20°C gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit 1 N HCl neutralisiert (pH 2) und eingeengt. Nach MPLC-Reinigung an RP-Material (Methanol/Wasser) erhält man 0.090 g (68%) Endverbindung 1c als DC-einheitliches (EE/MeOH/H2O/AcOH 5/3/110.5) Produkt der Formel C20H26O12 (458.4);
1H-NMR (300 MHz, δ [ppmi, D2O): 7.13/7.07 (2 m, ArH-2, ArH-5, 2H), 6.77 (m, ArH-4, 1H), 3.70-4.30 (m, FucH-1'/-2'/-3'/-4'/-5', OCH2), 1.65-2.00 (m, OCH2 CH 2 CH 2, 4H), 1.11 (d, Fuc-6', 3H).
13C-NMR (75.4 MHz, APT, δ [ppm], D2O): 158.90, 158.18 (ArC-3/-5), 138.59 (ArC-1), 108.45, 108.36 (ArC-2/-6), 104.86 (ArC-4), 75.65, 71.81, 69.74, 67.97, 66.75 (FucC-1'/-2'/-3'/-4'/-5'), 68.23 (OCH2), 24.74, 19.73 (CH2 CH2), 15.56 (C-6'Fuc).
5.74 g (34.1 mmol) 3,5-Dihydroxybenzoesäure-methylester (5) und 3.78 ml
Bromessigsäure-tert.-butylester (portionsweise Zugabe) werden mit 7.08 g (25.6
mmol) Kaliumcarbonat in 60 ml DMF 12 h bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von 200 ml
gesättigter Ammoniumchloridlösung wird mit Diethylether mehrfach ausgeschüttelt,
die Ether-Phasen werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen, getrocknet und eingeengt. Aus Toluol/EE (7/1 )kristallisieren 5.64 g
(58% bezüglich 5; 78% bezüglich Benzoesäureester) Produkt 10.
1H-NMR (300 MHz, δ [ppm] rel. TMS, CDCl3): 7.17/7.07 (2 dd, ArH-2, ArH-5, 2H), 6.67 (t, ArH-4, 1H), 6.30 (s, OH, 1H), 4.54 (s, OCH2), 2H), 3.88 (s, OMe), 1.50 (s, tert.-Bu, 9H).
1H-NMR (300 MHz, δ [ppm] rel. TMS, CDCl3): 7.17/7.07 (2 dd, ArH-2, ArH-5, 2H), 6.67 (t, ArH-4, 1H), 6.30 (s, OH, 1H), 4.54 (s, OCH2), 2H), 3.88 (s, OMe), 1.50 (s, tert.-Bu, 9H).
0.885 g (1.64 mmol) 3-(Tri-O-benzyl-α-L-fucopyranosyl)propyl-bromid und 0.695 g
(2.46 mmol) Verbindung 10 werden mit 0.51 g (3.69 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml
DMF 12 h bei 20°C und dann 7 h bei 60°C gerührt. Nach Zugabe von 50 ml
gesättigter Ammoniumchloridlösung wird mit EE mehrfach ausgeschüttelt, die EE-
Phasen werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen,
getrocknet und eingeengt. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (EE/Hexan
5/1) erhält man 1.20 g (98% bez.auf Fuc.-Komponente) des Produktes 11.
1H-NMR (300 MHz, δ [ppm] rel. TMS, CDCl3): 7.24-7.38 (m, Phe, 15H), 7.20/7.13 (2 dd, ArH-2, ArH-5, 2H), 6.67 (t, ArH-4, 1H), 4.52 (s, OCH 2CO2tBu), 4.50-4.80 (m, H-benzyl, OCH 2CO2tBu, 8H), 3.89 (s, OMe), 3.70-4.10 (m, FucH-1'/-2'/-3'/-4'/-5', CH 2CH2CH2, OMe, 10H), 1.60-1.90 (m, OCH2 CH 2 CH 2, 4H), 1.49 (s, tBu, 9H), 1.25 (d, Fuc-6', 3H).
1H-NMR (300 MHz, δ [ppm] rel. TMS, CDCl3): 7.24-7.38 (m, Phe, 15H), 7.20/7.13 (2 dd, ArH-2, ArH-5, 2H), 6.67 (t, ArH-4, 1H), 4.52 (s, OCH 2CO2tBu), 4.50-4.80 (m, H-benzyl, OCH 2CO2tBu, 8H), 3.89 (s, OMe), 3.70-4.10 (m, FucH-1'/-2'/-3'/-4'/-5', CH 2CH2CH2, OMe, 10H), 1.60-1.90 (m, OCH2 CH 2 CH 2, 4H), 1.49 (s, tBu, 9H), 1.25 (d, Fuc-6', 3H).
0.901 mg (1.217 mmol) Verbindung 11 werden 12 h bei 0°C in 20 ml Methanol und 3 ml
1N NaOH gerührt. Nach Zugabe von 1N HCl (pH 50-5.5) und 200 ml EE wird
die organische Phase mit verdünnter wäßriger Zitronensäurelösung gewaschen,
getrocknet und eingeengt. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (EE/Hexan
1/1 mit 0.1% AcOH) erhält man 0.48 g (57.6%) der Verbindung 12.
1H-NMR (300 MHz, δ [ppm] rel. TMS, CDCl3): 7.26-7.38 (m, Phe, 15H), 7.23/7.15 (2 dd, ArH-2, ArH-5, 2H), 6.68 (t, ArH-4, 1H), 4.67 (s, OCH 2CO2H), 4.50-4.80 (m, H- benzyl, OCH 2CO2H, 8H), 3.89 (s, OMe), 3.70-4.10 (m, FucH-1'/-2'/-3'/-4'/-5', OCH 2CH2CH2, OMe, 10H), 1.60-1.90 (m, OCH2 CH 2 CH 2, 4H), 1.26 (d, Fuc-6', 3H).
1H-NMR (300 MHz, δ [ppm] rel. TMS, CDCl3): 7.26-7.38 (m, Phe, 15H), 7.23/7.15 (2 dd, ArH-2, ArH-5, 2H), 6.68 (t, ArH-4, 1H), 4.67 (s, OCH 2CO2H), 4.50-4.80 (m, H- benzyl, OCH 2CO2H, 8H), 3.89 (s, OMe), 3.70-4.10 (m, FucH-1'/-2'/-3'/-4'/-5', OCH 2CH2CH2, OMe, 10H), 1.60-1.90 (m, OCH2 CH 2 CH 2, 4H), 1.26 (d, Fuc-6', 3H).
0.462 g (0.675 mmol) Verbindung 12 werden mit 7 ml Ethanolamin 1 h auf 100°C
erhitzt. Die gekühlte Lösung wird in EE aufgenommen und mit gesättigter NaCl-
Lösung gewaschen. Nach Trocknung und Einengen wird über Kieselgel filtriert
(Dichlormethan/Methanol 1011,1% HOAc). Man erhält 482 mg (100%) der
Verbindung 13.
1H-NMR (300 MHz, δ [ppm] rel. TMS, CDCl3): 7.25-7.36 (m, Phe, 15H), 6.81/6.89 (2 m, ArH-2, ArH-5, 2H), 6.50 (m, ArH-4, 1H), 4.50-4.80 (m, H-benzyl, OCH 2CO2H, 8H), 3.70-4.10 (m, FucH-1'/-2'/-3'/-4'/-5', OCH 2CH2CH2, OCH2CH2N, 11H), 1.60-1.90 (m, OCH2 CH 2 CH 2, 4H), 1.25 (d, Fuc-6', 3H).
1H-NMR (300 MHz, δ [ppm] rel. TMS, CDCl3): 7.25-7.36 (m, Phe, 15H), 6.81/6.89 (2 m, ArH-2, ArH-5, 2H), 6.50 (m, ArH-4, 1H), 4.50-4.80 (m, H-benzyl, OCH 2CO2H, 8H), 3.70-4.10 (m, FucH-1'/-2'/-3'/-4'/-5', OCH 2CH2CH2, OCH2CH2N, 11H), 1.60-1.90 (m, OCH2 CH 2 CH 2, 4H), 1.25 (d, Fuc-6', 3H).
0.484 g (0.678 mmol) Verbindung 13 in 6 ml Dioxan und 0.2 ml Essigsäure werden
bei 20°C über 0.200 g 10%-Pd/C hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und
Abziehen der Lösungsmittel wird der Rückstand in Wasser gelöst. Die steril filtrierte
Lösung wird gefriergetrocknet und man erhält 0.213 g (70.7%) Endverbindung 1d
der Formel C20H29NO10 (443.5);
1H-NMR (300 MHz, δ [ppm], D2O): 6.93/6.87 (2 dd, ArH-2, ArH-5, 2H), 6.95 (t, ArH- 4,1H), 4.79 (s, OCH 2CO2H, 2H), 3.90-4.10 (2m, OCH 2CH2CH2, CH 2OH, 4H), 3.72-3.83 (2m, FucH-1'/-2'/-3'/-4'/-5', 5H), 3.51 (t, J=6Hz, CH2N, 2H), 1.68-1.94 (m, OCH2 CH 2 CH 2, 4H), 1.12 (d, J=6Hz, Fuc-6', 3H).
13C-NMR (75.4 MHz, APT, δ [ppm], D2O): 174.57, 169.75 (2 C=O), 159.37,158.56 (ArC-3/-5), 135.81 (ArC-1), 106.77, 105.92, 104.83 (ArC-2/6/-4), 75.61, 71.74, 69.80, 67.92, 66.77 (FucC-1'/-2'/-3'/-4'/-5'), 68.21 (OCH2CH2CH2), 65.75 (OCH2CO2H), 59.93 (CH2OH), 42.01 (CH2N), 24.84, 19.76 (CH2 CH2), 15.58 (C-6'Fuc).
1H-NMR (300 MHz, δ [ppm], D2O): 6.93/6.87 (2 dd, ArH-2, ArH-5, 2H), 6.95 (t, ArH- 4,1H), 4.79 (s, OCH 2CO2H, 2H), 3.90-4.10 (2m, OCH 2CH2CH2, CH 2OH, 4H), 3.72-3.83 (2m, FucH-1'/-2'/-3'/-4'/-5', 5H), 3.51 (t, J=6Hz, CH2N, 2H), 1.68-1.94 (m, OCH2 CH 2 CH 2, 4H), 1.12 (d, J=6Hz, Fuc-6', 3H).
13C-NMR (75.4 MHz, APT, δ [ppm], D2O): 174.57, 169.75 (2 C=O), 159.37,158.56 (ArC-3/-5), 135.81 (ArC-1), 106.77, 105.92, 104.83 (ArC-2/6/-4), 75.61, 71.74, 69.80, 67.92, 66.77 (FucC-1'/-2'/-3'/-4'/-5'), 68.21 (OCH2CH2CH2), 65.75 (OCH2CO2H), 59.93 (CH2OH), 42.01 (CH2N), 24.84, 19.76 (CH2 CH2), 15.58 (C-6'Fuc).
Zu einer Mischung aus 17.3 g (576.8 mmol) NaH (80% in Mineralöl)und 63.6 ml
(535,6 mmol) Benzylbromid in DMF (325 ml) gibt man eine Lösung aus 20 g (103
mmol) α-D-Methyl-mannopyranosid in DMF (300 ml). Nach 18 h Rühren bei 20°C
werden Methanol (13 ml) und Wasser (1.25 l) zugegeben. Die Mischung wird mit
Diethylether extrahiert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Hexan/EE
5/1). Man erhält 44 g (77%) des Tetrabenzylmannosids 15.
Die Acetolyse von 22.5 g (40.6 rnmol) Tetrabenzylmannosid 15. in
Acetanhydrid/Essigsäure/Schwefelsäure (340/590/2.3 ml) liefert nach Aufarbeitung
- 1. Eiswasser;
- 2. Extraktion mit EE;
- 3. Neutralisation der organischen Phase mit Natriumhydrogencarbonat;
- 4. Chromatographie mit Hexan/EE 4/1)
das anomere Acetat 16 in einer Ausbeute von 20 g (76%).
8.8 g (15.12 mmol) des anomeren Acetats 16 werden am anomeren C-Atom
glycosyliert durch Umsetzung mit 8.7 ml (69.55 mmol) Cyanotrimethylsilan in
Acetonitril (200 ml) unter der Katalyse von Bortrifluorid-Diethyletherat-Komplex.
Nach 15 min Rühren wird mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und
an Kieselgel chromatographiert (Hexan/EE 6/1).
Ausbeute: 17 (α-anomer) 4.0 g (50%)
und 17 (β-anomer) 1.75g (22%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, rel. TMS, δ [ppm]): 3.69-4.11 (m, 2-H, 3-H, 4-H, 5-H, 6-Ha, 6-He, 6H); 4.78 (d, J1,2 = 2.3 Hz, 1-Hα, 1H), 7.15-7.39 (m, 5Ph, 20H).
Ausbeute: 17 (α-anomer) 4.0 g (50%)
und 17 (β-anomer) 1.75g (22%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, rel. TMS, δ [ppm]): 3.69-4.11 (m, 2-H, 3-H, 4-H, 5-H, 6-Ha, 6-He, 6H); 4.78 (d, J1,2 = 2.3 Hz, 1-Hα, 1H), 7.15-7.39 (m, 5Ph, 20H).
4.6 g (8.38 mmol) Cyanid 17(α), werden in einer 0.015 M Natrium-methanolatlösung
(838 ml) gelöst. Nach 8 h Rühren bei 20°C wird 1 M Salzsäure (100 ml) zugegeben.
Einengen und Chromatographie an Kieselgel (Hexan/EE 5/1 bis 4/1) liefert 2.9 g
(91%, bezogen auf umgesetztes Edukt) des Methylesters 18 und 1.6 g Edukt 17.
Zur Reduktion des Esters 18 werden 3.25 g (5.58 mmol) in Diethylether (85 ml)
gelöst und bei 0°C in eine Mischung aus Diethyether (43 ml) und 1 M etherischer
LiAlH4-Lösung (5.75 ml) getropft. Nach 10 min Rühren werden vorsichtig EE (20 ml)
und dann Wasser (10 ml) zugegeben. Es wird mit Essigester verdünnt, die
organische Phase mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Hexan/EE 3/2 bis
1/1) chromatographiert. Ausbeute der Verbindung 4a: 2.7 g (87%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.05 (bt, OH, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.95, 4.06 (2m, CH 2OH, 2H), 3.72-3.88 (m, 5H), 4.42-4.57 (m, 4CH 2Ph, 8H), 7.18-57.36 (m, 4Ph).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.05 (bt, OH, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.95, 4.06 (2m, CH 2OH, 2H), 3.72-3.88 (m, 5H), 4.42-4.57 (m, 4CH 2Ph, 8H), 7.18-57.36 (m, 4Ph).
IC50
-Werte für E-Selektin [mM] und für P-Selektin [mM]:
Hemmung der Leukozytenadhäsion in vivo (Intravitalmikroskopie),
Applikation 3 mg/kg i.v.
Hemmung der Leukozytenadhäsion in vivo (Intravitalmikroskopie),
Applikation 3 mg/kg i.v.
Claims (21)
1. Verbindung der Formel I
worin bedeuten
X Sauerstoff, Schwefel oder 2 Wasserstoffatome,
Y OH, NH2, NHCH2COOH, NHCH(COOH)2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2CH2OH,
R1 C-glykosidisch verknüpfte Fucose oder Mannose,
R2 (CH2)nCOOH, (CH2)nSO3H, (CH2)nCH(COOH)2, CH(COOH)2, oder COR3, wobei
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 und
R3 einen Aminosäurerest der Formeln NH(CH2)mCOOH, NH(CH2)mSO3H, oder NHCH(R4)COOH, Pyrrolidin-2-carbonsäure, Pyrrolidin-3- carbonsäure, Piperidin-2-carbonsäure, Piperidin-3-carbonsäure oder Piperidin-4-carbonsäure bedeutet und wobei
m eine ganze Zahl von 1 bis 5 und
R4 eine Aminosäureseitenkette einer aus der Gruppe der natürlich vorkommenden proteinogenen α-Aminosäuren ausgewählten Aminosäure bedeuten.
worin bedeuten
X Sauerstoff, Schwefel oder 2 Wasserstoffatome,
Y OH, NH2, NHCH2COOH, NHCH(COOH)2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2CH2OH,
R1 C-glykosidisch verknüpfte Fucose oder Mannose,
R2 (CH2)nCOOH, (CH2)nSO3H, (CH2)nCH(COOH)2, CH(COOH)2, oder COR3, wobei
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 und
R3 einen Aminosäurerest der Formeln NH(CH2)mCOOH, NH(CH2)mSO3H, oder NHCH(R4)COOH, Pyrrolidin-2-carbonsäure, Pyrrolidin-3- carbonsäure, Piperidin-2-carbonsäure, Piperidin-3-carbonsäure oder Piperidin-4-carbonsäure bedeutet und wobei
m eine ganze Zahl von 1 bis 5 und
R4 eine Aminosäureseitenkette einer aus der Gruppe der natürlich vorkommenden proteinogenen α-Aminosäuren ausgewählten Aminosäure bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest
R1 in Formel I
bedeutet.
bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest
R1 in Formel I
bedeutet.
bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest
R1 in Formel I
bedeutet.
bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
X Sauerstoff,
Y OH,
R2 (CH2)nCOOH und
n=1 bedeutet.
X Sauerstoff,
Y OH,
R2 (CH2)nCOOH und
n=1 bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
X Sauerstoff,
Y OH und
R2 COR3, wobei
R3 einen 1-(4-Carboxy)-piperidylrest bedeutet.
X Sauerstoff,
Y OH und
R2 COR3, wobei
R3 einen 1-(4-Carboxy)-piperidylrest bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
X Sauerstoff,
Y OH und
R2 CH(COOH)2 bedeutet.
X Sauerstoff,
Y OH und
R2 CH(COOH)2 bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
X Sauerstoff,
Y NHCH2CH2OH,
R2 (CH2)nCOOH und
n 1 bedeutet.
X Sauerstoff,
Y NHCH2CH2OH,
R2 (CH2)nCOOH und
n 1 bedeutet.
9. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
X 2 Wasserstoffatome,
Y OH,
R2 (CH2)nCOOH und
n 1 bedeutet.
X 2 Wasserstoffatome,
Y OH,
R2 (CH2)nCOOH und
n 1 bedeutet.
10. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
X Sauerstoff,
Y OH,
R2 (CH2)nCOOH und
n 1 bedeutet.
X Sauerstoff,
Y OH,
R2 (CH2)nCOOH und
n 1 bedeutet.
11. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
X Sauerstoff,
Y OH,
R2 (CH2)nCOOH und
n 1 bedeutet.
X Sauerstoff,
Y OH,
R2 (CH2)nCOOH und
n 1 bedeutet.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 11 dadurch gekennzeichnet, daß man eine der beiden OH-
Gruppen in 3,5-Dihydroxybezoesäureestern mit einem OH-geschützen
Fucose- oder Mannosebaustein selektiv in der 3-Position O-alkyliert und
dann die 5-OH-Position des Zwischenproduktes weiter alkyliert oder acyliert,
die Esterfunktion in der 1-Position hydrolysiert oder mit Aminen kuppelt und
schließlich das Endprodukt der Formel I durch Abspaltung aller
Schutzgruppen freisetzt.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine der beiden OH-
Gruppen in 3,5-Dihydroxybezoesäureestern in der 3-OH-Position alkyliert
oder acyliert und dann mit einem OH-geschützen 1-C-Fucose- oder 1-C-
Mannosebaustein in der 5-Position O- alkyliert, die Esterfunktion in der 1-
Position hydrolysiert oder an Amine kuppelt und schließlich das Endprodukt
der Formel I durch Abspaltung aller Schutzgruppen freisetzt.
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13 zur Herstellung einer Verbindung der
Formel I gemäß Anspruch 3 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß der 1-C-
Mannosebaustein eine Verbindung der Formel III
ist, wobei OBn eine O-Benzylschutzgruppe bedeutet.
ist, wobei OBn eine O-Benzylschutzgruppe bedeutet.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Verbindung der Formel III gemäß Anspruch 14 aus einem primären Alkohol
der Formel II
herstellt, wobei man zunächst ein Methylmannosid mit O- Benzylschutzgruppen versieht, die anomere O-Methyl-Gruppe gegen eine O- Acetyl-Gruppe austauscht, anschließend unter Substitution der besagten O- Acetyl-Gruppe einen Cyanidrest in 1-Stellung einführt, das hauptsächlich gebildete α-C-Anomere des so erhaltenen Nitrils abtrennt und zu einem Esther verseift, der schließlich zu dem primären Alkohol der Formel II reduziert wird, wonach man den primären Alkohol der Formel II zu dem entsprechenden Bromid umsetzt.
herstellt, wobei man zunächst ein Methylmannosid mit O- Benzylschutzgruppen versieht, die anomere O-Methyl-Gruppe gegen eine O- Acetyl-Gruppe austauscht, anschließend unter Substitution der besagten O- Acetyl-Gruppe einen Cyanidrest in 1-Stellung einführt, das hauptsächlich gebildete α-C-Anomere des so erhaltenen Nitrils abtrennt und zu einem Esther verseift, der schließlich zu dem primären Alkohol der Formel II reduziert wird, wonach man den primären Alkohol der Formel II zu dem entsprechenden Bromid umsetzt.
16. Verbindung der Formel II gemäß Anspruch 15.
17. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 11.
18. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 für die
Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe einer
Krankheit, welche mit einer übermäßigen, durch Selektinrezeptoren
vermittelten Zelladhäsion in dem von der Krankheit betroffenen Gewebe
einhergeht.
19. Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Krankheit
eine Herz-Kreislauf-Erkrankung ist.
20. Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Krankheit
eine Autoimmunerkrankung wie rheumatoide Arthritis oder Osteoarthritis ist.
21. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 für die
Herstellung eines Mittels zur Diagnose einer Krankheit, welche mit einer
übermäßigen, durch Selektinrezeptoren vermittelten Zelladhäsion in dem von
der Krankheit betroffenen Gewebe einhergeht.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996148681 DE19648681A1 (de) | 1996-11-25 | 1996-11-25 | Antiadhäsive Benzoesäure-Derivate |
| PCT/EP1997/006308 WO1998023626A1 (de) | 1996-11-25 | 1997-11-12 | Antiadhäsive benzoesäure-derivate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996148681 DE19648681A1 (de) | 1996-11-25 | 1996-11-25 | Antiadhäsive Benzoesäure-Derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19648681A1 true DE19648681A1 (de) | 1998-05-28 |
Family
ID=7812656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1996148681 Withdrawn DE19648681A1 (de) | 1996-11-25 | 1996-11-25 | Antiadhäsive Benzoesäure-Derivate |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19648681A1 (de) |
| WO (1) | WO1998023626A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020104697A1 (en) * | 2018-11-22 | 2020-05-28 | Vaxxilon Ag | Stable vaccine against clostridium difficile |
-
1996
- 1996-11-25 DE DE1996148681 patent/DE19648681A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-11-12 WO PCT/EP1997/006308 patent/WO1998023626A1/de not_active Ceased
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020104697A1 (en) * | 2018-11-22 | 2020-05-28 | Vaxxilon Ag | Stable vaccine against clostridium difficile |
| CN113166186A (zh) * | 2018-11-22 | 2021-07-23 | 爱杜西亚药品有限公司 | 抗艰难梭状芽胞杆菌的稳定疫苗 |
| JP2022516837A (ja) * | 2018-11-22 | 2022-03-03 | イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド | Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅに対する安定なワクチン |
| CN113166186B (zh) * | 2018-11-22 | 2024-11-26 | 爱杜西亚药品有限公司 | 抗艰难梭状芽胞杆菌的稳定疫苗 |
| US12187756B2 (en) | 2018-11-22 | 2025-01-07 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Stable vaccine against Clostridium difficile |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998023626A1 (de) | 1998-06-04 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |