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DE3444051C2 - Neue Retinoide, deren Herstellung und Verwendung - Google Patents

Neue Retinoide, deren Herstellung und Verwendung

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DE3444051C2
DE3444051C2 DE3444051A DE3444051A DE3444051C2 DE 3444051 C2 DE3444051 C2 DE 3444051C2 DE 3444051 A DE3444051 A DE 3444051A DE 3444051 A DE3444051 A DE 3444051A DE 3444051 C2 DE3444051 C2 DE 3444051C2
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methoxy
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    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Retinoide, deren Herstellung und Verwendung im pharmazeutischen Prä­ paraten auf der Basis dieser Retinoide. Die neuen Retinoide sind Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R einen über eine Hydroxygruppe gebundenen Rest eines Zuckers oder einen über die Aminogruppe gebundenen Rest eines Amino-Zuckers oder von O- oder N-Acylaten, Acetalen, Methyl- oder Aminoäthylglykosiden solcher Zucker darstellt und n 1 oder n 2 ist.
Die in den Verbindungen der Formel I in Form des Restes R enthaltenen Zucker sind insbesondere Monosaccharide und Aminozucker wie Glucose, Fructose, Mannose, Galaktose, Ribose, Xylose, Glucosamin, Fructosamin, Mannosamin und Galaktosamin; und Disaccharide wie Saccharose, Lactose, Maltose und Trehalose. Vorzugsweise liegen die Zucker in der natürlichen (D)-Konfiguration vor. Als Derivate dieser Zucker oder Aminozucker kommen z. B. O- oder N-Acylate, Glycoside, Deoxyzucker, Acetale und Uronsäuren in Betracht. Beispiele von Acylaten solcher Zucker oder Aminozucker sind solche, in denen eine oder mehrere Hydroxygruppen oder die Aminogruppe einen Acylrest, z. B. einen C1-6-Alkanoylrest wie den Acetylrest tragen, wie 2,3,4-tri-O-Acetylglucose. Beispiele von Aminoäthylglykosiden sind [Aminoäthyl]­ glucosid, [Aminoäthyl]-2-deoxy-2-aminoglucosid und [Aminoäthyl]-N-acetyl-tri-O-acetyl-2-deoxy-2-aminoglucosid.
Die Doppelbindungen in der Polyenkette, d. h. dem 9-(4-Nethoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8- nonatetraenylrest in den Verbindungen der Formel I können cis- oder trans-Konfiguration haben. Bevorzugt sind Ver­ bindungen der Formel I, in denen die Polyenkette all-trans Konfiguration hat.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man einen Zucker oder einen Aminozucker oder ein Derivat eines solchen Zuckers, der mindestens eine freie Hydroxy- oder Aminogruppe ent­ hält, mit einem reaktiven Derivat der 9-(4-Methoxy-2,3,6- trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensäure umsetzt und gewünschtenfalls im Reaktionsprodukt ent­ haltene reaktionsfähige Gruppen funktionell abwandelt.
Beispiele reaktiver Derivate der 9-(4-Methoxy-2,3,6- trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensäure sind die Halogenide, insbesondere das Chlorid, reaktive Amide wie das Imidazolid, und gemischte Anhydride. Die erfindungsgemäße Acylierung kann in einem inerten orga­ nischen Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol oder einem Aether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base, z. B. einem Amin, wie Pyridin (das gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann) durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Zweckmäßig arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 50°C, insbesondere bei 0°C bis 30°C.
Im Reaktionsprodukt enthaltene reaktionsfähige Gruppen können gewünschtenfalls funktionell abgewandelt werden. Beispielsweise können in Reaktionsprodukten der Formel I, in denen R amidartig gebunden ist, im Rest R enthaltene O-Acylgruppen durch Behandlung mit Basen, wie Alkali­ metallalkoholaten, verseift werden.
Die Verbindungen der Formel I sind als Wirkstoffe für Pharmazeutika, z. B. zur Behandlung von Neoplasmen, insbe­ sondere zur topischen Verabreichung von Wert. Sie können weiterhin zur Behandlung von Akne und Psoriasis, und zur Behandlung von entzündlichen und allergischen Dermatosen eingesetzt werden. Die Verbindungen zeichnen sich besonders durch eine gute Verträglichkeit, z. B. das Fehlen von Haut­ irritationen bei der topischen Verabreichung, aus.
Die tumorhemmende Wirkung der Verbindungen wurde an Mäusen geprüft, bei denen durch Behandlung mit Dimethyl­ benzanthracen und Krotonöl Papillome der Haut erzeugt wurden. Durch Verabreichung von Verbindungen der Formel I wurde eine Rückbildung der Papillome beobachtet. Weiter­ hin wurde die Toxizität der Verbindungen anhand ihrer Vitamin A-Wirksamkeit ermittelt. Die Versuchsmethodik für diese Untersuchungen ist in Europ. J. Cancer Vol. 10, 731-737 (1974) beschrieben. Die Versuchsresultate sind in Tabelle I zusammengefaßt.
Tabelle I
Die den vorliegenden Verbindungen zugrunde liegende Retinoidcarbonsäure ist z. B. aus der US-PS 4 224 244 bekannt und besitzt ebenfalls tumorhemmende Wirkung. Im Gegensatz zu dieser bekannten Verbindung sind die neuen Verbindungen bei topischer Anwendung besser verträglich wie aus dem nachstehenden Versuchsbericht (nachgereicht) deutlich wird.
Prüfung auf Tumor-hemmende Wirkung und Hautverträglichkeit Versuchsanordnung
a) Tumor-hemmende Wirkung und Vitamin-A-Hypervitaminoseaktivität: siehe Europ. J. Cancer Vol. 10, 731-737 (1974).
b) Hautreizung: Eine 1%ige Lösung oder Suspension in Aceton wurde 8 mal innerhalb von 10 Tagen auf die rasierte Rückhaut von 2 Meerschweinchen aufgetragen. Am 11. Tag wurde die mittlere Hautreizung nach der folgenden Skala bewertet:
Keine Reaktion
0
Leichte Hautschuppung 1
mäßige - keine Entzündung 2
starke Hautschuppung, Entzündung, leichte Keratose 3
sehr starke Hautschuppung, Entzündung starke Keratose 4
Mit dieser Versuchsanordnung wurden die nachstehenden Resultate erhalten:
Tabelle II
Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden. Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z. B. dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt. Die Mittel können enteral oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z. B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Drage´s, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektions-Lösungen geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und An­ wendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.
Die Verfahrensprodukte können in Mengen von ca. 5 bis ca. 200 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen ver­ abreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 10 mg bis ca. 100 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodyna­ misch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z. B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kap­ seln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmate­ rial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- und Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Ver­ dünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z. B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum und Polyalkylengly­ kolen bestehen. Voraussetzung ist, daß alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmäßig in Form von Salben, Tinkturen, Crèmen, Lö­ sungen, Lotionen, Sprays und Suspensionen verwendet. Bevorzugt sind Salben und Crèmen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können da­ durch hergestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmäßig ca. 0,01 bis ca. 0,3%ige, vorzugsweise 0,02 bis 0,1%ige Lösungen, sowie ca. 0,05 bis ca. 5%ige, vorzugsweise ca. 0,1 bis ca. 2%ige, Salben oder Crèmen geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydations­ mittel, z. B. Tocopherol, N-Methyl-γ-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.
Beispiel 1
Eine Lösung von 15,6 g Methyl-α-D-glucopyranosid in 150 ml Pyridin wurde bei 0° mit einer Lösung von 9-(4- Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nona­ tetraenoylchlorid (hergestellt aus 13 g der entsprechenden Säure) in 200 ml Toluol 2 Stunden unter Argon gerührt. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden bei 0° und weitere 2 Stun­ den bei Raumtemperatur gerührt, und dann zur Trockne ein­ gedampft. Chromatographie an Silicagel mit Hexan-Aethyl­ acetat als Elutionsmittel lieferte vier Produkte. Als am wenigsten polare Fraktion wurden 2,1 g [Methyl]-2,6-bis-O- [9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8- nonatetraenoyl]-α-D-glucopyranosid, Schmelzpunkt 144-145° (aus Aethylacetat-Isopropyläther), [α]25 D = +59,0° (c = 1 in Chloroform) erhalten.
Als nächstes Produkt wurden 0,6 g [Methyl]-4-O-[9-(4- methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nona­ tetraenoyl]-α-D-glucopyranosid, Schmelzpunkt 159-160° (aus Aethylacetat-Isopropyläther), [α]25 D = +147,60 (c = 1 in Chloroform) erhalten.
Als dritte Substanz wurden 2 g [Methyl]-2-O-[9-(4- methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nona­ tetraenoyl]-α-D-glucopyranosid, Schmelzpunkt 197° (aus Aethylacetat), [α]25 D +176,6° (c = 1 in Pyridin) erhalten.
Als letztes Produkt wurde 1 g [Methyl]-6-O-[9-(4- methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nona­ tetraenoyl]-α-D-glucopyranosid als Schaum erhalten, [α]25 D = +28,9° (c = 1 in Chloroform).
Beispiel 2
In Analogie zu Beispiel 1 wurden durch Acylierung von D-Trehalosedihydrat mit einem Äquivalent Säurechlorid die 6,6-bis-O-[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl- 2,4,6,8-nonatetraenoyl]-D-trehalose, Schmelzpunkt 163-164° (aus Methanol), [α]25 D = +58,2° (c = 1 in Chloroform) in einer Ausbeute von 8% erhalten.
Beispiel 3
Zu einer Suspension von 16,3 g 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl­ phenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensäure in 200 ml Dioxan wurden bei 0° unter Rühren 6,9 ml Triäthylamin und 4,8 ml Chlorameisensäureäthylester gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 10,8 g D-Glucosamin-hydrochlorid in 15 ml Wasser und 6,9 ml Triäthylamin versetzt. Nach 5 Stunden Rühren wurde der Niederschlag gesammelt, mit Aether ge­ waschen und an Silicagel chromatographiert. Elution mit Methanol-Dioxan lieferte 12,9 g 2-Deoxy-2-[9-(4-methoxy- 2,3,6-dimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraen­ amido]-D-glucose, Schmelzpunkt 195° (aus Äthanol, Zer­ setzung), [α]25 D = +43,1° (c = 1 in Pyridin) erhalten.
Beispiel 4
Eine Lösung von 19,5 g [2-Aminoäthyl]-2-acetamido- 3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-β-D-glucopyranosid in 400 ml Pyridin wurde wie in Beispiel 1 beschrieben acyliert. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Trocken­ rückstand wurde in 3 l Chloroform gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Sirup eingedampft. Chromatographie an einer Silicagel­ säule mit Chloroform und Äthanol als Elutionsmittel lie­ ferten 19,8 g [2-[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7- dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenamido]äthyl]-2-acetamido-3,4,6- tri-O-acetyl-2-deoxy-β-D-glucopyranosid, Schmelzpunkt 228° (aus 2-Propanol), [α]25 D = -49,9° (c = λ in Chloroform).
Beispiel 5
Eine Suspension von 12 g [2-[9-(4-Methoxy-2,3,6-tri­ methylphenyl)-3,7-dimetyl-2,4,6,,8-nonatetraenamido]äthyl]- 2-acetamido-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-β-D-glucopyranosid in 500 ml Methanol wurden mit 40 ml 0,5 N methanolischem Natriummethoxid behandelt. Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurden die Kristalle abfiltriert, mit Metha­ nol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man er­ hielt 7,4 g [2-[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7- dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenamido]äthyl]-2-acetamido-2- deoxy-β-D-glucopyranosid, Schmelzpunkt 223°, [α]25 D = -25,0° (c = 1 in Dimethylsulfoxid).
Beispiel 6
Eine Lösung von 1,6 g 1-[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl­ phenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]imidazol und 5,62 g β-D-Glucose in 180 ml Pyridin wurde nach Zusatz einer Spatelspitze Imidazolnatrium 5 Stunden bei 30° ge­ rührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 500 ml n-Butanol gelöst und die Lösung zweimal mit je 150 ml Phosphatpuffer (pH 7) und viermal mit je 200 ml Eiswasser extrahiert. Die orga­ nische Lösung wurde dann unter vermindertem Druck einge­ dampft und der Rückstand an 90 g Silicagel chromatogra­ phiert. Elution mit Isopropanol-Methylenchlorid (1 : 1) lieferte D-Glucopyranosyl-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl­ phenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensäureester als α,β-Anomerengemisch.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Imidazolid wurde wie folgt hergestellt:
25,1 g 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7- dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensäure und 37,3 g N,N-Carbonyl­ diimidazol wurden in 890 ml Tetrahydrofuran gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsge­ misch wurde dann unter Rühren auf 9 l Wasser gegossen, 15 Minuten gerührt und abfiltriert. Der Rückstand wurde in 1 l Methylenchlorid gelöst, über Natriumsulfat getrock­ net und eingedampft. Umkristallisation aus Methylenchlorid- Pentan lieferte das 1-[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyiphenyl)- 3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]imidazol in Form orange­ gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 184-185°.
Beispiel 7
7,0 g 1-[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7- dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]imidazol und 6,34 g D-(+)-Maltose wurden in 500 ml Pyridin gelöst und nach Zusatz einer Spatelspitze Imidazolnatrium 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 2 l n-Butanol gelöst und viermal mit je 250 ml Phosphatpuffer (pH 7) extrahiert. Die organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand an 180 g Silicagel chromatographiert. Elution mit Isopropanol-Methylenchlorid lieferte [4-O-α-D- Glucopyranosyl-D-glucopyranosyl]-9-(4-methoxy-2,3,6-tri­ methylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensäureester als α,β-Anomerengemisch.
Beispiel 8
In Analogie zu Beispiel 7 wurde aus 1-[9-(4-Methoxy- 2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]­ imidazol und D-Ribose der D-Ribofuranosyl-9-(4-methoxy- 2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraen­ säureester als Gemisch der α- und β-Anomeren erhalten.
Beispiel 9
In Analogie zu Beispiel 7 wurde aus [9-(4-Methoxy- 2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]­ imidazol und L-Rhamnose die 1-O-[9-(4-Methoxy-2,3,6-tri­ methylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl)-L-rham­ nose, [α]25 D = +6,9° (c = 1 in Chloroform) erhalten.
Beispiel 10
In Analogie zu Beispiel 7 wurde aus 2-Acetamido-2- deoxy-D-glucose und 1-[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)- 3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]imidazol die 2-Acet­ amido-2-deoxy-1,6-bis-O-[9-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl­ phenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]-D-glucose, Schmelzpunkt 128-130°C (aus Aethylacetat-Hexan) erhalten.
Beistiel 11
In Analogie zu Beispiel 7 wurde aus 4,6-O-Aethyliden- D-glucose und 1-[9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7- dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoyl]imidazol die 4,6-O-Aethyli­ den-1-O-[9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl- 2,4,6,8-nonatetraenoyl]-D-glucose, Schmelzpunkt 146-147°C (aus Tetrahydrofuran-dexan) erhalten.
Beispiel A
Kapseln zur oralen Verabreichung können folgende Zu­ sammensetzung aufweisen:
pro Kapsel
Verbindung der Formel I|0,1 mg
Wachsmischung 50,5 mg
Pflanzenöl 98,9 mg
Trinatriumsalz der Aethylendiamintetraessigsäure 0,5 mg
Beispiel B
Eine Salbe kann in üblicher Weise aus folgenden Be­ standteilen hergestellt werden:

Claims (9)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel worin R einen über eine Hydroxygruppe gebundenen Rest eines Zuckers oder einen über die Aminogruppe gebundenen Rest eines Amino-Zuckers oder von O- oder N-Acylaten, Acetalen, Methyl- oder Aminoäthylglykosiden solcher Zucker darstellt und n 1 oder n 2 ist.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen der Zucker ein Nono- oder Disaccharid ist.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen sich der Zuckerrest von Glucose, Maltose, Trehalose oder Ribose oder einem Derivat davon ableitet.
4. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1-3, in denen die Polyenkette all-trans Konfiguration hat.
5. [4-O-α-D-Gluccpyranosyl-D-glucopyranosyl]-9- (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8- nonatetraensäureester.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise einen Zucker oder einen Aminozucker oder ein Derivat davon mit einem reaktiven Derivat der 9-(4- Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nona­ tetraensäure umsetzt und gewünschtenfalls im Reaktionsprodukt enthaltene reaktionsfähige Gruppen funktionell abwandelt.
7. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1-5 als Arzneimittel.
8. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1-5 zur Behandlung von Neoplasien, Akne oder Psoriasis.
9. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1-5 zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Neoplasien, Akne oder Psoriasis.
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