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DE19641197C2 - Ionenpaare und ihre Verwendung als Kontrastmittel - Google Patents

Ionenpaare und ihre Verwendung als Kontrastmittel

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Publication number
DE19641197C2
DE19641197C2 DE1996141197 DE19641197A DE19641197C2 DE 19641197 C2 DE19641197 C2 DE 19641197C2 DE 1996141197 DE1996141197 DE 1996141197 DE 19641197 A DE19641197 A DE 19641197A DE 19641197 C2 DE19641197 C2 DE 19641197C2
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ion pairs
dtpa
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triiodoaromatic
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Werner Prof Dr Krause
Michael Dr Bauer
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations

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Description

Die Erfindung betrifft neuartige Ionenpaare, bestehend aus ionischen Metall­ komplexen und halogenierten Verbindungen als Gegenionen, Verfahren zur Herstellung solcher Ionenpaare und deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie.
Kontrastmittel sind unentbehrliche Hilfsmittel in der modernen Diagnostik; viele Erkrankungen sind ohne den Einsatz von Kontrastmitteln nicht diagnostizierbar. Kontrastmittel finden in allen Bereichen der Diagnostik wie z. B. der Röntgen-, Ra­ dio- oder Ultraschalldiagnostik oder Magnetresonanztomographie Verwendung.
Kontrastmittel sind in der Regel nur für eine der oben beschriebenen Diagnoseverfahren geeignet; nicht jedoch für mehrere gleichzeitig. Ausnahmen hiervon sind die in WO 93 16375 A1 beschriebenen Metallkomplexe, die über Amidbindungen an jodsubstituierte Aromaten geknüpft sind. Diese Verbindungen sollen es mit nur einer Applikation des Kontrastmittels erlauben, sowohl NMR- als auch Röntgen-Untersuchungen durchzuführen. Eine Kombination der beiden bildgebenden Verfahren ist in vielen Fällen für eine differenzierte Darstellung und eine zuverlässige Diagnose bestimmter Erkrankungen von Vorteil. Diese Verbindungen sollen insbesondere für die Angiographie geeignet sein. Der Nachteil dieser Verbindungen liegt jedoch darin, daß die Amidbindungen einerseits nicht übermäßig stabil sind und zum anderen, daß durch eine Amidbindung die Komplexstabilität deutlich, herabgesetzt wird und dadurch die Gefahr besteht, daß Metallionen freigesetzt und anschließend in das Knochengewebe eingebaut werden können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, neue chemische Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die für die Herstellung sehr gut verträglicher und wasserlöslicher Kontrastmittel für die kombinierte Röntgen-; NMR- und/oder Radiodiagnostik geeignet sind.
Diese Aufgabe wird durch die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Stoffe, Mittel, Herstellungsverfahren und Verwendungen gelöst.
Es wurde nun gefunden, daß Ionenpaare der allgemeinen Formel (I)
T e|n M f|m (I)
worin
T für ein ionisches iodsubstituiertes steht,
M für einen ionischen Metallkomplex eines Metallions der Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-83 steht,
e für die elektrische Ladung von T steht,
f für die elektrische Ladung von M steht,
n für die Anzahl der Ionen T steht und
m für die Anzahl der Ionen M steht,
hervorragend für die Herstellung von Kontrastmitteln für die kombinierte Diagnostik geeignet sind.
Das Ion Te ist bevorzugt ein ionisches 1,3,5-triiodsubstituiertes Benzolderivat.
Geeignete Ausführungsformen sind zum Beispiel Triiodaromaten der allgemeinen Formel (II)
wobei
R1 für L-COOH, L-SO3H, L-PO3H2 oder L-NR4R5 stehen kann, worin
L für eine direkte Bindung oder für einen linearen oder verzweigten Alkylen- oder Fluoralkylenrest (C1-C24) steht, der durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann,
R4 und R5 unabhängig voneinander für
Wasserstoff,
CONR6R7,
NR6COR7 oder
lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C24) stehen, die durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können,
R2 und R3 unabhängig voneinander -CONR6R7 oder NR6COR7 sein können, worin
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C24) stehen, die durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und
e für die Elementarladung steht.
Geeignete Ausführungsformen der Erfindung sind ferner Trijodaromaten der allgemeinen Formel (III)
wobei
R11, R14 unabhängig voneinander für L1-COOH, L1-SO3H, L1-PO3H2, L1-NR16R17, L1-CONR16R17 oder L1-NR16COR17 stehen kann, worin
L1 für eine direkte Bindung oder für eine linearen oder verzweigte Alky­ len- oder Fluoralkylenkette (C1-C24) steht, der durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann,
R12, R13 unabhängig voneinander -CONR16R17 oder NR16COR17 sein können, worin
R16, R17 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C24) stehen, die durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und
X gleich einer direkten Bindung oder -CONR18YNR19CO-, -NR18COYNR19CO-, oder -NR18COYCOR19N- sein kann, worin
R18, R19 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C6) stehen, die durch 0-6 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-5 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und
Y für eine direkte Bindung oder für eine lineare oder verzweigte Al­ kylen- oder Fluoralkylenkette (C1-C24) steht, die durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann und
e für die Elementarladung steht.
Der Triiodaromat Te kann als Kation oder als Anion vorliegen. Kationische Triiodaromaten weisen ein oder mehrere quartäre Ammoniumgruppen auf. In der Regel liegen diese als protonierte Aminogruppen vor. Anionische Triiodaromaten weisen ein oder mehrere Carboxylat-(-COO-), Sulfat- (-SO3H) oder Phosphatgruppen(-PO3H2) auf.
Die Ladung e kann die Werte -5, -4, -3, -2, -1, +1, +2, +3, +4, +5 annehmen. Günstige Eigenschaften weisen die Monoanionen (e = -1) und Monokationen (e = +1) auf. Ganz besonders bevorzugt als Triiodaromaten sind die Monokationen.
Der Metallkomplex Mf besteht aus einem Metallion der Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-83 und einem chelatbildenden Liganden. Als Liganden geeignet sind insbesondere offenkettige Polyaminopolycarbonsäuren wie z. B. EDTA, DTPA, EOB-DTPA, BOPTA, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-undecansäure-bis­ methylamid, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butylbenzyl)-undecansäure (Fig. 1) und cyclische Polyaminopolycarbansäuren wie z. B. DOTA, DO3A, Butriol (Fig. 2) oder deren substituierte Derivate, wobei die Gesamtladung durch die Wahl der Liganden und des Metallions gesteuert werden.
Geeignete Ausführungsformen der Erfindung sind z. B. die Ionen:
[Gd-DTPA]2-, [Yb-DTPA]2-, [Dy-DTPA]2-, [Tb-DTPA]2-, [Ho-DTPA]2-, [Er-DTPA]2-,
[Fe-DTPA]2-, [Mn-DTPA]3-, [Cr-DTPA]2-, [Fe-DTPA]3-, [Co-DTPA]3-, [Ni-DTPA]3-,
[Cu-DTPA]3-, [Pr-DTPA]2-, [Nd-DTPA]2-, [Sm-DTPA]2-, [Hf-DTPA]⁻,
[Gd-EOB-DTPA]2-, [Yb-EOB-DTPA]2-, [Dy-EOB-DTPA]2-, [Tb-EOB-DTPA]2-,
[Ho-EOB-DTPA]2-, [Er-EOB-DTPA]2-, [Fe-EOB-DTPA]2-, [Mn-EOB-DTPA]3-,
[Cr-EOB-DTPA]2-, [Fe-EOB-DTPA]3-, [Co-EOB-DTPA]3-, [Ni-EOB-DTPA]3-,
[Cu-EOB-DTPA]3-, [Pr-EOB-DTPA]2-, [Nd-EOB-DTPA]2-, [Sm-EOB-DTPA]2-,
[Hf-EOB-DTPA]⁻
[Gd-TTHA]3-, [Yb-TTHA]3-, [Dy-TTHA]3-, [Tb-TTHA]3-, [Ho-TTHA]3-, [Er-TTHA]3-,
[Fe-TTHA]3-, [Mn-TTHA]3-, [Cr-TTHA]3-, [Fe-TTHA]4-, [Co-TTHA]4-, [Ni-TTHA]4-,
[Cu-TTHA]4-, [Pr-TTHA]3-, [Nd-TTHA]3-, [Sm-TTHA]3-, [Hf-TTHA]2-,
[Gd-DOTA]⁻, [Yb-DOTA]⁻, [Dy-DOTA]⁻, [Tb-DOTA]⁻, [Ho-DOTA]⁻, [Er-DOTA]⁻,
[Fe-DOTA]⁻, [Mn-DOTA]2-, [Cr-DOTA]⁻, [Fe-DOTA]2-, [Co-DOTA]2-, [Ni-DOTA]2-,
[Cu-DOTA]2-, [Pr-DOTA]-1 [Nd-DOTA]⁻, [Sm-DOTA]⁻,
[Fe-EDTA]⁻, [Mn-EDTA]2-, [Cr-EDTA]⁻, [Fe-EDTA]2-, [Co-EDTA]2-, [Ni-EDTA]2-,
[Cu-EDTA]2- [Fe-DO3A]⁻, [Mn-DO3A]⁻, [Ni-DO3A]⁻, [Co-DO3A]⁻, [Cu-DO3A]⁻, [Hf-DO3A]⁺,
[Fe-Butriol]⁻, [Mn-Butriol]⁻, [Ni-Butriol]⁻ [Co-Butriol]⁻, [Cu-Butriol]⁻, [Hf-Butriol]⁺.
Auch der Metallkomplex Mf kann als Kation oder als Anion vorliegen.
Die Ladung f kann die Werte -7, -6, -5, -4, -3, -2, -1, +1, +2, +3, +4, +5, +6, +7 annehmen. Günstige Eigenschaften weisen die Monoanionen (e = -1) und Dianionen (e = -2) auf.
Die Erfindung betrifft daher die Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch die ionischen Triiodaromaten in jedem Fall für die Röntgendiagnostik geeignet. Besonders geeignet sind Verbindungen, bei denen zusätzlich der Metallkomplex ein Zentralatom eines Elementes höherer Ordnungszahl enthält, um eine zusätzliche Absorption der Röntgenstrahlen zu erzielen. Es wurde gefunden, daß für diesen Zweck Elemente der Ordnungszahlen 57-83 besonders geeignet sind.
Soll die Verbindung sowohl für die NMR- als auch für die Röntgendiagnostik verwendet werden, so muß das Metallion paramagnetisch sein. Es wurde gefunden, daß für diesen Zweck insbesondere das Chrom(III)-, Eisen(II)-, Kobalt(II)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-, Praseodym(III)-, Neodym(III)-, Samarium(III)-, und das Ytterbium(III)-Ion geeignet sind. Besonders bevorzugt und Komplexe der Ionen Gadolinium(III), Terbium(III), Dysprosium(III), Holmium(III), Erbium(III), Eisen(III) und Mangan(II).
Ist die erfindungsgemäße Verbindung zur Herstellung von Mitteln für die Nuklearmedizin (Diagnostik und Therapie) und Röntgentechnik bestimmt, so muß das Metallion radioaktiv sein. Geeignet sind zum Beispiel die Radioisotope der Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Strontium, Technetium, Indium, Ytterbium, Gadolinium, Samarium, Silber, Gold, Rhenium, Wismut und Iridium. Bevorzugt sind die Radioisotope von Gallium, Indium und Technetium.
Geeignete Komplexbildner sind in EP 0 071 564 A1, EP 0 405 704 A2, EP 0 230 893, US 4,880,008, US 4,899,755, US 5,250,285 A und US 5,318,771 A beschrieben. Folgende Publikationen und die dort zitierte Literatur geben dem Fachmann ergänzende Informationen über die benötigten Reaktionsbedingungen bei der Herstellung der Metallkomplexe der erfindungsgemäßen Verbindungen:
  • - Herstellung von Äthern, insbesondere Phenoläthern:
    Houben-Weyl, Band VI/3, Teil A, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965
  • - Herstellung von Aminen, insbesondere Aminosäurederivaten:
    Houben-Weyl, Band XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957,
    Houben-Weyl, Band XII/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1958
  • - Herstellung von Alkylhalogeniden:
    Houben-Weyl, Band V/3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1962,
    Houben-Weyl, Band V/4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1960
  • - Herstellung von Carbonsäuren und Carbonsäurederivaten:
    Houben-Weyl, Band VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1952
  • - Herstellung von Sulphonsäurederivaten:
    Houben-Weyl, Band IX, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1955
  • - Reduktive, Aminierung:
    C. F. Lane, Synthesis 135 (1975),
  • - Herstellung von DTPA-Derivaten:
    M. A. Williams, H. Rapoport, Chem., 58, 1151 (1993)
Die Herstellung der "Trijodaromatenkoponente" kann in Analogie zu Verfahren erfolgen, wie sie z. B. in EP 0 105 752 A1, EP 0 015 867 A1 beschrieben sind.
Die Herstellung der gebrauchsfähigen pharmazeutischen Mittel kann in Analogie zu den in der EP 0 405 704 A2 genannten Methoden erfolgen. Die dort genannten pharmazeutischen Zusatzstoffe können zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Ionenpaare müssen für die Anwendung elektrisch neutral sein. Im allgemeinen kompensieren sich die Ladungen von Te und Mf gegenseitig (e + f = 0). In Ausnahmefällen können weitere physiologisch akzeptable Ionen zur Ladungskompensation verwendet werden. Für den erfindungsgemäßen Zweck besonders geeignet sind folgende Ionen:
Na⁺, K⁺, Li⁺, Ca2+, Mg2+, Zn2+, Cl⁻, HO⁻, CH3COO⁻, das Megluminkation sowie Anionen und Kationen der natürlichen Aminosäuren.
Ausführungsbeispiele
Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand erläutern ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Beispiel 1a
Der Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy­ benzyl)-undecansäure, (Gd-EOB-DTPA, vgl. Formel IV) ist als Dinatriumsalz für die MR-Tomographie der Leber geeignet. Die Herstellung dieser Verbindung ist dem Fachmann geläufig und in EP 0 405 704 A2 und US 4,880,008 beschrieben.
Wird die Säure des Komplexbildners anstelle mit NaOH mit einem Amin, z. B. dem in Formel V dargestellten Trijodaromaten neutralisiert, so erhält man ein Salz, das anstelle der beiden Natriumionen zweimal ein protoniertes Trijodaromatenamin enthält. Das Trijodaromatenamin kann in der dem Fachmann vertrauten Art und Weise hergestellt werden.
Beispiel 1b
Der Dysprosiumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy­ benzyl)-undecansäure (Dy-EOB-DTPA) wurde entsprechend der in der EP 0 405 704 A2 genannten Vorschrift hergestellt. In Analogie zu Beispiel 1a wurde der Komplex statt mit NaOH mit dem in Beispiel 1a genannten Amin neutralisiert.
Der Verbindung wurde hergestellt, und pharmakologisch untersucht. Die Verbindung enthält 7,26% Dysprosium und 34,0% Jod. Sie erwies sich als gut verträglich. Die Substanz ist unter anderem besonders gut geeignet als Kontrastmittel zur Darstellung der Leber.
Beispiel 2
Der Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-undecansäure (Gd-DTPA, vgl. Formel IV) ist als Dimegluminsalz für die MR-Tomographie geeignet. Die Herstellung dieser Verbindung ist dem Fachmann geläufig.
Wird die Säure des Komplexes anstelle mit Meglumin mit einem Trijodaromaten, z. B. der in Formel VI dargestellten Verbindung neutralisiert, so erhält man ein Salz, das zweimal ein protoniertes Trijodaromatenamin enthält. Das Trijodaromatenamin kann in der dem Fachmann vertrauten Art und Weise hergestellt werden.
Die erhaltene "kombinierte" Verbindung (Gd + Jod als kontrastgebende Elemente) ist ein hervorragend verträgliches extrazelluläres Kontrastmittel, das sowohl für die MR-Tomographie als auch für die Röntgentechnik geeignet ist.
Beispiel 3
Der Gadoliniumkomplex des Komplexbildners DOTA (Formel VII) ist als Dinatri­ um- oder -Dimegluminsalz (oder auch als Mischsalz) für die MR-Tomographie geeignet. Die Herstellung dieser Verbindung ist dem Fachmann geläufig.
Wird die Säure des Komplexes anstelle mit Meglumin mit einem Trijodaromaten, z. B. der in Formel VIII dargestellten Verbindung neutralisiert, so erhält man ein Salz, das zweimal ein protoniertes Trijodaromatenamin enthält. Das Trijodaromatenamin kann in der dem Fachmann vertrauten Art und Weise hergestellt werden.
Die erhaltene "kombinierte" Verbindung (Gd + Jod als kontrastgebende Elemente) ist ein hervorragend verträgliches extrazelluläres Kontrastmittel, das sowohl für die MR-Tomographie als auch für die Röntgentechnik geeignet ist.
Beispiel 4
Gd-DTPA (Formel IV) ist als Dimegluminsalz für die MR-Tomographie geeignet. Die Herstellung dieser Verbindung ist dem Fachmann geläufig.
Wird die Säure des Komplexes anstelle mit Meglumin mit einem dimeren Trijodaromaten mit zwei Aminogruppen, z. B. der in Formel IX dargestellten Verbindung neutralisiert, so erhält man ein Salz das ein protoniertes dimeres Trijodaromatenamin enthält. Das dimere Trijodaromatenamin kann in der dem Fachmann vertrauten Art und Weise hergestellt werden.
Die erhaltene "kombinierte" Verbindung (Gd + Jod als kontrastgebende Elemente) ist ein hervorragend verträgliches extrazelluläres Kontrastmittel, das sowohl für die MR-Tomographie als auch für die Röntgentechnik geeignet ist.
Beispiel 5
Der Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(ca,rboxymethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecansäure (Gd-EOB-DTPA, vgl., Formel IV) ist als Dinatriumsalz für die MR-Tomographie der Leber geeignet. Die Herstellung dieser Verbindung ist dem Fachmann geläufig und in EP 0 405 704 A2 und US 4,880,008 beschrieben.
Wird die Säure des Komplexbildners anstelle mit NaOH mit einem Amin, z. B. dem in Formel X dargestellten Trijodaromaten neutralisiert, so erhält man ein Salz, das anstelle der beiden Natriumionen zweimal ein protoniertes Trijodaromatenamin enthält. Das Trijodaromatenamin kann in der dem Fachmann vertrauten Art und Weise hergestellt werden.
Die Substanz ist geeignet als kombiniertes Kontrastmittel für die Darstellung der Leber.
Beispiel 6
Der Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butylbenzyl)­ undecansäure (vgl. Formel XI) ist als Dinatriumsalz für die MR-Tomographie der Leber geeignet. Die Herstellung dieser Verbindung ist dem Fachmann geläufig.
Wird die Säure des Komplexbildners anstelle mit NaOH mit einem Amin, z. B. dem in Formel VI dargestellten Trijodaromaten neutralisiert, so erhält man ein Salz, das anstelle der beiden Natriumionen zweimal ein protoniertes Trijodaromatenamin enthält. Das Trijodaromatenamin kann in der dem Fachmann vertrauten Art und Weise hergestellt werden.
Die Substanz ist geeignet als kombiniertes Kontrastmittel für die Darstellung der Leber.
Beispiel 7
Gadoliniumkomplex des Di-[5-(3-Aminopropionamido)-2,4-triiodisophthalsäure-bis- (2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl)-diamid]-diamid]-salzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-undecandisäure.
6,3 g (16 mmol) 3,6,9-Triaza-tris-(carboxymethyl)-undecandisäure (DTPA) werden in 31,5 ml Wasser bei 90° C suspendiert und mit 2,9 g (8 mmol) Gadoliniumoxid bei 90° C komplexiert. Nach beendeter Umsetzung wird die Komplexsäure mit 5-(3-Aminopropionamido)-triiodisophthalsäure-bis-(2- hydroxy-1-hydroxymethylethyl)-diamid (DE 29 28 417 A1) neutralisiert. Man filtriert und gewinnt den Metallkomplex durch Gefriertrockung des Filtrats.
Ausbeute: 34 g (99,2% der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 27,46; H 3,17; I 36,26; N 7,34; N 7,34; O 18,29; Gd 7,49;
gefunden:
C 27,37; H 3,44; I 36,45; N 7,19; Gd 7,21.

Claims (13)

1. Ionenpaare der allgemeinen Formel (I)
T e|n M f|m (I)
worin
T für ein ionisches, iodsubstituiertes Benzolderivat steht,
M für einen ionischen Metallkomplex eines Metallions der Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-83 steht,
e für die elektrische Ladung von T steht,
f für die elektrische Ladung von M steht,
n für die Anzahl der Ionen T steht und
m für die Anzahl der Ionen M steht.
2. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Iodaromat ein 1,3,5-triiodsubstituiertes Benzolderivat ist.
3. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Iodaromat der allgemeinen Formel II entspricht
wobei
R1 unabhängig voneinander für L-COOH, L-SO3H, L-PO3H2 oder L-NR4R5 stehen kann, worin
L für eine direkte Bindung oder für einen linearen oder
verzweigten Alkylen- oder Fluoralkylenrest (C1-C24) steht, der durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder
Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder
Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann,
R4 und R5 unabhängig voneinander für
Wasserstoff,
CONR6R7,
NR6COR7 oder
lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C24) stehen, die durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder
Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können,
R2 und R3 unabhängig voneinander -CONR6R7 oder NR6COR7 sein können, worin
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C24) stehen, die durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und
e für die Elementarladung steht.
4. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Triiodaromat der allgemeinen Formel III entspricht
wobei
R11, R14 unabhängig voneinander für L1-COOH, L1-SO3H, L1-PO3H2, L1-NR16R17, L1-CONR16R17 oder L1-NR16COR17stehen kann, worin
L1 für eine direkte Bindung oder für eine linearen oder verzweigte Alkylen- oder Fluoralkylenkette (C1-C24) steht, der durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann,
R12, R13 unabhängig voneinander -CONR16R17 oder NR16COR17 sein können, worin
R16, R17 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C24) stehen, die durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und
X gleich einer direkten Bindung oder -CONR18YNR19CO-, -NR18COYNR19CO-, oder -NR18COYCOR19N- sein kann, worin
R18, R19 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C6) stehen, die durch 0-6 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-5 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und
Y für eine direkte Bindung oder für eine lineare oder verzweigte Alkylen- oder Fluoralkylenkette (C1-C24) steht, die durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann und
e für die Elementarladung steht.
5. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Triiodaromat der Formel V entspricht
6. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Triiodaromat der Formel VI entspricht
7. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Triiodaromat der Formel VIII entspricht
8. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Triiodaromat der Formel IX entspricht
9. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Triiodaromat der Formel X entspricht
10. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Mf EDTA, DTPA, TTHA, EOB-DTPA, BOPTA, 3,6,9-Triaza- 3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butylbenzyl)-undecansäure, DOTA, DO3A oder Butriol als chelatbildenden Liganden enthält.
11. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Mf substituierte Derivate von EDTA, DTPA, TTHA, EOB-DTPA, BOPTA, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butylbenzyl)-undecan­ säure, DOTA, DO3A oder Butriol als chelatbildende Liganden enthält.
12. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 für die MR-Diagnostik, für die Röntgen-Diagnostik oder für die kombinierte MR- und Rönt­ gen-Diagnostik.
13. Verwendung nach Anspruch 12 für die MR-Diagnostik, für die Röntgen-Di­ agnostik oder für die kombinierte MR- und Röntgen-Diagnostik der Leber.
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