DE19641197A1 - Ionenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel - Google Patents
Ionenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als KontrastmittelInfo
- Publication number
- DE19641197A1 DE19641197A1 DE1996141197 DE19641197A DE19641197A1 DE 19641197 A1 DE19641197 A1 DE 19641197A1 DE 1996141197 DE1996141197 DE 1996141197 DE 19641197 A DE19641197 A DE 19641197A DE 19641197 A1 DE19641197 A1 DE 19641197A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- dtpa
- eob
- ttha
- dota
- ion pairs
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 27
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 5
- PCZHWPSNPWAQNF-LMOVPXPDSA-K 2-[[(2s)-2-[bis(carboxylatomethyl)amino]-3-(4-ethoxyphenyl)propyl]-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;gadolinium(3+);hydron Chemical compound [Gd+3].CCOC1=CC=C(C[C@@H](CN(CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O)CC([O-])=O)N(CC(O)=O)CC([O-])=O)C=C1 PCZHWPSNPWAQNF-LMOVPXPDSA-K 0.000 claims description 4
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- -1 iodine-substituted benzene Chemical class 0.000 claims description 4
- PRCFWXAXQPLPAM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-butylphenyl)propyl]-(carboxymethyl)amino]ethyl-ethylamino]acetic acid Chemical compound CCCCC1=CC=C(CC(CN(CCN(CC)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 PRCFWXAXQPLPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMSDCGXQALIMLM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;iron Chemical compound [Fe].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O LMSDCGXQALIMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AQOXEJNYXXLRQQ-KRWDZBQOSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-ethoxyphenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C[C@@H](CN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 AQOXEJNYXXLRQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KHOMMWHGIAOVKF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;nickel Chemical compound [Ni].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KHOMMWHGIAOVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YBHUKTJVJRSNOC-UHFFFAOYSA-I 2-[bis[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;praseodymium(3+) Chemical compound [Pr+3].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(=O)[O-])CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O YBHUKTJVJRSNOC-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 2
- NPTWZTXWSPAEMI-UHFFFAOYSA-I 2-[bis[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(=O)[O-])CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O NPTWZTXWSPAEMI-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 2
- MOFPHFUGHSLAIR-UHFFFAOYSA-I disodium;2-[bis[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;dysprosium(3+) Chemical compound [Na+].[Na+].[Dy+3].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(=O)[O-])CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O MOFPHFUGHSLAIR-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 2
- GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K gadoteric acid Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 6
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZUNFKXAWKESPC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-ethoxyphenyl)propyl]-(carboxymethyl)amino]ethyl-ethylamino]acetic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(CC(CN(CCN(CC)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 CZUNFKXAWKESPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 3
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 2
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKBGMXPTKTVNEI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]ethyl-ethylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O DKBGMXPTKTVNEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUPNRRMVVJVXJZ-UHFFFAOYSA-N CCN(CCN(CCN(CC(=O)N(C)C)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O Chemical compound CCN(CCN(CCN(CC(=O)N(C)C)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O ZUPNRRMVVJVXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical group CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- BCVDRWVZGWIKAM-UHFFFAOYSA-N [Cr+3].[Fe+2] Chemical compound [Cr+3].[Fe+2] BCVDRWVZGWIKAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N neodymium atom Chemical compound [Nd] QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000008379 phenol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N samarium(3+) Chemical compound [Sm+3] DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWSFICBXMUKWSK-UHFFFAOYSA-N ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3] AWSFICBXMUKWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neuartige Ionenpaare, bestehend aus ionischen Metall
komplexen und halogenierten Verbindungen als Gegenionen, Verfahren zur
Herstellung solcher Ionenpaare und deren Verwendung in der Diagnostik und
Therapie.
Kontrastmittel sind unentbehrliche Hilfsmittel in der modernen Diagnostik; viele
Erkrankungen sind ohne den Einsatz von Kontrastmitteln nicht diagnostizierbar.
Kontrastmittel finden in allen Bereichen der Diagnostik wie z. B. der Röntgen-, Radio-
oder Ultraschalldiagnostik oder Magnetresonanztomographie Verwendung.
Kontrastmittel sind in der Regel nur für eine der oben beschriebenen
Diagnoseverfahren geeignet, nicht jedoch für mehrere gleichzeitig. Ausnahmen
hiervon sind die in WO 93/16375 beschriebenen Metallkomplexe, die über
Amidbindungen an jodsubstituierte Aromaten geknüpft sind. Diese Verbindungen
sollen es mit nur einer Applikation des Kontrastmittels erlauben, sowohl NMR- als
auch Röntgen-Untersuchungen durchzuführen. Eine Kombination der beiden
bildgebenden Verfahren ist in vielen Fällen für eine differenzierte Darstellung und
eine zuverlässige Diagnose bestimmter Erkrankungen von Vorteil. Diese
Verbindungen sollen insbesondere für die Angiographie geeignet sein. Der Nachteil
dieser Verbindungen liegt jedoch darin, daß die Amidbindungen einerseits nicht
übermäßig stabil sind und zum anderen, daß durch eine Amidbindung die
Komplexstabilität deutlich herabgesetzt wird und dadurch die Gefahr besteht, daß
Metallionen freigesetzt und anschließend in das Knochengewebe eingebaut werden
können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, neue chemische Verbindungen
zur Verfügung zu stellen, die für die Herstellung sehr gut verträglicher und
wasserlöslicher Kontrastmittel für die kombinierte Röntgen-, NMR- und/oder
Radiodiagnostik geeignet sind.
Diese Aufgabe wird durch die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Stoffe,
Mittel, Herstellungsverfahren und Verwendungen gelöst.
Es wurde nun gefunden, daß Ionenpaare der allgemeinen Formel (I)
worin
T für eine ionische, halogensubstituierte Verbindung steht,
M für einen ionischen Metallkomplex steht,
e für die elektrische Ladung von T steht,
f für die elektrische Ladung von M steht,
n für die Anzahl der Ionen T steht und
m für die Anzahl der Ionen M steht,
hervorragend für die Herstellung von Kontrastmitteln für die kombinierte Diagnostik geeignet sind.
T für eine ionische, halogensubstituierte Verbindung steht,
M für einen ionischen Metallkomplex steht,
e für die elektrische Ladung von T steht,
f für die elektrische Ladung von M steht,
n für die Anzahl der Ionen T steht und
m für die Anzahl der Ionen M steht,
hervorragend für die Herstellung von Kontrastmitteln für die kombinierte Diagnostik geeignet sind.
Das Ion Te ist eine ionische, halogensubstituierte Verbindung steht, bevorzugt ein
ionisches, iodsubstituiertes Benzolderivat, ganz besonders bevorzugt ein ionisches
1,3,5-triiodsubstituiertes Benzolderivat.
Geeignete Ausführungsformen sind zum Beispiel Triiodaromaten der allgemeinen
Formel (II)
wobei
A1, A3, A5 unabhängig voneinander für Wasserstoff- oder Halogenatome stehen können,
R1 für L-COOH, L-SO3H, L-PO3H2 oder L-NR4R5 stehen kann, worin
L für eine direkte Bindung oder für einen linearen oder verzweigten Alkylen- oder Fluoralkylenrest (C1-C24) steht, der durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann
R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff,
CONR6R7,
NR6COR7 oder
lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C24) stehen, die durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können,
R2 und R3 unabhängig voneinander -CONR6R7 oder NR6COR7 sein können, worin
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C24) stehen, die durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und
e für die Elementarladung steht.
A1, A3, A5 unabhängig voneinander für Wasserstoff- oder Halogenatome stehen können,
R1 für L-COOH, L-SO3H, L-PO3H2 oder L-NR4R5 stehen kann, worin
L für eine direkte Bindung oder für einen linearen oder verzweigten Alkylen- oder Fluoralkylenrest (C1-C24) steht, der durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann
R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff,
CONR6R7,
NR6COR7 oder
lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C24) stehen, die durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können,
R2 und R3 unabhängig voneinander -CONR6R7 oder NR6COR7 sein können, worin
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C24) stehen, die durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und
e für die Elementarladung steht.
Geeignete Ausführungsformen der Erfindung sind ferner Trijodaromaten der
allgemeinen Formel (III)
wobei
A11, A12, A31, A32, A51, A52 unabhängig voneinander für Wasserstoff- oder Halogenatome stehen können,
R11, R14 unabhängig voneinander für L1-COOH, L1-SO3H, L1-PO3H2, L1 -NR16R17, L1-CONR16R17 oder L1-NR16COR17 stehen kann, worin
L1 für eine direkte Bindung oder für eine linearen oder verzweigte Alkylen- oder Fluoralkylenkette (C1-C24) steht, der durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann,
R12, R13 unabhängig voneinander -CONR16R17 oder NR16COR17 sein können, worin
R16, R17 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C24) stehen, die durch 0-24
Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und
X gleich einer direkten Bindung oder -CONR18YNR19CO-, -NR18COYNR19CO-, oder -NR18COYCOR19N- sein kann, worin
R18, R19 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C6) stehen, die durch 0-6 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-5 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und
Y für eine direkte Bindung oder für eine lineare oder verzweigte Alkylen- oder Fluoralkylenkette (C1-C24) steht, die durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann und
e für die Elementarladung steht.
A11, A12, A31, A32, A51, A52 unabhängig voneinander für Wasserstoff- oder Halogenatome stehen können,
R11, R14 unabhängig voneinander für L1-COOH, L1-SO3H, L1-PO3H2, L1 -NR16R17, L1-CONR16R17 oder L1-NR16COR17 stehen kann, worin
L1 für eine direkte Bindung oder für eine linearen oder verzweigte Alkylen- oder Fluoralkylenkette (C1-C24) steht, der durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann,
R12, R13 unabhängig voneinander -CONR16R17 oder NR16COR17 sein können, worin
R16, R17 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C24) stehen, die durch 0-24
Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und
X gleich einer direkten Bindung oder -CONR18YNR19CO-, -NR18COYNR19CO-, oder -NR18COYCOR19N- sein kann, worin
R18, R19 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C6) stehen, die durch 0-6 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-5 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und
Y für eine direkte Bindung oder für eine lineare oder verzweigte Alkylen- oder Fluoralkylenkette (C1-C24) steht, die durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann und
e für die Elementarladung steht.
Der Triiodaromat Te kann als Kation oder als Anion vorliegen.
Kationische Triiodaromaten weisen ein oder mehrere quartäre Ammoniumgruppen
auf. In der Regel liegen diese als protonierte Aminogruppen vor.
Anionische Triiodaromaten weisen ein oder mehrere Carboxylat- (-COO⁻), Sulfat-
(-SO3H) oder Phosphatgruppen (-PO3H2) auf.
Die Ladung e kann die Werte -5, -4, -3, -2, -1, +1, +2, +3, +4, +5 annehmen.
Günstige Eigenschaften weisen die Monoanionen (e = -1) und Monokationen
(e = +1) auf. Ganz besonders bevorzugt als Triiodaromaten sind die Monokationen.
Die verschiedenen Substituenten Ax (x = 3, 5, 11, 12, 31, 32, 51, 52) können für
Wasserstoff- oder Halogenatome (F, Cl, Br, I) stehen, bevorzugt für Iodatome.
Besonders bevorzugt sind Moleküle bei denen alle mit Ax bezeichneten Positionen
Iodatome enthalten.
Der Metallkomplex Mf besteht aus einem Metallion der Ordnungszahlen 20-32,
39-51 oder 57-83 und einem chelatbildenden Liganden. Als Liganden geeignet sind
insbesondere offenkettige Polyaminopolycarbonsäuren wie z. B. EDTA, DTPA,
EOB-DTPA, BOPTA, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-undecansäure-bis
methylamid, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butylbenzyl)-undecansäure
(Fig. 1) und cyclische Polyaminopolycarbonsäuren wie z. B. DOTA, DO3A, Butriol
(Fig. 2) oder deren substituierte Derivate, wobei die Gesamtladung durch die Wahl
der Liganden und des Metallions gesteuert werden.
Geeignete Ausführungsformen der Erfindung sind z. B. die Ionen:
[Gd-DTPA]2⁻, [Yb-DTPA]2⁻, [Dy-DTPA]2⁻, [Tb-DTPA]2⁻, [Ho-DTPA]2⁻, [Er-DTPA]2⁻, [Fe-DTPA]2⁻, [Mn-DTPA]3⁻, [Cr-DTPA]2⁻, [Fe-DTPA]3⁻, [Co-DTPA]3⁻, [Ni-DTPA]3⁻, [Cu-DTPA]3⁻, [Pr-DTPA]2⁻, [Nd-DTPA]2⁻, [Sm-DTPA]2⁻, [Hf-DTPA]⁻, [Gd-EOB-DTPA]2⁻, [Yb-EOB-DTPA]2⁻, [Dy-EOB-DTPA]2⁻, [Tb-EOB-DTPA]2⁻, [Ho-EOB-DTPA]2⁻, [Er-EOB-DTPA]2⁻, [Fe-EOB-DTPA]2⁻, [Mn-EOB-DTPA]3⁻, [Cr-EOB-DTPA]2⁻, [Fe-EOB-DTPA]3⁻, [Co-EOB-DTPA]3⁻, [Ni-EOB-DTPA]3⁻, [Cu-EOB-DTPA]3⁻, [Pr-EOB-DTPA]2⁻, [Nd-EOB-DTPA]2⁻, [Sm-EOB-DTPA]2⁻, [Hf-EOB-DTPA]⁻, [Gd-TTHA]3⁻, [Yb-TTHA]3⁻, [Dy-TTHA]3⁻, [Tb-TTHA]3⁻, [Ho-TTHA]3⁻, [Er-TTHA]3⁻, [Fe-TTHA]3⁻, [Mn-TTHA]3⁻, [Cr-TTHA]3⁻, [Fe-TTHA]4⁻, [Co-TTHA]4⁻, [Ni-TTHA]4⁻, [Cu-TTHA]4⁻, [Pr-TTHA]3⁻, [Nd-TTHA]3⁻, [Sm-TTHA]3⁻, [Hf-TTHA]2⁻1 [Gd-DOTA]⁻, [Yb-DOTA]⁻, [Dy-DOTA]⁻, [Tb-DOTA]⁻, [Ho-DOTA]⁻, [Er-DOTA]⁻, [Fe-DOTA]⁻, [Mn-DOTA]2⁻, [Cr-DOTA]⁻, [Fe-DOTA]2⁻, [Co-DOTA]2⁻, [Ni-DOTA]2⁻, [Cu-DOTA]2⁻, [Pr-DOTA]⁻, [Nd-DOTA]⁻, [Sm-DOTA]⁻, [Fe-EDTA]⁻, [Mn-EDTA]2⁻, [Cr-EDTA]⁻, [Fe-EDTA]2⁻, [Co-EDTA]2⁻, [Ni-EDTA]2⁻, [Cu-EDTA]2⁻, [Fe-DO3A]⁻, [Mn-DO3A]⁻, [Ni-DO3A]⁻, [Co-DO3A]⁻, [Cu-DO3A]⁻, [Hf-DO3A]⁺, [Fe-Butriol]⁻, [Mn-Butriol]⁻, [Ni-Butriol]⁻, [Co-Butriol]⁻, [Cu-Butriol]⁻, [Hf-Butriol]⁺.
[Gd-DTPA]2⁻, [Yb-DTPA]2⁻, [Dy-DTPA]2⁻, [Tb-DTPA]2⁻, [Ho-DTPA]2⁻, [Er-DTPA]2⁻, [Fe-DTPA]2⁻, [Mn-DTPA]3⁻, [Cr-DTPA]2⁻, [Fe-DTPA]3⁻, [Co-DTPA]3⁻, [Ni-DTPA]3⁻, [Cu-DTPA]3⁻, [Pr-DTPA]2⁻, [Nd-DTPA]2⁻, [Sm-DTPA]2⁻, [Hf-DTPA]⁻, [Gd-EOB-DTPA]2⁻, [Yb-EOB-DTPA]2⁻, [Dy-EOB-DTPA]2⁻, [Tb-EOB-DTPA]2⁻, [Ho-EOB-DTPA]2⁻, [Er-EOB-DTPA]2⁻, [Fe-EOB-DTPA]2⁻, [Mn-EOB-DTPA]3⁻, [Cr-EOB-DTPA]2⁻, [Fe-EOB-DTPA]3⁻, [Co-EOB-DTPA]3⁻, [Ni-EOB-DTPA]3⁻, [Cu-EOB-DTPA]3⁻, [Pr-EOB-DTPA]2⁻, [Nd-EOB-DTPA]2⁻, [Sm-EOB-DTPA]2⁻, [Hf-EOB-DTPA]⁻, [Gd-TTHA]3⁻, [Yb-TTHA]3⁻, [Dy-TTHA]3⁻, [Tb-TTHA]3⁻, [Ho-TTHA]3⁻, [Er-TTHA]3⁻, [Fe-TTHA]3⁻, [Mn-TTHA]3⁻, [Cr-TTHA]3⁻, [Fe-TTHA]4⁻, [Co-TTHA]4⁻, [Ni-TTHA]4⁻, [Cu-TTHA]4⁻, [Pr-TTHA]3⁻, [Nd-TTHA]3⁻, [Sm-TTHA]3⁻, [Hf-TTHA]2⁻1 [Gd-DOTA]⁻, [Yb-DOTA]⁻, [Dy-DOTA]⁻, [Tb-DOTA]⁻, [Ho-DOTA]⁻, [Er-DOTA]⁻, [Fe-DOTA]⁻, [Mn-DOTA]2⁻, [Cr-DOTA]⁻, [Fe-DOTA]2⁻, [Co-DOTA]2⁻, [Ni-DOTA]2⁻, [Cu-DOTA]2⁻, [Pr-DOTA]⁻, [Nd-DOTA]⁻, [Sm-DOTA]⁻, [Fe-EDTA]⁻, [Mn-EDTA]2⁻, [Cr-EDTA]⁻, [Fe-EDTA]2⁻, [Co-EDTA]2⁻, [Ni-EDTA]2⁻, [Cu-EDTA]2⁻, [Fe-DO3A]⁻, [Mn-DO3A]⁻, [Ni-DO3A]⁻, [Co-DO3A]⁻, [Cu-DO3A]⁻, [Hf-DO3A]⁺, [Fe-Butriol]⁻, [Mn-Butriol]⁻, [Ni-Butriol]⁻, [Co-Butriol]⁻, [Cu-Butriol]⁻, [Hf-Butriol]⁺.
Auch der Metallkomplex Mf kann als Kation oder als Anion vorliegen.
Die Ladung f kann die Werte -7, -6, -5, -4, -3, -2, -1, +1, +2, +3, +4, +5, +6, +7
annehmen. Günstige Eigenschaften weisen die Monoanionen (e = -1) und Dianionen
(e = -2) auf.
Die Erfindung betrifft daher die Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch die ionischen Triiodaromaten in
jedem Fall für die Röntgendiagnostik geeignet. Besonders geeignet sind
Verbindungen, bei denen zusätzlich der Metallkomplex ein Zentralatom eines
Elementes höherer Ordnungszahl enthalt, um eine zusätzliche Absorption der
Röntgenstrahlen zu erzielen. Es wurde gefunden, daß für diesen Zweck Elemente
der Ordnungszahlen 57-83 besonders geeignet sind.
Soll die Verbindung sowohl für die NMR- als auch für die Röntgendiagnostik
verwendet werden, so muß das Metallion paramagnetisch sein. Es wurde gefunden,
daß für diesen Zweck insbesondere das Chrom(III)- Eisen(II)-, Kobalt(II)-, Nickel(II)-,
Kupfer(II)-, Praseodym(III)-, Neodym(III)-, Samarium(III)-, und das Ytterbium(III)-Ion
geeignet sind. Besonders bevorzugt sind Komplexe der Ionen Gadolinium(III),
Terbium(III), Dysprosium(III), Holmium(III), Erbium(III), Eisen(III) und Mangan(II).
Ist die erfindungsgemäße Verbindung zur Herstellung von Mitteln für die
Nuklearmedizin (Diagnostik und Therapie) und Röntgentechnik bestimmt, so muß
das Metallion radioaktiv sein. Geeignet sind zum Beispiel die Radioisotope der
Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Strontium, Technetium,
Indium, Ytterbium, Gadolinium, Samarium, Silber, Gold, Rhenium, Wismut und
Iridium. Bevorzugt sind die Radioisotope von Gallium, Indium und Technetium.
Geeignete Komplexbildner sind in EP 0 071 564, EP 0405 704, EP 0230 893,
US 4,880,008, US 4,899,755, US 5,250,285 und US 5,318,771 beschrieben. Folgende
Publikationen und die dort zitierte Literatur geben dem Fachmann ergänzende
Informationen über die benötigten Reaktionsbedingungen bei der Herstellung der
Metallkomplexe der erfindungsgemäßen Verbindungen:
- - Herstellung von Äthern, insbesondere Phenoläthern:
Houben-Weyl, Band VI/3, Teil A, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965 - - Herstellung von Aminen, insbesondere Aminosäurederivaten:
Houben-Weyl, Band XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957,
Houben-Weyl, Band XII/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1958 - - Herstellung von Alkylhalogeniden:
Houben-Weyl, Band V/3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1962,
Houben-Weyl, Band V/4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1960 - - Herstellung von Carbonsäuren und Carbonsäurederivaten:
Houben-Weyl, Band VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1952 - - Herstellung von Sulphonsäurederivaten:
Houben-Weyl, Band IX, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1955 - - Reduktive Aminierung:
C.F. Lane, Synthesis 135 (1975) - - Herstellung von DTPA-Derivaten:
M.A. Williams, H. Rapoport, J.Org. Chem., 58, 1151(1993)
Die Herstellung der "Trijodaromatenkomponente", kann in Analogie zu Verfahren
erfolgen, wie sie z. B. in EP 0 105 752, EP 0015 867 beschrieben sind.
Die Herstellung der gebrauchsfertigen pharmazeutischen Mittel kann in Analogie zu
den in der EP 0405 704 genannten Methoden erfolgen. Die dort genannten
pharmazeutischen Zusatzstoffe können zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Mittel verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Ionenpaare müssen für die Anwendung elektrisch neutral
sein. Im allgemeinen kompensieren sich die Ladungen von Te und Me gegenseitig
(e + f = 0). In Ausnahmefällen können weitere physiologisch akzeptable Ionen zur
Ladungskompensation verwendet werden. Für den erfindungsgemäßen Zweck
besonders geeignet sind folgende Ionen:
Na⁺, K⁺, Li⁺, Ca2⁺, Mg2⁺, Zn2⁺, Cl⁻, HO⁻, CH3COO⁻, das Megluminkation sowie Anionen und Kationen der natürlichen Aminosäuren.
Na⁺, K⁺, Li⁺, Ca2⁺, Mg2⁺, Zn2⁺, Cl⁻, HO⁻, CH3COO⁻, das Megluminkation sowie Anionen und Kationen der natürlichen Aminosäuren.
Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand erläutern ohne ihn auf
diese beschränken zu wollen.
Der Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy
benzyl)-undecansäure (Gd-EOB-DTPA, vgl. Formel IV) ist als Dinatriumsalz für die
MR-Tomographie der Leber geeignet. Die Herstellung dieser Verbindung ist dem
Fachmann geläufig und in EP 0 405 704 und US 4,880,008 beschrieben.
Wird die Säure des Komplexbildners anstelle mit NaOH mit einem Amin, z. B. dem in
Formel V dargestellten Trijodaromaten neutralisiert, so erhält man ein Salz, das
anstelle der beiden Natriumionen zweimal ein protoniertes Trijodaromatenamin
enthält. Das Trijodaromatenamin kann in der dem Fachmann vertrauten Art und
Weise hergestellt werden.
Der Dysprosiumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy
benzyl)-undecansäure (Dy-EOB-DTPA) wurde entsprechend der in der
EP 0 405 704 genannten Vorschrift hergestellt. In Analogie zu Beispiel 1a wurde der
Komplex statt mit NaOH mit dem in Beispiel 1a genannten Amin neutralisiert.
Der Verbindung wurde hergestellt und pharmakologisch untersucht. Die Verbindung
enthält 7,26% Dysprosium und 34,0% Jod. Sie erwies sich als gut verträglich. Die
Substanz ist unter anderem besonders gut geeignet als Kontrastmittel zur
Darstellung der Leber.
Der Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-undecansäure
(Gd-DTPA, vgl. Formel IV) ist als Dimegluminsalz für die MR-Tomographie geeignet.
Die Herstellung dieser Verbindung ist dem Fachmann geläufig.
Wird die Säure des Komplexes anstelle mit Meglumin mit einem Trijodaromaten, z. B.
der in Formel VI dargestellten Verbindung neutralisiert, so erhält man ein Salz, das
zweimal ein protoniertes Trijodaromatenamin enthält. Das Trijodaromatenamin kann
in der dem Fachmann vertrauten Art und Weise hergestellt werden.
Die erhaltene "kombinierte" Verbindung (Gd + Jod als kontrastgebende Elemente)
ist ein hervorragend verträgliches extrazelluläres Kontrastmittel, das sowohl für die
MR-Tomographie als auch für die Röntgentechnik geeignet ist.
Der Gadoliniumkomplex des Komplexbildners DOTA (Formel VII) ist als Dinatrium-
oder -Dimegluminsalz (oder auch als Mischsalz) für die MR-Tomographie geeignet.
Die Herstellung dieser Verbindung ist dem Fachmann geläufig.
Wird die Säure des Komplexes anstelle mit Meglumin mit einem Trijodaromaten,
z. B. der in Formel VIII dargestellten Verbindung neutralisiert, so erhält man ein Salz,
das zweimal ein protoniertes Trijodaromatenamin enthält. Das Trijodaromatenamin
kann in der dem Fachmann vertrauten Art und Weise hergestellt werden.
Die erhaltene "kombinierte" Verbindung (Gd + Jod als kontrastgebende Elemente)
ist ein hervorragend verträgliches extrazelluläres Kontrastmittel, das sowohl für die
MR-Tomographie als auch für die Röntgentechnik geeignet ist.
Gd-DTPA (Formel IV) ist als Dimegluminsalz für die MR-Tomographie geeignet. Die
Herstellung dieser Verbindung ist dem Fachmann geläufig.
Wird die Säure des Komplexes anstelle mit Meglumin mit einem dimeren
Trijodaromaten mit zwei Aminogruppen, z. B. der in Formel IX dargestellten
Verbindung neutralisiert, so erhält man ein Salz, das ein protoniertes dimeres
Trijodaromatenamin enthält. Das dimere Trijodaromatenamin kann in der dem
Fachmann vertrauten Art und Weise hergestellt werden.
Die erhaltene "kombinierte" Verbindung (Gd + Jod als kontrastgebende Elemente)
ist ein hervorragend verträgliches extrazelluläres Kontrastmittel, das sowohl für die
MR-Tomographie als auch für die Röntgentechnik geeignet ist.
Der Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-
ethoxybenzyl)-undecansäure (Gd-EOB-DTPA, vgl. Formel IV) ist als Dinatriumsalz
für die MR-Tomographie der Leber geeignet. Die Herstellung dieser Verbindung ist
dem Fachmann geläufig und in EP 0405 704 und US 4,880,008 beschrieben.
Wird die Säure des Komplexbildners anstelle mit NaOH mit einem Amin, z. B. dem in
Formel X dargestellten Trijodaromaten neutralisiert, so erhält man ein Salz, das
anstelle der beiden Natriumionen zweimal ein protoniertes Trijodaromatenamin
enthält. Das Trijodaromatenamin kann in der dem Fachmann vertrauten Art und
Weise hergestellt werden.
Die Substanz ist geeignet als kombiniertes Kontrastmittel für die Darstellung der
Leber.
Der Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butylbenzyl)-
undecansäure (vgl. Formel XI) ist als Dinatriumsalz für die MR-Tomographie der
Leber geeignet. Die Herstellung dieser Verbindung ist dem Fachmann geläufig.
Wird die Säure des Komplexbildners anstelle mit NaOH mit einem Amin, z. B. dem in
Formel VI dargestellten Trijodaromaten neutralisiert, so erhält man ein Salz, das
anstelle der beiden Natriumionen zweimal ein protoniertes Trijodaromatenamin
enthält. Das Trijodaromatenamin kann in der dem Fachmann vertrauten Art und
Weise hergestellt werden.
Die Substanz ist geeignet als kombiniertes Kontrastmittel für die Darstellung der
Leber.
Claims (21)
1. Ionenpaare der allgemeinen Formel (I)
worin
T für eine ionische, halogensubstituierte Verbindung steht,
M für einen ionischen Metallkomplex steht,
e für die elektrische Ladung von T steht,
f für die elektrische Ladung von M steht,
n für die Anzahl der Ionen T steht und
m für die Anzahl der Ionen M steht.
worin
T für eine ionische, halogensubstituierte Verbindung steht,
M für einen ionischen Metallkomplex steht,
e für die elektrische Ladung von T steht,
f für die elektrische Ladung von M steht,
n für die Anzahl der Ionen T steht und
m für die Anzahl der Ionen M steht.
2. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die ionische
halogensubstituierte Verbindung ein iodsubstituiertes Benzolderivat ist.
3. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Iodaromat
ein 1,3,5 triiodsubstituiertes Benzolderivat ist.
4. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Iodaromat
der allgemeinen Formel II entspricht
wobei
A1, A3, A5 unabhängig voneinander für Wasserstoff- oder Halogenatome stehen können,
R1 unabhängig voneinander für L-COOH, L-SO3H, L-PO3H2 oder L-NR4R5 stehen kann, worin
L für eine direkte Bindung oder für einen linearen oder verzweigten Alkylen- oder Fluoralkylenrest (C1-C24) steht, der durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann,
R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff
CONR6R7,
NR6COR7 oder
lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C24) stehen, die durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können,
R2 und R3 unabhängig voneinander -CONR6R7 oder NR6COR7 sein können, worin
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C24) stehen, die durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und
e für die Elementarladung steht.
wobei
A1, A3, A5 unabhängig voneinander für Wasserstoff- oder Halogenatome stehen können,
R1 unabhängig voneinander für L-COOH, L-SO3H, L-PO3H2 oder L-NR4R5 stehen kann, worin
L für eine direkte Bindung oder für einen linearen oder verzweigten Alkylen- oder Fluoralkylenrest (C1-C24) steht, der durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann,
R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff
CONR6R7,
NR6COR7 oder
lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C24) stehen, die durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können,
R2 und R3 unabhängig voneinander -CONR6R7 oder NR6COR7 sein können, worin
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C24) stehen, die durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und
e für die Elementarladung steht.
5. Ionenpaare gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß der
Triiodaromat der allgemeinen Formel III entspricht
wobei
A11, A12, A31, A32, A51, A52 unabhängig voneinander für Wasserstoff- oder Halogenatome stehen können,
R11, R14 unabhängig voneinander für L1-COOH, L1-SO3H, L1-PO3H2, L1-NR16R17, L1-CONR16R17 oder L1-NR16COR17 stehen kann, worin
L1 für eine direkte Bindung oder für eine linearen oder verzweigte Alkylen- oder Fluoralkylenkette (C1-C24) steht, der durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann,
R12, R13 unabhängig voneinander -CONR16R17 oder NR16COR17 sein können, worin
R16, R17 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C24) stehen, die durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und
X gleich einer direkten Bindung oder -CONR18YNR19CO-, -NR18COYNR19CO-, oder -NR18COYCOR19N- sein kann, worin
R18, R19 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C6) stehen, die durch 0-6 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-5 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und
Y für eine direkte Bindung oder für eine lineare oder verzweigte Alkylen- oder Fluoralkylenkette (C1-C24) steht, die durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann und
e für die Elementarladung steht.
wobei
A11, A12, A31, A32, A51, A52 unabhängig voneinander für Wasserstoff- oder Halogenatome stehen können,
R11, R14 unabhängig voneinander für L1-COOH, L1-SO3H, L1-PO3H2, L1-NR16R17, L1-CONR16R17 oder L1-NR16COR17 stehen kann, worin
L1 für eine direkte Bindung oder für eine linearen oder verzweigte Alkylen- oder Fluoralkylenkette (C1-C24) steht, der durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann,
R12, R13 unabhängig voneinander -CONR16R17 oder NR16COR17 sein können, worin
R16, R17 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C24) stehen, die durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und
X gleich einer direkten Bindung oder -CONR18YNR19CO-, -NR18COYNR19CO-, oder -NR18COYCOR19N- sein kann, worin
R18, R19 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C6) stehen, die durch 0-6 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-5 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und
Y für eine direkte Bindung oder für eine lineare oder verzweigte Alkylen- oder Fluoralkylenkette (C1-C24) steht, die durch 0-24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann und
e für die Elementarladung steht.
6. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Triiodaromat der Formel V entspricht
7. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Triiodaromat der Formel VI entspricht
8. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Triiodaromat der Formel VIII entspricht
9. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Triiodaromat der Formel IX entspricht
10. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Triiodaromat der Formel X entspricht
11. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Metallkomplex Mf ein Metallion der Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-83
enthält.
12. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Metallkomplex Mf EDTA, DTPA, TTHA, EOB-DTPA, BOPTA, 3,6,9-Triaza-
3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butylbenzyl)-undecansäure, DOTA, DO3A oder
Butriol als chelatbildenden Liganden enthält.
13. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Metallkomplex Mf substituierte Derivate von EDTA, DTPA, TTHA, EOB-DTPA,
BOPTA, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butylbenzyl)-undecan
säure, DOTA, DO3A oder Butriol als chelatbildende Liganden enthält.
14. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Metallkomplex Mf für [Gd-DTPA]2⁻, [Yb-DTPA]2⁻, [Dy-DTPA]2⁻, [Tb-DTPA]2-,
[Ho-DTPA]2⁻, [Er-DTPA]2⁻, [Fe-DTPA]2⁻, [Mn-DTPA]3⁻, [Cr-DTPA]2⁻,
[Fe-DTPA]3⁻, [Co-DTPA]3⁻, [Ni-DTPA]3⁻, [Cu-DTPA]3⁻, [Pr-DTPA]2⁻,
[Nd-DTPA]2⁻, [Sm-DTPA]2⁻, [Hf-DTPA]⁻, [Gd-EOB-DTPA]2⁻, [Yb-EOB-DTPA]2⁻,
[Dy-EOB-DTPA]2⁻, [Tb-EOB-DTPA]2⁻, [Ho-EOB-DTPA]2⁻, [Er-EOB-DTPA]2⁻,
[Fe-EOB-DTPA]2⁻, [Mn-EOB-DTPA]3⁻, [Cr-EOB-DTPA]2⁻, [Fe-EOB-DTPA]3⁻,
[Co-EOB-DTPA]3⁻, [Ni-EOB-DTPA]3⁻, [Cu-EOB-DTPA]3⁻, [Pr-EOB-DTPA]2⁻,
[Nd-EOB-DTPA]2⁻, [Sm-EOB-DTPA]2⁻, [Hf-EOB-DTPA]⁻, [Gd-TTHA]3⁻,
[Yb-TTHA]3⁻, [Dy-TTHA]3⁻, [Tb-TTHA]3⁻, [Ho-TTHA]3⁻, [Er-TTHA]3⁻,
[Fe-TTHA]3⁻, [Mn-TTHA]3⁻, [Cr-TTHA]3⁻, [Fe-TTHA]4⁻, [Co-TTHA]4⁻, [Ni-
TTHA]4⁻, [Cu-TTHA]4⁻, [Pr-TTHA]3⁻, [Nd-TTHA]3⁻, [Sm-TTHA]3⁻, [Hf-TTHA]2⁻,
[Gd-DOTA]⁻, [Yb-DOTA]⁻, [Dy-DOTA]⁻, [Tb-DOTA]⁻, [Ho-DOTA]⁻, [Er-DOTA]⁻,
[Fe-DOTA]⁻, [Mn-DOTA]2⁻, [Cr-DOTA]⁻, [Fe-DOTA]2⁻, [Co-DOTA]2⁻,
[Ni-DOTA]2⁻, [Cu-DOTA]2⁻, [Pr-DOTA]⁻, [Nd-DOTA]⁻, [Sm-DOTA]⁻, [Fe-EDTA]⁻,
[Mn-EDTA]2⁻, [Cr-EDTA]⁻, [Fe-EDTA]2⁻, [Co-EDTA]2⁻, [Ni-EDTA]2⁻,
[Cu-EDTA]2⁻, [Fe-DO3A]⁻, [Mn-DO3A]⁻, [Ni-DO3A]⁻, [Co-DO3A]⁻, [Cu-DO3A]⁻,
[Hf-DO3A]⁺, [Fe-Butriol]⁻, [Mn-Butriol]⁻, [Ni-Butriol]⁻, [Co-Butriol]⁻, [Cu-Butriol]⁻,
oder [Hf-Butriol]⁺ steht.
15. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Mitteln
für die MR-Diagnostik.
16. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Mitteln
für die Röntgen-Diagnostik.
17. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Mitteln
für die kombinierte MR- und Röntgen-Diagnostik.
18. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Mitteln
für die MR-Diagnostik der Leber.
19. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Mitteln
für die Röntgen-Diagnostik der Leber.
20. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Mitteln
für die kombinierte MR- und Röntgen-Diagnostik der Leber.
21. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens eine physiologisch verträgliche
Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen
Zusätzen.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996141197 DE19641197C2 (de) | 1996-09-24 | 1996-09-24 | Ionenpaare und ihre Verwendung als Kontrastmittel |
| PCT/EP1997/005247 WO1998013338A1 (de) | 1996-09-24 | 1997-09-24 | Ionenpaare, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als kontrastmittel |
| AU47779/97A AU4777997A (en) | 1996-09-24 | 1997-09-24 | Ion pairs, process for producing the same and their use as contrast agents |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996141197 DE19641197C2 (de) | 1996-09-24 | 1996-09-24 | Ionenpaare und ihre Verwendung als Kontrastmittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19641197A1 true DE19641197A1 (de) | 1998-05-14 |
| DE19641197C2 DE19641197C2 (de) | 1999-02-18 |
Family
ID=7808011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1996141197 Expired - Fee Related DE19641197C2 (de) | 1996-09-24 | 1996-09-24 | Ionenpaare und ihre Verwendung als Kontrastmittel |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU4777997A (de) |
| DE (1) | DE19641197C2 (de) |
| WO (1) | WO1998013338A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001008712A3 (en) * | 1999-07-29 | 2002-03-14 | Epix Medical Inc | Targeting multimeric imaging agents through multilocus binding |
| WO2004006934A3 (de) * | 2002-07-10 | 2004-04-01 | Hans Robert Kalbitzer | 1,4,7,10-tetraazacyclododecane als modulatoren des guanin-nukleotid bindenden roteins zur behandlung von tumoren |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19719033C1 (de) * | 1997-04-29 | 1999-01-28 | Schering Ag | Ionenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel |
| CN108148012A (zh) * | 2018-01-04 | 2018-06-12 | 复旦大学 | 近红外第二窗口发射小分子稀土配合物荧光探针及其制备方法 |
Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0015867A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-17 | Schering Aktiengesellschaft | Trijodierte Isophthalsäurediamide, deren Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel |
| EP0105752A1 (de) * | 1982-10-01 | 1984-04-18 | NYEGAARD & CO. A/S | Röntgenkontrastmittel |
| EP0230893A2 (de) * | 1986-01-30 | 1987-08-05 | BRACCO INDUSTRIA CHIMICA Società per Azioni | Paramagnetische Chelate |
| US4880008A (en) * | 1985-05-08 | 1989-11-14 | The General Hospital Corporation | Vivo enhancement of NMR relaxivity |
| US4899755A (en) * | 1985-05-08 | 1990-02-13 | The General Hospital Corporation | Hepatobiliary NMR contrast agents |
| WO1993016375A1 (en) * | 1992-02-06 | 1993-08-19 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Contrast agents useful for both x-ray and mri |
| DE3590578C2 (de) * | 1984-11-13 | 1993-10-21 | Salutar Inc | Paramagnetische Diamid-DTPA-Kontrastmittel für MR-Tomographie |
| DE4302287A1 (de) * | 1993-01-25 | 1994-07-28 | Schering Ag | Derivatisierte DTPA-Komplexe, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung |
| US5350285A (en) * | 1992-12-03 | 1994-09-27 | Robert Bosch Gmbh | Aggregate for feeding fuel from supply tank to internal combustion engine of motor vehicle |
| DE4341724A1 (de) * | 1993-12-03 | 1995-06-08 | Schering Ag | Halogenaryl-substituierte Metallkomplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| DE4431175A1 (de) * | 1994-09-01 | 1996-04-11 | Medico Pharma Vertriebs Gmbh | Neue, Chelatbildner enthaltende Arzneimittel |
| DE19507820A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| US5580543A (en) * | 1992-01-21 | 1996-12-03 | Pharmacyclics, Inc. | Method of magnetic resonance image enhancement |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5250285A (en) * | 1985-05-08 | 1993-10-05 | The General Hospital Corporation | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging |
| DE3922005A1 (de) * | 1989-06-30 | 1991-01-10 | Schering Ag | Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
| GB8916781D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Nycomed As | Compositions |
-
1996
- 1996-09-24 DE DE1996141197 patent/DE19641197C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-09-24 WO PCT/EP1997/005247 patent/WO1998013338A1/de not_active Ceased
- 1997-09-24 AU AU47779/97A patent/AU4777997A/en not_active Abandoned
Patent Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0015867A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-17 | Schering Aktiengesellschaft | Trijodierte Isophthalsäurediamide, deren Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel |
| EP0105752A1 (de) * | 1982-10-01 | 1984-04-18 | NYEGAARD & CO. A/S | Röntgenkontrastmittel |
| DE3590578C2 (de) * | 1984-11-13 | 1993-10-21 | Salutar Inc | Paramagnetische Diamid-DTPA-Kontrastmittel für MR-Tomographie |
| US4880008A (en) * | 1985-05-08 | 1989-11-14 | The General Hospital Corporation | Vivo enhancement of NMR relaxivity |
| US4899755A (en) * | 1985-05-08 | 1990-02-13 | The General Hospital Corporation | Hepatobiliary NMR contrast agents |
| EP0230893A2 (de) * | 1986-01-30 | 1987-08-05 | BRACCO INDUSTRIA CHIMICA Società per Azioni | Paramagnetische Chelate |
| US5580543A (en) * | 1992-01-21 | 1996-12-03 | Pharmacyclics, Inc. | Method of magnetic resonance image enhancement |
| WO1993016375A1 (en) * | 1992-02-06 | 1993-08-19 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Contrast agents useful for both x-ray and mri |
| US5350285A (en) * | 1992-12-03 | 1994-09-27 | Robert Bosch Gmbh | Aggregate for feeding fuel from supply tank to internal combustion engine of motor vehicle |
| DE4302287A1 (de) * | 1993-01-25 | 1994-07-28 | Schering Ag | Derivatisierte DTPA-Komplexe, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE4341724A1 (de) * | 1993-12-03 | 1995-06-08 | Schering Ag | Halogenaryl-substituierte Metallkomplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| DE4431175A1 (de) * | 1994-09-01 | 1996-04-11 | Medico Pharma Vertriebs Gmbh | Neue, Chelatbildner enthaltende Arzneimittel |
| DE19507820A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001008712A3 (en) * | 1999-07-29 | 2002-03-14 | Epix Medical Inc | Targeting multimeric imaging agents through multilocus binding |
| US6652835B1 (en) | 1999-07-29 | 2003-11-25 | Epix Medical, Inc. | Targeting multimeric imaging agents through multilocus binding |
| WO2004006934A3 (de) * | 2002-07-10 | 2004-04-01 | Hans Robert Kalbitzer | 1,4,7,10-tetraazacyclododecane als modulatoren des guanin-nukleotid bindenden roteins zur behandlung von tumoren |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998013338A1 (de) | 1998-04-02 |
| DE19641197C2 (de) | 1999-02-18 |
| AU4777997A (en) | 1998-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3401052C2 (de) | Diagnostische Mittel | |
| EP0124766B1 (de) | Enterales Kontrastmittel für die Kernspintomographie und dessen Herstellung | |
| DE3129906C3 (de) | Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik | |
| DE3855451T2 (de) | Substituiertes 1,4,7-Triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan und Analoga | |
| EP0794938A1 (de) | Neuartig substituierte dtpa-derivate, deren metallkomplexe, diese komplexe enthaltende pharmazeutische mittel und deren verwendung in der diagnostik und therapie | |
| DE69320481T2 (de) | Tetraazamakrocyclische metallkomplexe | |
| DE68908185T2 (de) | Chelat-zusammensetzung. | |
| DE4035760A1 (de) | Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
| DE3640708A1 (de) | Verbesserte metallhaltige pharmazeutika | |
| EP0736059B1 (de) | Metallkomplexe von dendrimeren makromolekülen, diese enthaltende diagnostische mittel sowie verfahren zur herstellung der komplexe und mittel | |
| DE69432418T2 (de) | Phosphonate- und nicht-phosphonate einheiten enthaltende polyamino-paramagnetische-chelate fuer anwendung in mri | |
| DE3852906T2 (de) | Dipyridoxyl-Phosphat als magnetisches Kernresonanz-Bildgebungsmittel. | |
| DE69116637T2 (de) | Mittel zur magnetischen Resonanzabbildung | |
| DE19849465A1 (de) | Dimere Ionenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel | |
| DE69231811T2 (de) | Uebergangsmetall-Nitridokomplex enthaltendes Radiopharmazeutisches Produkt mit einer Neigung zum Gehirn, Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE19641197C2 (de) | Ionenpaare und ihre Verwendung als Kontrastmittel | |
| DE102013106066A1 (de) | Bifunktionelle Chelatbildner auf der Basis des 1,4-Diazepin-Gerüsts (DAZA) für die nicht invasive molekulare Bilddarstellung | |
| WO1997005904A2 (de) | Verwendung von metall-clustern als kontrastmittel oder strahlentherapeutikum | |
| DE69810492T2 (de) | Mehrzähnige imine und ihre metalkomplexe | |
| DE19719033C1 (de) | Ionenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel | |
| DE4340809C2 (de) | 1.4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE3633243A1 (de) | Phosphonat-komplexe | |
| DE2855334A1 (de) | Technetium-99m-markiertes (2,4,5-trimethylacetanilido)-iminodiacetat zur leberfunktionsdiagnostik und verfahren zur herstellung | |
| EP0019790B1 (de) | Technetium-99m-markierte Acetanilidoiminodiacetate zur Leberfunktionsdiagnostik und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE19835082A1 (de) | Paramagnetische 3-,8-substituierte Deuteroporphyrinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für das Nekrose- und Infarkt-MR-Imaging |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| 8181 | Inventor (new situation) |
Free format text: KRAUSE, WERNER, PROF. DR., 13505 BERLIN, DE BAUER, MICHAEL, DR., 13503 BERLIN, DE |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |