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DE19633349A1 - Neue 6-Hydroxy- und 6-Oxo-androstan-Derivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten - Google Patents

Neue 6-Hydroxy- und 6-Oxo-androstan-Derivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten

Info

Publication number
DE19633349A1
DE19633349A1 DE19633349A DE19633349A DE19633349A1 DE 19633349 A1 DE19633349 A1 DE 19633349A1 DE 19633349 A DE19633349 A DE 19633349A DE 19633349 A DE19633349 A DE 19633349A DE 19633349 A1 DE19633349 A1 DE 19633349A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
androstane
diol
dione
androstan
dimethylaminoethoxyimino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19633349A
Other languages
English (en)
Inventor
Sergio De Munari
Elena Folpini
Marco Frigerio
Piero Melloni
Fulvio Serra
Simona Sputore
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA filed Critical Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority to DE19633349A priority Critical patent/DE19633349A1/de
Priority to PT97111651T priority patent/PT825197E/pt
Priority to DK97111651T priority patent/DK0825197T3/da
Priority to ES97111651T priority patent/ES2151698T3/es
Priority to AT97111651T priority patent/ATE196768T1/de
Priority to EP97111651A priority patent/EP0825197B1/de
Priority to DE69703228T priority patent/DE69703228T2/de
Priority to US08/891,030 priority patent/US5914324A/en
Priority to JP22285497A priority patent/JP4297994B2/ja
Publication of DE19633349A1 publication Critical patent/DE19633349A1/de
Priority to HK98109935.2A priority patent/HK1009139B/en
Priority to GR20000402508T priority patent/GR3034821T3/el
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 6-Hydroxy- und 6-Oxo- androstan-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen wie Herzversagen und Bluthochdruck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die folgende allgemeine Formel (I)
worin:
Das Symbol A CH-OR, C=N-OR, CH-CH=N-OR oder C=CH-CH=N-OR bedeutet,
wobei:
R eine C2-C6-Alkyl-Gruppe, die mit NR³R⁴, NHC(NH)NHR⁵, C(NH)NR⁶R⁷ oder -O-(C2-C4-Alkyl) -NR³R⁴-Gruppen substituiert ist, darstellt,
wobei R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, H, C1-C6-Niederalkyl-Gruppen, Benzyl oder Phenyl sind, oder R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten monoheterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann,
R⁵, R⁶ oder R⁷, die gleich oder verschieden sind, H oder C1-C4-Niederalkyl-Gruppen sein können;
Das Symbol --- in Position 6 und Position 17 unabhängig eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt; wobei:
wenn das Symbol --- eine Einfachbindung bedeutet,
stellt R¹ H, C1-C4-Niederalkyl- und C2-C6-Acyl- Gruppen dar;
stellt R² H, Methyl, C2-C6-Alkyl-Gruppen, die unsubstituiert oder mit NR³R⁴ substituiert sind, C2-C6-Acyl-Gruppen, Benzoyl-Gruppen, oder Benzoyl- Gruppen, die mit einer oder mehreren Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Chlor-, Fluor-, Methylmercapto- Gruppen substituiert sind, dar,
und wenn das Symbol --- eine Doppelbindung darstellt, bedeutet dies das Vorliegen einer Keto-Gruppe und keine Gruppe R¹ oder R² liegt vor.
Die Erfindung schließt in ihren Bereich alle möglichen Stereoisomere, insbesondere Z- und E-Isomere und Syn- und Antiisomere, optische Isomere und Isomeren-Mischungen von Verbindungen der Formel (I) ein. Ebenfalls zu dieser Erfindung gehören pharmazeutisch akzeptable Salze von Verbindungen der Formel (I), die die biologische Aktivität der Base erhalten und sich von bekannten Säuren ableiten wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Benzoesäure oder anderen Säuren, die im Stand der Technik verwendet werden.
Die Alkyl- und Alkenyl-Gruppen können verzweigte oder lineare Gruppen sein. Die C2-C6-Alkyl-Gruppe ist vorzugsweise eine C2-C4-Alkyl-Gruppe, z. B. Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl.
Die C2-C6-Acyl-Gruppe ist vorzugsweise eine C2-C4-Acyl- Gruppe, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl.
Die NR³R⁴-Gruppe ist vorzugsweise Amino, Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, Allylamino, Propargylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N,N-Di- n-propylamino, N,N-Di-isopropylamino, Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, 4-Methyl-piperazin-1-yl, 1- Imidazolyl.
Die -O-C2-C4-Alkyl-NR³R⁴-Gruppe ist vorzugsweise 2- Aminoethoxy, 2-N,N-Dimethylaminoethoxy, 2-(1- Pyrrolidinyl)ethoxy.
Bevorzugte Beispiele von speziellen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind:
  • - 3β-(4-N-Ethylaminobutoxy)-5α-androstan-6,17-dion,
  • - 3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)-5α-androstan-6,17-dion,
  • - 3α-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6,17-dion,
  • - 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6,17-dion,
  • - 3β-(4-N,N-Dimethylaminobutoxy)-5α-androstan-6,17-dion,
  • - 3β-(2-N-Pyrrolidinylethoxy)-5α-androstan-6,17-dion,
  • - 3β-[2-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)ethoxy]-5α-androstan- 6,17-dion,
  • - 3β-[2-(2-N-Pyrrolidinylethoxy)ethoxy]-5α-androstan-6,17- dion,
  • - 3β-(2-N-Imidazolylethoxy)-5α-androstan-6,17-dion,
  • - 3β-(3-N-Imidazolylpropoxy)-5α-androstan-6,17-dion,
  • - 3β-(2-N-Piperidinoethoxy)-5α-androstan-6,17-dion,
  • - 3β-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy)]-5α-androstan-6,17- dion,
  • - 3β-(2-Aminoethoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol,
  • - 3β-(3-Aminopropoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol,
  • - 3β-(3-N-Methylaminopropoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol,
  • - 3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol,
  • - 3α-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol,
  • - 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol,
  • - 3β-(4-N,N-Dimethylaminobutoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol,
  • - 3β-(2-N-Pyrrolidinylethoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol,
  • - 3β-[2-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)ethoxy]-5α-androstan- 6α,17β-diol,
  • - 3β-[2-(2-N-Pyrrolidinylethoxy)ethoxy]-5α-androstan- 6α,17β-diol,
  • - 3β-(2-Aminoethoxy)-5α-androstan-6β,17β-diol,
  • - 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6β,17β-diol,
  • - 3β-(2-Guanidinoethoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol,
  • - 3β-(3-Guanidinopropoxy)-5α-androstan-6β,17β-diol,
  • - 3β-(2-Guanidinoethoxy)-5α-androstan-6β,17β-diol,
  • - 3β-[2-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)ethoxy]-5α-androstan- 6β,17β-diol,
  • - 3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)-5α-androstan-17β-acetat- 6α-ol,
  • - 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-17β-acetat- 6α-ol,
  • - 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-17β-benzoat- 6α-ol,
  • - 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-17β-(2-N,N- dimethylaminoethoxy)-6α-ol,
  • - 3β-(2-Aminoethoxy)-5α-androstan-6α-hydroxy-17-on,
  • - 3β-(2-N-Methylaminoethoxy)-5α-androstan-6α-hydroxy-17-on,
  • - 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6α-hydroxy- 17-on,
  • - 3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)-5α-androstan-17β-hydroxy- 6-on,
  • - (E,Z)-3-(2-Aminoethoxyimino)-5α-androstan-6,17-dion,
  • - (E)-3-(2-Aminoethoxyimino)-5α-androstan-6,17-dion,
  • - (Z)-3-(2-Aminoethoxyimino)-5α-androstan-6,17-dion,
  • - (E)-3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)-5α-androstan-6,17- dion,
  • - (Z)-3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)-5α-androstan-6,17- dion,
  • - (E)-3β-(2-Aminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan-6,17-dion,
  • - (Z)-3β-(2-Aminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan-6,17-dion,
  • - (E)-3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyiminomethyl)-5α- androstan-6,17-dion,
  • - (Z)-3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyiminomethyl)-5α- androstan-6,17-dion,
  • - (E)-3-[3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(E)-propen-1- yl]-5α-androstan-6,17-dion,
  • - (Z)-3-[3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(E)-propen-1- yl]-5α-androstan-6,17-dion,
  • - (E)-3-[3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(Z)-propen-1- yl]-5α-androstan-6,17-dion,
  • - (Z)-3-[3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(Z)-propen-1- yl]-5α-androstan-6,17-dion,
  • - (E,Z)-3-(2-Aminoethoxyimino)-5α-androstan-6α,17β-diol,
  • - (E)-3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)-5α-androstan- 6α,17β-diol,
  • - (Z)-3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)-5α-androstan- 6α,17β-diol,
  • - (E)-3β-(2-Aminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan-6α,17β- diol,
  • - (Z)-3β-(2-Aminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan-6α,17β- diol,
  • - (E)-3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyiminomethyl)-5α- androstan-6α,17β-diol,
  • - (Z)-3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyiminomethyl)-5α- androstan-6α,17β-diol,
  • - (E)-3-[3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(E)-propen-1- yl]-5α-androstan-6α,17β-diol,
  • - (Z)-3-[3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(E)-propen-1- yl]-5α-androstan-6α,17β-diol,
  • - (E,Z)-3-[3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(Z)-propen-1- yl]-5α-androstan-6α,17β-diol,
  • - (E)-3-[3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(Z)-propen-1- yl]-5α-androstan-6α,17β-diol,
  • - (Z)-3-[3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(Z)-propen-1- yl]-5α-androstan-6α,17β-diol.
6-Hydroxy-Steroide sind Steroidmetaboliten, die sowohl in Menschen als auch in Tieren wie beispielsweise Ratte, Hund oder Pavian produziert werden (Derks H. J. G. M und Drayer N. M., Steroids 1978, 289; Setchell K. D. FEBS Lett. 1976, 70, 197; Miyabo S. Kishida S., Asto T. und Saito Z., Nippon Naibumpi Gakkai Zasshi 1976, 52, 630; Jellink H. P. und Galraith A. R., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1991, 39, 947). Die Hauptfunktion des 6-Hydroxylierungs-Prozesses ist vermutlich die Eliminierung des Mutter-Steroids (Jellink H. P. loc. cit., Orlowski J. und Clark A. F., Endocrinology 1991, 128, 872).
Einfache 6-Hydroxy- und 6-Oxo-androstane, wie z. B. 5α- Androstan-3β,6α,17β-triol oder 3β,17β-Diacetoxy-5α-androstan- 6-on sind bekannte Verbindungen (Isaacs J. T., McDermott I. R. und Coffey D. S., Steroids 1979, 33, 639). Ebenfalls bekannt sind Pregnan-Derivate wie z. B. 17α-Acetat-3α,6α- dihydroxy-5α-pregnan-20-on oder 3β,17α-Diacetat-5α-pregnan- 6,20-dion (Templeton J. F. und Kumar V. P. S, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1987, 1361). Es wird beschrieben, daß solche Derivate keine pharmakologische Aktivität haben (Isaacs J. T. loc. cit.; Templeton J. F., loc. cit.; Templeton J. F., Kumar V. P. S., Kim S. R. und LaBella F. S., Steroids 1987, 383, Celotti F., Avogadri N., Ferraboschi P., Motta M., Negri-Cesi P. und Santaniello E., J. Steroid Biochem., 1983, 397) und in der Tat werden sie gewöhnlich als Zwischenprodukte für die Synthese von Derivaten hergestellt, in denen die mit der Position 6 verbundene Gruppe verschieden von Sauerstoff ist (z. B. Methyl, Methylen, Fluor, Chlor, Brom. Siehe z. B.: Templeton J. F. loc. cit.; Buzzetti F., Longo A., Crugnola A., Di Salle E., WO 93 14,105). Strukturelle ebenso wie pharmakobiologische Unterschiede zwischen den erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und den bereits bekannten 6-Oxo- und 6-Hydroxyandrostanen sind evident.
Die Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung, das die Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel (II):
wobei das Symbol B CH-OH, C=O, CH-CH=O oder CH=CH-CH=O bedeutet, das Symbol --- eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet und
R1a dieselbe Bedeutung wie R¹ hat oder eine Hydroxy- Schutzgruppe wie z. B. eine Silyl-Gruppe darstellt,
R2a dieselbe Bedeutung wie R² hat oder eine Hydroxy- Schutzgruppe wie z. B. eine Silyl-Gruppe darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), wenn B CH-OH darstellt,
R-X III
wobei R wie zuvor definiert ist und X eine gute Abgangsgruppe wie z. B. Halogen, Mesyloxy, Tosyloxy oder eine Trifluoracetoxy-Gruppe ist, oder
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), wenn B C=O, CH-CH=O oder CH=CH-CH=O darstellt
R-ONH₂ IV
wobei R wie bereits definiert ist, umfaßt,
wobei, falls gewünscht, die in R, R1a und/oder R2a gegebenenfalls vorliegenden freien Hydroxy- und/oder Amino- Gruppen mit fachbekannten Methoden geschützt werden, so daß gegebenenfalls nach Entfernung bekannter Schutzgruppen die gegebenenfalls in R, R1a und/oder R2a vorliegen, eine Verbindung der Formel (I) entsteht, die in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder gewünschtenfalls in ein Salz umgewandelt und/oder einer Isomerentrennung unterworfen werden kann.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) und einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird am besten in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Dichlormethan, Chloroform oder deren Mischungen in Gegenwart eines Kondensierungsmittels wie z. B. einer starken Base (z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid) oder einer Säure (z. B. p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Trifluoressigsäure) oder einem Schwermetallsalz (z. B. Silbercarbonat, Silberoxid, Silbertriflat, Quecksilberoxid oder Quecksilbertetrafluoroborat) bei einer Temperatur im Bereich von -10°C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung ausgeführt.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) und einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird am besten in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Dichlormethan, Methanol, Ethanol, Wasser oder deren Mischungen bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischungen ausgeführt. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Essigsäure ausgeführt werden. Die Reaktionszeit variiert von einigen Minuten bis mehreren Stunden.
Alle diese Umwandlungen sind nur Beispiele wohlbekannter Verfahren der organischen Chemie (siehe z. B.: J. March, "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, 1992; D. Barton und W. D. Ollis "Comprehensive Organic Chemistryll, Pergamon Press, 1979) und sind fachbekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden aus Prasteron (V):
durch eine Reihe bekannter chemischer Umwandlungen hergestellt, die z. B. die Oxidation der Hydroxy-Gruppe in eine Keto-Gruppe, die Oxidation einer Doppelbindung zu einem Alkohol, die Umwandlung einer Keto-Gruppe in den homologen Aldehyden, die Umwandlung einer Keto-Gruppe in den vinylogen Ester und die Reduktion eines Esters zum entsprechenden Aldehyd oder Alkohol sowie Schutz- und Entschützungsreaktionen von Hydroxy- und Keto-Gruppen durch an sich bekannte Standardmethoden einschließen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV) sind bekannte Verbindungen, oft im Handel erhältlich oder aus im Handel erhältlichen Verbindungen nach Standardverfahren herstellbar. Prasteron (V) ist im Handel erhältlich.
Wir haben entdeckt, daß die erfindungsgemäß hergestellten Derivate (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze nützliche Mittel zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen wie Herzversagen und Bluthochdruck sind.
Außerdem zeigen diese Verbindungen eine Affinität und inhibieren die enzymatische Aktivität der Na⁺,K⁺-ATPase. Zum Test der Affinität zur Rezeptorstelle der Na⁺,K⁺-ATPase und der inhibitorischen Aktivität des Enzyms wurden die folgenden Tests verwendet: a) Verschiebung der spezifischen 3H-Ouabain- Bindung vom Na⁺,K⁺-ATPase-Rezeptor, der gemäß Jorghensen (Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36) und Erdmann (Erdmann E. et al., Arzneim. Forsh., 1984, 34, 1314) gereinigt wurde; b) Inhibierung der Aktivität der gereinigten Na⁺,K⁺-ATPase, gemessen als % Hydrolyse von 32P-ATP in Gegenwart und Abwesenheit der getesteten Verbindung (Mall F. et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47).
Außerdem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen positiv inotrope Merkmale, wie in elektrisch angeregten linken Meerschweinchen-Atrien gemäß Bova gezeigt wurde (Bova S., Blaustein M. P. Ludens, J. H., Harries D. W., Ducharme D. W. und Hamlyn J. M. Hypertension 1991, 17, 944).
Schließlich haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine niedrige Toxizität im Vergleich zu kardiotonischen Standard- Steroiden.
Die Aktivität einiger Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in den oben erwähnten Tests werden in der folgenden Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Zum Erhalt des des gewünschten therapeutischen Effekts können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) auf oralem, parenteralem, nasalem oder rektalem Weg an den Patienten in pharmazeutischen Präparaten verabreicht werden. Eine zu diesem Zweck geeignete pharmazeutische Zusammensetzung kann nach wohlbekannten Techniken hergestellt werden.
Die folgende Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 (E,Z)-3-(2-Aminoethoxyimino)-5α-androstan-6α,17β-dioloxalat (I-a)
Eine Lösung von O-(2-Aminoethyl)hydroxylamindihydrochlorid (350 mg) in Wasser (4 ml) wurde zu einer Lösung von 3-Oxo-5α- androstan-6α,17β-diol (II-b, Präp. 2, 500 mg) in Dioxan (4 ml) gegeben und die resultierende Mischung 2 h gerührt. Natronlauge (1 N) wurde auf pH = 9 zugegeben und die Mischung mit Chloroform (5×20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂, Chloroform/Methanol/Ammoniak 90/10/1) gereinigt, so daß 460 mg (E, Z)-3-(2-Aminoethoxyimino)-5α-androstan-6α,17β-diol entstanden, die in Ethylacetat/Methanol 70/30 (5 ml) gelöst und mit Oxalsäure (110 mg) behandelt wurden, so daß 510 mg (E,Z)-3-(2-Aminoethoxyimino)-5α-androstan-6α,17β-dioloxalat (I-a) als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 151-156°C entstanden.
Beispiel 2 (E)-3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)-5α-androstan-6α,17β- diol (I-b) (Z)-3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)-5α-androstan-6α,17β- diol (I-c)
Eine Lösung von O-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)- hydroxylamindihydrochlorid (425 mg) in Wasser (5 ml) wurde zu einer Lösung von 3-Oxo-5α-androstan-6α,17β-diol (II-b, Präp. 2, 500 mg) in Dioxan (15 ml) gegeben. Salzsäure (1 N) wurde auf pH = 1 zugegeben und die resultierende Mischung über Nacht gerührt. Natronlauge (4 N) wurde auf pH = 10,5 zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (3×50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (640 mg) wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂, Chloroform/Methanol/Ammoniak 90/10/1) gereinigt, so daß 240 mg Fraktion A und 180 mg Fraktion B entstanden. Fraktion A kristallisierte aus Ethylacetat/Methanol 70/30 unter Bildung von 46 mg (Z)-3-(2- N,N-Dimethylaminoethoxyimino)-5α-androstan-6α,17β-diol (I-c) als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 120°C.
Fraktion B kristallisierte aus Ethylacetat/Diethylether 50/50 unter Bildung von 33 mg (E)-3-(2-N,N- Dimethylaminoethoxyimino)-5α-androstan-6α,17β-diol (I-b) als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 106°C.
Beispiel 3 (Z)-3β-(2-Aminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan-6α,17β- dioloxalat (I-d)
Eine Lösung von 3-Formyl-5α-androstan-6α,17β-diol (II-c, Präp. 3, 240 mg) in Dioxan/Wasser (2/1, 30 ml) wurde mit Natronlauge (0,1 N) auf pH = 13 bis 14 gebracht und 15 min gerührt; dann wurde eine Lösung von O-(2-Aminoethyl)- hydroxylamindihydrochlorid (170 mg) in Wasser (3 ml) eingegossen. Nach einer Stunde wurde das organische Lösungsmittel abdestilliert und die wäßrige Lösung mit Chloroform (5×20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO₂, Chloroform/Methanol/Ammoniak 90/10/1), so daß (Z)-3β-(2- Aminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan-6α,17β-diol entstand, das in Ethylacetat/Methanol 70/30 gelöst und mit Oxalsäure behandelt wurde, wodurch 85 mg (Z)-3β-(2- Aminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan-6α,17β-dioloxalat (I-d) als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 190-192°C erhalten wurden.
Beispiel 4 (Z)-3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan- 6α,17β-dioloxalat (I-e)
Unter Anwendung der in Beispiel 3 beschriebenen Reaktionsbedingungen und ausgehend von 3-Formyl-5α-androstan- 6α,17β-diol (II-c, Präp. 3) und O-(2-N,N- Dimethylaminoethyl)hydroxylamindihydrochlorid wurde die Titelverbindung (Z)-3β-(2-N,N- Dimethylaminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan-6α,17β- dioloxalat (I-e), Schmelzpunkt 113-114°C., in 42%iger Ausbeute erhalten.
Beispiel 5 (E)-3-[3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(E)-propen-1-yl)-5α- androstan-6α,17β-diol (I-f)
Eine Lösung von O-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)­ hydroxylamindihydrochlorid (215 mg) in einer "pH 7- Pufferlösung" (Janssen 25.829.27, 5 ml) wurde langsam in eine Lösung von (E)-3-Formylmethylen-5α-androstan-6α,17β-diol (II- d, Präp. 4, 240 mg) in Dioxan (20 ml) und "pH 7 Pufferlösung" (5 ml) eingetropft. Während der Zugabe des Reaktanten wurde der pH der Reaktionsmischung durch Zugabe von Natronlauge (0,1 N) zwischen 4 und 6,5 gehalten. Nach 2 h wurde Natronlauge (4 N) auf pH 7,5 zugegeben und die Mischung mit Chloroform (3×50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (304 mg) wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂, Chloroform/Methanol/Ammoniak 95/5/0,1) gereinigt, so daß nach Verreibung mit Diisopropylether 100 mg (E)-3-[3-(2-N,N- Dimethylaminoethoxyimino) (E)-propen-1-yl)-5α-androstan- 6α,17β-diol (I-f) als blaßweißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 110-115°C entstanden.
Beispiel 6 (E,Z)-3-[3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino(Z)-propen-1-yl)- 5α-androstan-6α,17β-diol (I-g)
Eine Lösung von O-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)­ hydroxylamindihydrochlorid (215 mg) in "pH 10-Pufferlösung" (Janssen 25.860.58, 10 ml) wurde langsam in eine Lösung von (Z)-3-Formylmethylen-5α-androstan-6α,17β-diol (II-e, Präp. 4, 240 mg) in Dioxan (12 ml) und "pH 10-Pufferlösung" (5 ml) eingetropft. Nach 36 h wurde die Mischung mit Chloroform (3×70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (285 mg) wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂, Chloroform/Methanol/Ammoniak 95/5/0,1) gereinigt, so daß nach Verreibung in Diisopropylether 70 mg (E,Z)-3-[3-(2-N,N- Dimethylaminoethoxyimino(Z)-propen-1-yl)-5α-androstan-6α,17β- diol (I-g) als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 111 bis 114°C entstanden.
Beispiel 7 (E,Z)-3-(2-Aminoethoxyimino)-5α-androstan-6,17-dion­ hemioxalat (I-h)
o-Jodperbenzoesäure (560 mg) wurde auf einmal zu einer Lösung von (E,Z)-3-(2-Aminoethoxyimino)-5α-androstan-6α,17β-diol (I-a, 290 mg) und Trifluoressigsäure (60 µl) in Dimethylsulfoxid (9 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, dann mit Natronlauge (0,1 N) verdünnt und mit Chloroform (3×50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂, Chloroform/Methanol/Ammoniak 90/10/1) gereinigt und mit Oxalsäure behandelt, so daß 250 mg (E,Z)-3-(2- Aminoethoxyimino)-5α-androstan-6,17-dionheminooxalat (I-h) mit einem Schmelzpunkt von 148-151°C entstanden.
Beispiel 8 (Z)-3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)-5α-androstan-6,17-dion (I-i)
o-Jodperbenzoesäure (300 mg) wurde auf einmal zu einer Lösung von (Z)-3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)-5α-androstan- 6α,17β-diol (I-c, 140 mg) in Dimethylsulfoxid (4 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, dann mit Natronlauge (0,1 N) verdünnt und mit Ethylacetat (3×20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (160 mg) wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂, Chloroform/Methanol/Ammoniak 90/10/1) gereinigt, so daß 100 mg (Z)-3-(2-N,N- Dimethylaminoethoxyimino)-5α-androstan-6,17-dion (I-i) als leicht gelber Feststoff entstanden, Schmelzpunkt 141-145°C.
Beispiel 9 (E)-3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan- 6,17-dionoxalat (I-j)
Unter Anwendung der in Beispiel 8 beschriebenen Reaktionsbedingungen und ausgehend von (Z)-3β-(2-N,N- Dimethylaminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan-6α,17β-diol (I-e, Bsp. 4) wurde die Titelverbindung (E)-3β-(2-N,N- Dimethylaminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan-6,17-dionoxalat (I-j) als Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 162-164°C erhalten.
Beispiel 10 (E)-3-[3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(E)-propen-1-yl)-5α- androstan-6,17-dionoxalat (I-k)
Unter Anwendung der in Beispiel 8 beschriebenen Reaktionsbedingungen und ausgehend von (E)-3-[3-(2-N,N- Dimethylaminoethoxyimino) (E)-propen-1-yl)-5α-androstan- 6α,17β-diol (I-f, Bsp. 5) wurde die Titelverbindung (E,Z)-3- [3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(E)-propen-1-yl)-5α- androstan-6,17-dionoxalat (I-k) als Feststoff erhalten, Schmelzpunkt 177-178°C.
Beispiel 11 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol (I-l)
Natriumhydrid (300 mg, 60%ige Dispersion in Öl) wurde zu einer Lösung von 6α,17β-Diethoxymethoxy-5α-androstan-3β-ol (II-f, Präp. 5, 1,8 g) und 3-N,N-Dimethylamino-1-chlorpropan (1,7 g) in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde 32 h am Rückfluß gehalten, dann auf Raumtemperatur gekühlt, Kochsalzlösung und Ethylacetat zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und mehrmals mit 1 N HCl extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit 4 N Kalilauge neutralisiert und mit Chloroform extrahiert, so daß nach der Aufarbeitung ein braungelbliches Öl entstand, das in Acetonitril/Wasser (85/15, 60 ml) gelöst wurde. p-Toluolsulfonsäure wurde auf pH = 0,9 zugegeben und die Reaktionsmischung 24 h gerührt. Nach einer gewöhnlichen Aufarbeitung wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie (SiO₂, Chloroform/Methanol/Ammoniak 90/10/1) gereinigt, so daß 400 mg 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan- 6α,17β-diol (I-l) als weißer Feststoff erhalten wurden, Schmelzpunkt 117-123°C.
Beispiel 12 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6,17-dion (I-m)
o-Jodperbenzoesäure (500 mg) wurde auf einmal zu einer Lösung von 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol (I-l, 200 mg) in Dimethylsulfoxid (8 ml) gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Sie wurde mit Natronlauge (0,1 N) verdünnt und mit Chloroform (3×30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie (SiO₂, Chloroform/Methanol/Ammoniak 90/10/1) gereinigt, so daß 140 mg 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α- androstan-6,17-dion (I-m) als leichtgelber Feststoff entstanden, Schmelzpunkt 124-125°C.
Beispiel 13 3β-(2-N-Pyrrolidinylethoxy)-5α-androstan-6,17-dion (I-n)
Unter Anwendung der in den Beispielen 11 und 12 beschriebenen Reaktionsbedingungen und ausgehend von 6α,17β- Diethoxymethoxy-5α-androstan-3β-ol (II-f, Präp. 5) und N-(2- Chlorethyl)pyrrolidin wurde die Titelverbindung 3β-(2-N- Pyrrolidinylethoxy)-5α-androstan-6,17-dion (I-n) mit einem Schmelzpunkt von 136-140°C erhalten.
Beispiel 14 3β-(4-N,N-Dimethylaminobutoxy)-5α-androstan-6,17-dion (I-o)
Unter Anwendung der in den Beispielen 11 und 12 beschriebenen Reaktionsbedingungen und ausgehend von 6α,17β- Diethoxymethoxy-5α-androstan-3β-ol (II-f, Präp. 5) und 4-N,N- Dimethylamino-1-chlorbutan wurde die Titelverbindung 3β-(4- N,N-Dimethylaminobutoxy)-5α-androstan-6,17-dion (I-o) als viskoses Öl erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bezüglich TMS): 3,60-3,40 (4H, m), 3,25 (1H, m), 2,55-1,20 (30H, m), 0,90 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Beispiel 15 3β-[2-(2-N-Pyrrolidinylethoxy)ethoxy]-5α-androstan-6,17- dionoxalat (I-p)
Unter Anwendung der in den Beispielen 11 und 12 beschriebenen Reaktionsbedingungen und ausgehend von 6α,17β- Diethoxymethoxy-5α-androstan-3β-ol (II-f, Präp. 5) und 2-(2- N-Pyrrolidinyl)ethoxy-1-chlorethan wurde die Titelverbindung 3β-[2-(2-N-Pyrrolidinylethoxy)ethoxy]-5α-androstan-6,17-dion erhalten und als Oxalatsalz (I-p) gereinigt, Schmelzpunkt 69-73°C.
Beispiel 16 3β-[2-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)ethoxy]-5α-androstan-6,17- dion (I-q)
Unter Anwendung der in den Beispielen 11 und 12 beschriebenen Reaktionsbedingungen und ausgehend von 6α,17β- Diethoxymethoxy-5α-androstan-3β-ol (II-f, Präp. 5) und 2-(2- N,N-Dimethylamino)ethoxy-1-chlorethan wurde die Titelverbindung 3β-[2-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)ethoxy]-5α- androstan-6,17-dion (I-q) als amorpher Feststoff erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bezüglich TMS): 3,80-3,50 (8H, m), 3,25 (1H, m), 2,60-1,20 (26H, m), 0,90 (3H, s), 0,78 (3H, s)
Beispiel 17 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6β,17β-diol (I-r)
Natriumborhydrid (70 mg) wurde zu einer Lösung von 3β-(3-N,N- Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6,17-dion (I-m, Bsp. 12, 350 mg) in Methanol (10 ml) gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eisessig wurde zugegeben und die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie (SiO₂, Chloroform/Methanol/Ammoniak, 90/10/1) gereinigt, so daß 320 mg 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α- androstan-6β,17β-diol entstanden, Schmelzpunkt 161-166°C.
Präparat 1 3β-tert-Butyldimethylsilyloxy-5α-androstan-6α,17β-diol (II-a)
tert-Butyldimethylsilylchlorid (9,72 g) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Prasteron (V, 15 g) in Pyridin (60 ml) gegeben. Nach 24 h wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser (600 ml) gegossen. Ethylacetat wurde zugegeben, die zwei Schichten getrennt, die organische Schicht mit Natriumhydrogencarbonat (5%), Natriumdihydrogenphosphat (5%) und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rohrückstand [3β-tert- Butyldimethylsilyloxy-androst-5-en-17-on, 23,9 g;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bezüglich TMS): 5,32 (1H, d), 3,48 (1H, hept), 2,49 (1H, dd), 2,35-0,8 (33H, m), 0,03 (6H, s)]
wurde in Diethylether/Ethanol (335 ml/250 ml), das auf 0°C gekühlt wurde, gelöst und mit Natriumborhydrid (4 g) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, dann mit 1 N Salzsäure auf pH 7 gequencht, mit Kochsalzlösung (300 ml) verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rohrückstand [3β-tert- Butyldimethylsilyloxy-androst-5-en-17β-ol, 21 g;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bezüglich TMS): 5,32 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,48 (1H, hept), 2,35-0,8 (34H, m), 0,03 (6H, s)]
wurde in Tetrahydrofuran (850 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und mit Boran-Dimethylsulfid-Komplex (THF, 1M, 155 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt, dann auf 0°C gekühlt und mit Wasser (300 ml) und Natriumperborattetrahydrat (43 g) abgelöscht. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, Ammoniumchlorid (30%, 300 ml) zugegeben, die zwei Schichten getrennt, die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂; n-Hexan/Ethylacetat 75/25) gereinigt, so daß 18 g Titelverbindung (II-a) als Schaum entstanden.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bezüglich TMS): 3,68 (1H, t), 3,52 (1H, hept), 3,42 (1H, dd), 2,20-0,6 (35H, m), 0,03 (6H, s).
Präparat 2 3-Oxo-5α-androstan-6α,17β-diol (II-b)
Eine Lösung von 3β-tert-Butyldimethylsilyloxy-5α-androstan- 6α,17β-diol (II-a, Präp. 1) (20 g) und Essigsäureanhydrid (25 ml) in wasserfreiem Pyridin (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Die Mischung wurde dann in Eis und Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, so daß nach einer gewöhnlichen Aufarbeitung rohes 3-tert- Butyldimethylsilyloxy-6α,17β-diacetoxy-5α-androstan [23 g,
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bezüglich TMS): 4,67, (1H, dd), 4,58 (1H, t), 3,50 (1H, hept)]
entstand, das als solches in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. Dieses Zwischenprodukt wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (21 g) in THF (350 ml) entschützt, so daß 6α,17β-Diacetoxy-5α-androstan-3β-ol entstand [18 g,
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bezüglich TMS): 4,67 (1H, dd), 4,58 (1H, t), 3,55 (1H, hept)],
das als solches in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
Eine Lösung von 6α,17β-Diacetoxy-5α-androstan-3β-ol (18 g) und o-Jodperbenzoesäure (27 g) in Dimethylsulfoxid (180 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann mit Wasser (1,5 l) und Diethylether (400 ml) verdünnt und filtriert. Die zwei Schichten wurden abgetrennt, die Wasserschichten mit Diethylether extrahiert (3×200 ml), die vereinigten organischen Schichten über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, so daß 17 g 6α,17β-Diacetoxy-5α-androstan-3-on entstanden. Der rohe Rückstand wurde in Methanol (380 ml) und Natronlauge (4 N, 125 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Dann wurde er unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Dichlormethan (600 ml) und Wasser (5000 ml) gelöst. Die zwei Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht mit Dichlormethan (3×100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzsäure (1 N) und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, so daß 15 g eines rohen Rückstands entstanden, der durch Flash-Chromatographie (SiO₂; Chloroform/Methanol 99/1) gereinigt wurde, so daß 12 g 3-Oxo- 5α-androstan-6α,17β-diol (II-b) als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 195-205°C entstanden.
Präparat 3 3-Formyl-5α-androstan-6α,17β-diol (II-c)
Natriumhydrid (50% in Mineralöl, 640 mg) wurde sorgfältig unter einer Stickstoffatmosphäre mit n-Hexan gewaschen. Dann wurde wasserfreies Dimethylsulfoxid (160 ml) und Trimethylsulfoxoniumjodid (2,9 g) zugegeben, und die Reaktionsmischung bis zur vollständigen Auflösung gerührt. 3- Oxo-5α-androstan-6α,17β-diol (II-b, Präp. 2, 600 mg) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 h gerührt, dann in Eis und Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, so daß nach gewöhnlicher Aufarbeitung 3-Spiro­ oxiran-5α-androstan-6α,17β-diol [590 mg
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bezüglich TMS): 3,65 (1H, t), 3,39 (1H, m), 2,70-2,60 (2H, m)]
erhalten wurde. Frisch destillierter Bortrifluoriddiethylether-Komplex (300 µl) wurde zu einer Lösung von rohem 3-Spirooxiran-5α-androstan-6α,17β-diol (590 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) bei -30°C unter Stickstoff gegeben. Nach 70 min wurde die Reaktionsmischung in Dinatriumhydrogenphosphat (5%) eingegossen, mit Chloroform (3×50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, so daß nach Eindampfen zur Trockne 530 mg rohes 3-Formyl-5α-androstan-6α,17β-diol (II-c) als amorpher Feststoff (3α-Formyl/3β-Formyl = 1/6 bestimmt durch ¹H-NMR) erhalten wurden.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bezüglich TMS): 9,71 (1H, s), 9,67 (1H, s), 3,75 (1H, m), 3,65 (1H, t), 3,50 (1H, m), 2,40-0,6 (25H, m).
Präparat 4 (E)-3-Formylmethylen-5α-androstan-6α-17β-diol (II-d) und (Z)-3-Formylmethylen-5α-androstan-6α-17β-diol (II-e)
Trimethylphosphonoacetat (1,9 ml) wurde zu einer Mischung von Natriumhydrid (50%, 500 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 15 min gerührt; dann wurde 3-Oxo-5α- androstan-6α,17β-diol (II-b, Präp. 2,0 g), gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml), zugegeben. Nach 1 h wurde die Reaktion mit Natriumdihydrogenphosphat (5%) gequencht. Die Mischung wurde mehrmals mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Schichten über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (SiO₂, n-Hexan/Ethylacetat 50/50) so daß 780 mg (E)-3-Methoxycarbonylmethylen-5α-androstan- 6α,17β-diol und 1,04 g (Z)-3-Methoxycarbonylmethylen-5α- androstan-6α,17β-diol als amorphe Feststoffe erhalten wurde.
(E)-3-Methoxycarbonylmethylen-5α-androstan-6α,17β-diol
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bezüglich TMS): 5,65 (1H, bs), 3,75 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,52 (1H, t), 3,48 (1H, ddd), 2,55 (1H, m), 2,20-0,6 (24H, m).
(Z)-3-Methoxycarbonylmethylen-5α-androstan-6α,17β-diol ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bezüglich TMS): 5,62 (1H, bs), 4,10 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,52 (1H, t), 3,48 (1H, ddd), 2,40-0,6 (25H, m).
Diisobutylaluminiumhydrid (1 M in Hexan, 10 ml) wurde unter Stickstoff bei -78°C zu einer Lösung von (E)-3- Methoxycarbonylmethylen-5α-androstan-6α,17β-diol (700 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, dann mit Schwefelsäure (0,1 N auf pH = 3-4) gequencht (-78°C) und mit Ethylacetat extrahiert.
Die organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie (SiO₂, n-Hexan/Chloroforin/Aceton 10/45/45) gereinigt, so daß 640 mg (E)-3-(2-Hydroxyethylen)-5α- androstan-6α,17β-diol entstanden.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bezüglich TMS): 5,35 (1H, m), 4,10 (2H, m), 3,52 (1H, t), 3,48 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,20-0,6 (25H, m).
Eine Mischung von (E)-3-(2-Hydroxyethylen)-5α-androstan- 6α,17β-diol (630 mg) und Mangandioxid (3 g) in Dioxan (60 ml) wurde bei Raumtemperatur 40 h gerührt und dann über Celite filtriert. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, so daß 530 mg (E)-3-Formylmethylen-5α-androstan- 6α,17β-diol (II-d) entstanden.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bezüglich TMS): 10,03 (1H, d), 5,90 (1H, m), 3,65 (1H, t), 3,48 (1H, m), 3,28 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,20-0,6 (24H, m).
Ähnlich war es möglich, ausgehend von (Z)-3- Methoxycarbonylmethylen-5α-androstan-6α,17β-diol und unter den oben beschriebenen Experimentalbedingungen (Z)-3- Formylmethylen-5α-androstan-6α,17β-diol (II-e) zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bezüglich TMS): 10,08 (1H, d), 5,82 (1H, m), 3,65 (1H, t), 3,52 (1H, m), 2,50-0,6 (26H, m).
Präparat 5 6α,17β-Diethoxymethoxy-5α-androstan-3β-ol (II-f)
Eine Lösung von 3β-tert-Butyldimethylsilyloxy-5α-androstan- 6α,17β-diol (II-a, Präp. 1, 10 g), Chlormethylethylether (16 ml) und Diisopropylethylamin (120 ml) in trockenem Dichlormethan (500 ml) wurde über Nacht bei 0°C gerührt. Zitronensäure (10%ige wäßrige Lösung, 1,5 l) wurde zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Hexan/Ethylacetat 85/15) gereinigt, so daß 10,8 g 3β-tert-Butyldimethylsilyloxy-6α-17β- diethoxymethoxy-5α-androstan entstanden.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bezüglich TMS): 4,60 (4H, m), 3,70-3,40 (7H, m), 2,20-0,6 (41H, m), 0,03 (6H, s).
Diese Zwischenprodukt wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (12 g) in THF (100 ml) enschützt, so daß 7,7 g 6α,17β- Diethoxymethoxy-5α-androstan-3β-ol als amorpher Feststoff entstanden.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bezüglich TMS): 4,62 (4H, m), 3,70-3,40 (7H, m), 2,20-0,6 (32H, m).

Claims (6)

1. 6-Hydroxy- und 6-Oxo-androstan-Derivate mit der allgemeinen Formel (I) worin:
das Symbol A CH-OR, C=N-OR, CH-CH=N-OR oder C=CH-CH=N-OR darstellt,
wobei:
R eine mit NR³R⁴, NHC(NH)NHR⁵, C(NH)NR⁶R⁷ oder -O-(C2-C4-Alkyl)-NR³R⁴-Gruppen substituierte C2-C6- Alkyl-Gruppe darstellt,
wobei R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, H, C1-C6-Niederalkyl-Gruppen, Benzyl oder Phenyl sind, oder R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten monoheterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, bilden können,
R⁵, R⁶ und R⁷, die gleich oder verschieden sind, H oder C1-C4-Niederalkyl sein können;
das Symbol --- in Position 6 und Position 17 unabhängig eine Einfachbindung- oder eine Doppelbindung bedeutet;
wobei, wenn das Symbol --- eine Einfachbindung bedeutet, dann bedeutet
R¹ H, C1-C4-Niederalkyl- und C2-C6-Acyl-Gruppen; und
R² bedeutet H, Methyl, unsubstituierte oder mit NR³R⁴ substituierte C2-C6-Alkyl-Gruppen, C2-C6-Acyl- Gruppen, Benzoyl, oder eine mit einer oder mehreren Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Chlor-, Fluor- oder Methylmercapto-Gruppen substituierte Benzoyl-Gruppe, und
wenn das Symbol --- eine Doppelbindung bedeutet, ist eine Keto-Gruppe gemeint und kein R¹ oder R² liegt vor.
2. Stereoisomere, Z- und E-Isomere, Syn- und Antiisomere, optische Isomere und pharmazeutisch akzeptable Salze von Verbindungen der Formel (I) sowie Mischungen davon.
3. Verbindung mit der Formel (I) ausgewählt aus
  • - 3β-(4-N-Ethylaminobutoxy)-5α-androstan-6,17-dion,
  • - 3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)-5α-androstan-6,17- dion,
  • - 3α-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6,17- dion,
  • - 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6,17- dion,
  • - 3β-(4-N,N-Dimethylaminobutoxy)-5α-androstan-6,17- dion,
  • - 3β-(2-N-Pyrrolidinylethoxy)-5α-androstan-6,17-dion,
  • - 3β-[2-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)ethoxy]-5α- androstan-6,17-dion,
  • - 3β-[2-(2-N-Pyrrolidinylethoxy)ethoxy]-5α-androstan- 6,17-dion,
  • - 3β-(2-N-Imidazolylethoxy)-5α-androstan-6,17-dion,
  • - 3β-(3-N-Imidazolylpropoxy)-5α-androstan-6,17-dion,
  • - 3β-(2-N-Piperidinoethoxy)-5α-androstan-6,17-dion,
  • - 3β-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy)]-5α-androstan- 6,17-dion,
  • - 3β-(2-Aminoethoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol,
  • - 3β-(3-Aminopropoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol,
  • - 3β-(3-N-Methylaminopropoxy)-5α-androstan-6α,17β- diol,
  • - 3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)-5α-androstan-6α,17β- diol,
  • - 3α-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6α,17β- diol,
  • - 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6α,17β- diol,
  • - 3β-(4-N,N-Dimethylaminobutoxy)-5α-androstan-6α,17β- diol,
  • - 3β-(2-N-Pyrrolidinylethoxy)-5α-androstan-6α,17β- diol,
  • - 3β-[2-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)ethoxy]-5α- androstan-6α,17β-diol,
  • - 3β-[2-(2-N-Pyrrolidinylethoxy)ethoxy]-5α-androstan- 6α,17β-diol,
  • - 3β-(2-Aminoethoxy)-5α-androstan-6β,17β-diol,
  • - 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6β,17β- diol,
  • - 3β-(2-Guanidinoethoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol,
  • - 3β-(3-Guanidinopropoxy)-5α-androstan-6β,17β-diol,
  • - 3β-(2-Guanidinoethoxy)-5α-androstan-6β,17β-diol,
  • - 3β-[2-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)ethoxy]-5α- androstan-6β,17β-diol,
  • - 3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)-5α-androstan-17β- acetat-6α-ol,
  • - 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-17β- acetat-6α-ol,
  • - 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-17β- benzoat-6α-ol,
  • - 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-17β-(2- N,N-dimethylaminoethoxy)-6α-ol,
  • - 3β-(2-Aminoethoxy)-5α-androstan-6α-hydroxy-17-on,
  • - 3β-(2-N-Methylaminoethoxy)-5α-androstan-6α-hydroxy- 17-on,
  • - 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6α- hydroxy-17-on,
  • - 3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)-5α-androstan-17β- hydroxy-6-on,
  • - (E,Z)-3-(2-Aminoethoxyimino)-5α-androstan-6,17-dion,
  • - (E)-3-(2-Aminoethoxyimino)-5α-androstan-6,17-dion,
  • - (Z)-3-(2-Aminoethoxyimino)-5α-androstan-6,17-dion,
  • - (E)-3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)-5α-androstan- 6,17-dion,
  • - (Z)-3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)-5α-androstan- 6,17-dion,
  • - (E)-3β-(2-Aminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan-6,17- dion,
  • - (Z)-3β-(2-Aminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan-6,17- dion,
  • - (E)-3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyiminomethyl)-5α- androstan-6,17-dion,
  • - (Z)-3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyiminomethyl)-5α- androstan-6,17-dion,
  • - (E)-3-[3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(E)-propen- 1-yl]-5α-androstan-6,17-dion,
  • - (Z)-3-[3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(E)-propen- 1-yl]-5α-androstan-6,17-dion,
  • - (E)-3-[3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(Z)-propen- 1-yl]-5α-androstan-6,17-dion,
  • - (Z)-3-[3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(Z)-propen- 1-yl]-5α-androstan-6,17-dion,
  • - (E,Z)-3-(2-Aminoethoxyimino)-5α-androstan-6α,17β- diol,
  • - (E)-3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)-5α-androstan- 6α,17β-diol,
  • - (Z)-3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)-5α-androstan- 6α,17β-diol,
  • - (E)-3β-(2-Aminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan- 6α,17β-diol,
  • - (Z)-3β-(2-Aminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan- 6α,17β-diol,
  • - (E)-3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyiminomethyl)-5α- androstan-6α,17β-diol,
  • - (Z)-3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyiminomethyl)-5α- androstan-6α,17β-diol,
  • - (E)-3-[3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(E)-propen- 1-yl]-5α-androstan-6α,17β-diol,
  • - (Z)-3-[3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyiinino)(E)-propen- 1-yl]-5α-androstan-6α,17β-diol,
  • - (E,Z)-3-[3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyiinino)(Z)- propen-1-yl]-5α-androstan-6α,17β-diol,
  • - (E)-3-[3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(Z)-propen- 1-yl]-5α-androstan-6α,17β-diol,
  • - (Z)-3-[3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(Z)-propen- 1-yl]-5α-androstan-6α,17β-diol.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 und einen pharmakologisch akzeptablen Träger dafür.
5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4 zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5 zur Behandlung von Herzversagen und Bluthochdruck.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1317031B1 (it) * 2000-05-17 2003-05-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Procedimento migliorato per la preparazione di (e,z)3-(2-amminoetossimmino)-androstano-6, 17-dione e di suoi analoghi.
US8168621B2 (en) 2005-09-30 2012-05-01 Endece, Llc 6-substituted estradiol derivatives and methods of use
US20080119447A1 (en) * 2005-09-30 2008-05-22 James Yarger 6-alkoxyalkyl estradiol derivatives and methods of use
US10174070B2 (en) * 2005-09-30 2019-01-08 Endece Llc 6-substituted estradiol derivatives and methods of use
TWI389917B (zh) * 2006-04-13 2013-03-21 Sigma Tau Ind Farmaceuti 作為心血管疾病治療藥物的雄甾烷與雄甾烯之氮雜環烷基衍生物
TWI392682B (zh) * 2006-04-13 2013-04-11 Sigma Tau Ind Farmaceuti 作為心血管疾病的治療藥物之雄甾烷和雄甾烯的胺基衍生物
TWI372762B (en) * 2006-06-23 2012-09-21 Sigma Tau Ind Farmaceuti Amino derivatives of b-homoandrostanes and b-heteroandrostanes
EP2099460B1 (de) 2006-11-30 2016-09-07 Endece, LLC 6-alkoxyalkyl-estradiol-derivate und verfahren zu ihrer verwendung
MY152099A (en) * 2007-10-12 2014-08-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Aminooxime derivatives of 2- and/or 4-substituted androstanes and androstenes as medicaments for cardiovascular disorders
WO2010149666A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 Medexis S.A. Methods for treating neoplasia
AU2011284606A1 (en) * 2010-07-30 2013-03-14 Pharmacellion Ltd Compounds and methods for treating neoplasia
MX343059B (es) 2010-09-14 2016-10-24 Endece Llc Derivados de desmetil-estradiol sustituido en 6 como agonistas de er-beta selectivos.
CN103315968B (zh) * 2013-06-26 2015-04-01 中国生命药物治疗有限公司 一种注射用粉针剂及其制备方法
CN103360457B (zh) * 2013-07-31 2015-10-07 中国生命药物治疗有限公司 一种雄甾烷二酮衍生物晶型及其制备方法
FI3599243T3 (fi) 2018-07-26 2023-06-22 Cvie Therapeutics Ltd 17beeta-heterosyklyylidigitaliksen kaltaisia yhdisteitä sydämen vajaatoiminnan hoitoon
MX2021010483A (es) 2019-03-05 2021-10-01 Windtree Therapeutics Inc Formulacion intravenosa que contiene istaroxima para el tratamiento de insuficiencia cardiaca aguda (ahf).
PL3805243T3 (pl) 2019-10-09 2024-03-18 Windtree Therapeutics, Inc. Pochodne androstanowe posiadające aktywność jako czyste lub w przeważającym stopniu czyste stymulatory SERCA2A do leczenia niewydolności serca

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2863885A (en) * 1958-02-10 1958-12-09 Upjohn Co 17-isonitrosoandrostanes
FR7725M (de) * 1967-06-22 1970-03-02
CH504427A (de) * 1967-12-06 1971-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung neuer 4-Imino-19-nor-A-homosteroid-triene
US5144017A (en) * 1988-07-13 1992-09-01 University Of Manitoba Compounds that bind to digitalis receptor
GB9201224D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Erba Carlo Spa Difluoromethylenandrostenone derivatives and process for their preparation
DE4227605C2 (de) * 1992-08-20 1995-02-16 Sigma Tau Ind Farmaceuti 17-Hydroxyiminomethyl-14beta-hydroxy-5ß-androstan-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten
DE4232656C2 (de) * 1992-09-29 1995-01-12 Sigma Tau Ind Farmaceuti Cyclopentanperhydrophenanthren-17-furyl-3ß-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE4344236A1 (de) * 1993-12-23 1995-06-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Neue 17-Iminomethylalkenyl-5beta,14beta-androstan- und 17-Iminoalkyl-5beta,14beta-androstan-Derivate , die auf das kardiovaskuläre System wirken, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten

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