DE19631543C1 - 3-Sulphatoxy-oestra-1,3,5(10)-tri:ene derivatives preparation - Google Patents
3-Sulphatoxy-oestra-1,3,5(10)-tri:ene derivatives preparationInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)- trien-Derivaten der allgemeinen Formel IThe invention relates to a process for the preparation of 3-sulfatoxy-estra-1,3,5 (10) - triene derivatives of the general formula I
worin
die mit - - - gekennzeichneten Bindungen drei Einfachbindungen, zwei
Einfachbindungen und eine Doppelbindung oder zwei konjugierte Doppelbindungen
symbolisieren, X eine Carbonylgruppe, eine Hydroxymethylengruppe, eine
Alkoxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine
Benzyloxymethylengruppe, eine Acyloxymethylengruppe mit maximal 8
Kohlenstoffatomen im Acylrest oder eine Alkylendioxymethylengruppe mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen im Alkylenrest bedeutet und Z⁺ ein Alkalimetallkation oder ein
Piperaziniumkation darstellt, wobei man 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivat der
allgemeinen Formel IIwherein
the bonds denoted by - - - symbolize three single bonds, two single bonds and one double bond or two conjugated double bonds, X denotes a carbonyl group, a hydroxymethylene group, an alkoxymethylene group with 2 to 6 carbon atoms in the alkoxy radical, a benzyloxymethylene group, an acyloxymethylene group with a maximum of 8 carbon atoms in the acyl radical or an alkylenedioxymethylene group with 2 to 6 carbon atoms in the alkylene radical and Z⁺ represents an alkali metal cation or a piperazinium cation, wherein 3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -triene derivative of the general formula II
worin - - - und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen,
in Abwesenheit von Katalysatoren mit einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex
umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Pyridiniumsalz der allgemeinen Formel Iawherein - - - and X have the same meaning as in formula I,
in the absence of catalysts with a sulfur trioxide-pyridine complex and optionally the pyridinium salt of general formula Ia obtained
worin - - - und X die obengenannte Bedeutung besitzen, durch Einwirken von Alkalimetallbasen oder Piperazin in die Alkalimetallsalze oder Piperaziniumsalze der allgemeinen Formel I überführt.wherein - - - and X have the meaning given above, converted into the alkali metal salts or piperazinium salts of the general formula I by the action of alkali metal bases or piperazine.
Bekanntlich sind die Alkalimetallsalze der allgemeinen Formel I pharmakologisch wirksame Substanzen, die man als konjugierte Estrogene bezeichnet (Pharmacopeia/Forum May, June 1991, p 1951-1962 und J. of Chromatography 224, 1981, p 355-370 und 234, 1982, p 234-239).As is known, the alkali metal salts of the general formula I are pharmacological effective substances called conjugated estrogens (Pharmacopeia / Forum May, June 1991, p 1951-1962 and J. of Chromatography 224, 1981, p 355-370 and 234, 1982, p 234-239).
Nach dem bekannten Stand der Technik werden diese konjugierten Estrogene aus den 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten der allgemeinen Formel II in der Weise hergestellt, daß man diese in Gegenwart von Natriumhydrid mit einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex umsetzt (US-PS 3.391, 169, US-PS 5.210,081 und US-PS 5.288,717). Intermediär werden auch bei dieser Synthese die Pyridiniumsalze der allgemeinen Formel Ia gebildet, die aber unter den Bedingungen des vorbekannten Verfahrens direkt in die entsprechenden Natriumsalze der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.According to the known prior art, these conjugated estrogens from the 3-Hydroxy-estra-1,3,5 (10) -triene derivatives of the general formula II in the manner prepared that one with this in the presence of sodium hydride Sulfur trioxide-pyridine complex (US Pat. Nos. 3,391, 169, 5,210,081 and U.S. Patent 5,288,717). The pyridinium salts also become intermediates in this synthesis of the general formula Ia formed, but under the conditions of the known Process directly into the corresponding sodium salts of the general formula I being transformed.
Dieses vorbekannte Verfahren hat aber den Nachteil, daß bei ihm häufig beträchtliche Anteile an Nebenprodukten gebildet werden. Besonders ausgeprägt ist die Nebenproduktbildung, wenn man als Ausgangsverbindungen 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-Derivate der allgemeinen Formel II verwendet, die isolierte Doppelbindungen im B-Ring des Steroids besitzen, wie zum Beispiel das Equilin. Hierbei bilden sich viele Nebenprodukte, es kommt leicht zu Verschiebungen der Doppelbindung und somit zur Disproportionierung der Verfahrensprodukte. However, this known method has the disadvantage that it is often considerable Shares in by-products are formed. It is particularly pronounced By-product formation when using 3-hydroxyestra-1,3,5 (10) -triene derivatives as starting compounds of the general formula II used, the isolated Have double bonds in the steroid's B ring, such as equiline. Many by-products are formed here, and there is a slight shift in the Double bond and thus for disproportionation of the process products.
Demgegenüber hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, daß es Nebenprodukt ärmer abläuft, so daß man in der Regel ohne aufwendige Reinigungsoperationen in höheren Ausbeuten reinere Verfahrensprodukte im großtechnischen Verfahren erhält.In contrast, the process according to the invention has the advantage that it is a by-product runs poorer, so that you can usually in without expensive cleaning operations receives higher yields of purer process products in the industrial process.
Es ist schon lange vorbekannt, daß man 3-Hydroxysteroide in Abwesenheit von Katalysatoren mit einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex in die entsprechenden Pyridiniumsalze der entsprechenden 3-Sulfatoxysteroide überführen kann (J. Biol. Ch., 115, 1936, 391 ff und J. Amer. Chem. Soc., 63, 1941, 1259 ff).It has long been known that 3-hydroxysteroids can be used in the absence of Catalysts with a sulfur trioxide-pyridine complex in the corresponding Pyridinium salts of the corresponding 3-sulfate oxysteroids can convert (J. Biol. Ch., 115, 1936, 391 ff and J. Amer. Chem. Soc., 63, 1941, 1259 ff).
Dieses Verfahren ist jedoch noch nie zur Herstellung konjugierter Estrogene verwendet worden, offensichtlich weil es aufwendiger in der Verfahrensdurchführung ist und der Fachmann nicht erwarten konnte, daß man auf diesem Weg wesentlich reinere Verfahrensprodukten erhalten kann.However, this method has never been used to produce conjugated estrogens been, obviously because it is more complex to carry out the process and the Experts could not expect to be much cleaner in this way Process products can receive.
Wie nachfolgend dargelegt wird, sind auch die Piperaziniumsalze der allgemeinen Formel I wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung konjugierter Estrogene. Darüber hinaus sind sie aber auch selbst pharmakologisch wirksame Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung wie die konjugierten Estrogene; so zum Beispiel das Estropipate (das Piperaziniumsalz des 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-ens).As will be explained below, the piperazinium salts are also general Formula I valuable intermediates for the production of conjugated estrogens. About that in addition, they are themselves pharmacologically active compounds of the same type Direction of action like the conjugated estrogens; for example the Estropipate (the piperazinium salt of 3-sulfatoxy-estra-1,3,5 (10) -triene-17-ens).
Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt unter Bedingungen, die dem Fachmann an sich bekannt sind.The method according to the invention is carried out under conditions which are known to the person skilled in the art.
So kann man beispielsweise die Umsetzung der 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- Derivate der allgemeinen Formel II mit einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex in der Weise durchführen, daß man den Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex in einem gegenüber diesem Reagenz inerten Lösungsmittel löst oder suspendiert, mit dem 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivat der allgemeinen Formel II versetzt und gegebenenfalls unter Rühren bei -25 bis 50°C (einfachheitshalber bei Raumtemperatur) bis zur Beendigung oder Umsetzung aufbewahrt. Für diese Reaktion eignen sich als inerte Lösungsmittel beispielsweise polare Ether, wie Dioxan, 1,2-Dimethoxyethanol oder insbesondere Tetrahydrofuran. Die optimale Reaktionszeit wird mittels der üblichen Analytik, so beispielsweise mittels Dünnschicht- oder Gaschromatographie in an sich bekannter Weise ermittelt. Sie beträgt normalerweise 30 Minuten bis 2 Stunden. Das auskristallisierte Pyridiniumsalz der allgemeinen Formel Ia kann nach Abfiltrieren und gegebenenfalls Waschen direkt zur weiteren Umsetzung verwendet werden. For example, the reaction of 3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -triene- Derivatives of the general formula II with a sulfur trioxide-pyridine complex in the Perform way that the sulfur trioxide-pyridine complex in one solvent inert to this reagent or suspended with which 3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -triene derivative of the general formula II added and if necessary with stirring at -25 to 50 ° C (for the sake of simplicity at Room temperature) until completion or implementation. For this reaction Suitable inert solvents are, for example, polar ethers, such as dioxane, 1,2-dimethoxyethanol or especially tetrahydrofuran. The optimal response time is by means of the usual analytics, for example by means of thin-film or Gas chromatography determined in a conventional manner. It is usually 30 minutes to 2 hours. The crystallized pyridinium salt of the general Formula Ia can after filtering and optionally washing directly for further Implementation to be used.
Die Umsetzung der Pyridiniumsalze in die entsprechenden Piperaziniumsalze erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, in dem man diese mit Piperazin oder einer alkoholischen Lösung von Piperazin unter Rückfluß erhitzt. Geeignete Alkohole sind vorzugsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol. Nach erfolgter Umsetzung wird das freigesetzte Pyridin, das überschüssige Piperazin und gegebenenfalls auch der Alkohol durch Destillation eliminiert und das erhaltene Rohprodukt aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem der obengenannten niederen Alkohole, umkristallisiert.The pyridinium salts are converted into the corresponding piperazinium salts likewise in a manner known per se, in which these are treated with piperazine or a alcoholic solution of piperazine heated under reflux. Suitable alcohols are preferably methanol, ethanol or isopropanol. After implementation the released pyridine, the excess piperazine and possibly also the Alcohol eliminated by distillation and the crude product obtained from one suitable solvents, such as one of the lower mentioned above Alcohols, recrystallized.
Zur Überführung der Pyridiniumsalze der allgemeinen Formel Ia in die konjugierten Estrogene werden diese zweckmäßigerweise in einen niederen Alkohol als Lösungsmittel mit Alkalimetallbasen, vorzugsweise Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat umgesetzt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise durch Erwärmen der Reaktionsmischung unter Rückfluß durchgeführt. Nach erfolgter Reaktion entfernt man das Lösungsmittel und das entstandene Pyridin durch Destillation und kristallisiert das erhaltene Produkt nun, indem man beispielsweise den Destillationsrückstand mit einem Lösungsmittel geringer Polarität, wie zum Beispiel einem Ether, wie Diethylether oder Di-tert.-butylether versetzt.To convert the pyridinium salts of the general formula Ia into the conjugated ones Estrogens are conveniently called this in a lower alcohol Solvents with alkali metal bases, preferably lithium hydroxide, Sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate implemented. This reaction is preferably carried out by heating the reaction mixture Reflux performed. After the reaction, the solvent and is removed the pyridine formed by distillation and the product obtained now crystallizes, for example by reducing the distillation residue with a solvent Polarity, such as an ether, such as diethyl ether or di-tert-butyl ether transferred.
In der gleichen Weise können auch die Piperaziniumsalze der allgemeinen Formel I in die konjugierten Estrogene überführt werden. Dieses Vorgehen kann trotz des erhöhten Aufwandes vorteilhaft sein, da man auf diese Weise oft reinere Verfahrensprodukte erhält, als wenn man die Pyridiniumsalze selbst zur Herstellung der konjugierten Estrogene verwendet. In the same way, the piperazinium salts of the general formula I in the conjugated estrogens are transferred. This can be done despite the increased Expense can be advantageous, since in this way often purer process products obtained as if the pyridinium salts themselves for the preparation of the conjugated Estrogens used.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.The following exemplary embodiments serve to explain the inventive method.
a) Zu einer Suspension von 7,0 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex (Aldrich Chem. Comp. Inc., Milwaukee USA; L. F. Fieser und M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inco New York et al. 1, 1127 und 1128, 2, 393-394, 3, 275-276) in 160 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran fügt man in einer Stickstoff-Atmosphäre bei Raumtemperatur 10,0 g 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on zu und rührt eine Stunde lang bei Raumtemperatur. Dann tropft man zu der Reaktionsmischung 0,3 ml Wasser zu, rührt noch weitere 15 Minuten und kühlt auf 0°C.a) To a suspension of 7.0 g pyridine-sulfur trioxide complex (Aldrich Chem. Comp. Inc., Milwaukee USA; L. F. Fieser and M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inco New York et al. 1, 1127 and 1128, 2, 393-394, 3, 275-276) in 160 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added in a Nitrogen atmosphere at room temperature 10.0 g 3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one and stir for one hour at room temperature. Then you drop to the Reaction mixture 0.3 ml of water, stirring for a further 15 minutes and cools to 0 ° C.
Man läßt die Mischung 15 Minuten lang bei 0°C stehen, filtriert das Pyridiniumsalz ab und wäscht es mit wenig kaltem Tetrahydrofuran.The mixture is left to stand at 0 ° C. for 15 minutes and the pyridinium salt is filtered and wash it off with a little cold tetrahydrofuran.
b) Die gemäß Beispiel 1a hergestellte fein kristalline Substanz wird zu einer Lösung von 4,0 g Natriumhydroxid in 150 ml Methanol gegeben, 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Dann setzt man mehrmals Methanol zu und engt jeweils im Vakuum ein, um das freigesetzte Pyridin zu entfernen. Anschließend versetzt man die Reaktionsmischung mit Ethanol, engt sie im Vakuum ein, kühlt sie auf Raumtemperatur und versetzt sie mit 200 ml Methyl-tert.-butylether. Das ausgefallene Natriumsalz des 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ons wird abgesaugt, mit wenig Methyl-tert.-butylether gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält so 14,0 g Rohprodukt welches mit 0,5 g Natriumacetat in 24 ml absolutem Ethanol versetzt und eine Stunde lang bei 50°C gerührt wird. Die Mischung wird dann auf 10°C gekühlt, filtriert, mit wenig absolutem Ethanol gewaschen und getrocknet.b) The finely crystalline substance produced according to Example 1a becomes a solution of 4.0 g of sodium hydroxide placed in 150 ml of methanol for 30 minutes Heated to reflux and then concentrated in vacuo. Then you put methanol several times and concentrated in vacuo to remove the released pyridine. Then the reaction mixture is mixed with ethanol and concentrated in vacuo one, cools it to room temperature and adds 200 ml of methyl tert-butyl ether. The precipitated sodium salt of 3-sulfatoxy-estra-1,3,5 (10) -trien-3-one is suctioned off, washed with a little methyl tert-butyl ether and in a vacuum drying cabinet dried. 14.0 g of crude product which contains 0.5 g of sodium acetate are thus obtained 24 ml of absolute ethanol are added and the mixture is stirred at 50 ° C. for one hour. The mixture is then cooled to 10 ° C, filtered, with a little absolute ethanol washed and dried.
Man erhält so 12,6 g Reinprodukt, welches als Stabilisator 5% Natriumacetat enthält.This gives 12.6 g of pure product which contains 5% sodium acetate as stabilizer.
= + 95,0° (c = 1/in Wasser) = + 95.0 ° (c = 1 / in water)
100,0 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex werden in 35 ml Pyridin und 800 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 100,0 g 17α-acetoxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung 4 Stunden lang bei Raumtemperatur, kühlt auf 10°C ab, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab und wäscht es mit 100 ml kaltem Tetrahydrofuran.100.0 g of pyridine-sulfur trioxide complex are in 35 ml of pyridine and 800 ml Tetrahydrofuran suspended and with 100.0 g of 17α-acetoxy-estra-1,3,5 (10) -trien-3-ol transferred. The reaction mixture is stirred for 4 hours at room temperature and cooled to 10 ° C, the precipitated crystals are filtered off and washed with 100 ml of cold tetrahydrofuran.
Das so erhaltene Pyridiniumsalz (160,0 g) wird einer Lösung von 35 g Natriumhydroxid in 1950 ml Methanol zugefügt und die Mischung 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Dann destilliert man 500 ml Lösungsmittelgemisch ab, gibt 500 ml Methanol zu und destilliert abermals 500 ml Gemisch ab.The pyridinium salt thus obtained (160.0 g) becomes a solution of 35 g Added sodium hydroxide in 1950 ml of methanol and the mixture for 30 minutes heated under reflux. 500 ml of solvent mixture are then distilled off, adds 500 ml of methanol and distills off again 500 ml of mixture.
Man wiederholt diesen Vorgang noch mehrfach, kühlt dann ohne Destillationsrückstand auf Raumtemperatur und versetzt ihn mit 22,4 ml Eisessig und 600 ml Methyl-tert.-butylether. Nach 2-stündigem Stehen bei Raumtemperatur filtriert man das ausgefallene Kristallisat ab und wäscht es mit 100 ml Methyl-tert.-butylether. Das so erhaltene Produkt wird im Vakuumtrockenschrank bei 30°C getrocknet, und man erhält 117 g des Natriumsalzes des 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ols, welches etwa 7% Natriumacetat als Stabilisator enthält.You repeat this process several times, then cool without Distillation residue to room temperature and 22.4 ml of glacial acetic acid and 600 ml of methyl tert-butyl ether. After standing for 2 hours, filtered at room temperature the precipitated crystals and washed with 100 ml of methyl tert-butyl ether. The product obtained in this way is dried in a vacuum drying cabinet at 30 ° C., and 117 g of the sodium salt of 3-sulfatoxy-estra-1,3,5 (10) -triene-17α-ol are obtained, which contains about 7% sodium acetate as a stabilizer.
= 182° (c = 0,5/in Wasser) = 182 ° (c = 0.5 / in water)
90,0 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex werden in 800 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Dann setzt man der Suspension 100,0 g 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- 17-on zu, rührt 30 Minuten bei 20°C, kühlt die Mischung auf 0°C, filtriert das erhaltene Pyridiniumsalz ab und wäscht es mit 50 ml kaltem Tetrahydrofuran.90.0 g of pyridine-sulfur trioxide complex are dissolved in 800 ml of tetrahydrofuran suspended. Then 100.0 g of 3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -triene- are added to the suspension. 17-one, stir for 30 minutes at 20 ° C, cool the mixture to 0 ° C, filter obtained pyridinium salt and washed with 50 ml of cold tetrahydrofuran.
Das so erhaltene Pyridiniumsalz wird in eine Lösung von 184,0 g Piperazin-Hexahydrat in 1200 ml Methanol eingetragen und 45 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, wobei man 450 ml Pyridin/Methanol-Gemisch abdestilliert. Dann entfernt man das restliche Pyridin durch Vakuumdestillation bei einer Innentemperatur von 45°C bei mehrmaliger Methanolzugabe. The pyridinium salt thus obtained is dissolved in a solution of 184.0 g of piperazine hexahydrate added to 1200 ml of methanol and refluxed for 45 minutes heated, distilling off 450 ml of pyridine / methanol mixture. Then you remove the remaining pyridine by vacuum distillation at an internal temperature of 45 ° C with multiple additions of methanol.
Zuletzt engt man die Mischung auf 440 ml ein, kühlt auf -15°C und filtriert die ausgefallenen Kristalle ab. Man trocknet sie im Umluftschrank im Vakuum und erhält 151,0 g des Piperaziniumsalzes des 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-ons.Finally, the mixture is concentrated to 440 ml, cooled to -15 ° C and filtered precipitated crystals. It is dried in a forced air cabinet in a vacuum and obtained 151.0 g of the piperazinium salt of 3-sulfatoxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one.
= + 88° (c = 1/in 1%iger wäßriger Natronlauge) = + 88 ° (c = 1 / in 1% aqueous sodium hydroxide solution)
Eine Suspension von 17,5 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf 0°C gekühlt, mit 25,0 g Estra-1,3,5(10)-tetraen-3,17α-diol versetzt und 3 Stunden lang gerührt, wobei sich die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt. Dann setzt man der Mischung 500 ml Methyl-tert.- butylether zu, filtriert das Pyridiniumsalz ab und wäscht es mit Methyl-tert.-butylether.A suspension of 17.5 g pyridine-sulfur trioxide complex in 200 ml anhydrous Tetrahydrofuran is cooled to 0 ° C, with 25.0 g of Estra-1,3,5 (10) -tetraen-3,17α-diol added and stirred for 3 hours, during which the reaction mixture Warmed to room temperature. Then 500 ml of methyl tert. butyl ether, the pyridinium salt is filtered off and washed with methyl tert-butyl ether.
Das erhaltene Pyridiniumsalz wird in eine Lösung von 46,0 g Piperazin-Hexahydrat in 950 ml Methanol eingetragen, auf 45°C erwärmt und die Lösungsmittel und das Pyridin durch Vakuumdestillation entfernt, wobei man diese mehrfach durch Zugabe von Methanol und später von Ethanol ersetzt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert und man erhält 20,0 g Piperaziniumsalz des 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-7-tetraen-17α-ols.The pyridinium salt obtained is dissolved in a solution of 46.0 g of piperazine hexahydrate 950 ml of methanol entered, heated to 45 ° C and the solvent and Pyridine removed by vacuum distillation, which is repeated several times by adding replaced by methanol and later by ethanol. The residue is made from ethanol recrystallized and 20.0 g of piperazinium salt of 3-sulfatoxy-estra-1,3,5 (10) -7-tetraen-17α-ol are obtained.
= + 115,6° (c = 1/in 50%igem wäßrigem Methanol) = + 115.6 ° (c = 1 / in 50% aqueous methanol)
Unter den Bedingungen von Beispiel 4, jedoch unter Einsatz von 25,0 g 3-Hydroxy estra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on werden 26,5 g Piperaziniumsalz des 3-Sulfatoxy-estra- 1,3,5(10),8-tetraen-17-ons hergestellt.Under the conditions of Example 4, but using 25.0 g of 3-hydroxy estra-1,3,5 (10), 8-tetraen-17-one, 26.5 g of piperazinium salt of 3-sulfatoxy-estra- 1,3,5 (10), 8-tetraen-17-ones.
= + 7,0°C (c = 1/in 50%igem wäßrigem Methanol) = + 7.0 ° C (c = 1 / in 50% aqueous methanol)
25,0 g Piperaziniumsalz des 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-ons werden mit 7,2 g Natriumkarbonat und 900 ml Methanol versetzt, auf 50°C erwärmt und das Methanol im Vakuum abdestilliert. Man fügt dann mehrfach Methanol und später Ethanol zu und destilliert es im Vakuum ab. Man erhält so 21,5 g Natriumsalz des 3-Sulfatoxy-estra- 1,3,5(10)-trien-17-ons.25.0 g of piperazinium salt of 3-sulfatoxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are mixed with 7.2 g Sodium carbonate and 900 ml of methanol were added, heated to 50 ° C. and the methanol distilled off in vacuo. Then methanol and then ethanol are added several times and distill it off in vacuo. This gives 21.5 g of sodium salt of 3-sulfatoxy-estra- 1,3,5 (10) -trien-17-ons.
= 95,5 0 (c = 1/in Wasser) = 95.5 0 (c = 1 / in water)
Claims (2)
die mit - - - gekennzeichneten Bindungen drei Einfachbindungen, zwei Einfachbindungen und eine Doppelbindung oder zwei konjugierte Doppelbindungen symbolisieren,
X eine Carbonylgruppe, eine Hydroxymethylengruppe, eine Alkoxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Benzyloxymethylengruppe, eine Acyloxymethylengruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen im Acylrest oder eine Alkylendioxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest bedeutet und
Z⁺ ein Alkalimetallkation oder ein Piperaziniumkation darstellt, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivat der allgemeinen Formel II worin - - - und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, in Abwesenheit von Katalysatoren mit einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Pyridiniumsalz der allgemeinen Formel Ia worin - - - und X die obengenannte Bedeutung besitzen, durch Einwirken von Alkalimetallbasen oder Piperazin in die Alkalimetallsalze oder Piperaziniumsalze der allgemeinen Formel I überführt. 1. Process for the preparation of 3-sulfatoxy-estra-1,3,5 (10) -triene derivatives of the general formula I wherein
the bonds denoted by - - - symbolize three single bonds, two single bonds and one double bond or two conjugated double bonds,
X represents a carbonyl group, a hydroxymethylene group, an alkoxymethylene group with 2 to 6 carbon atoms in the alkoxy radical, a benzyloxymethylene group, an acyloxymethylene group with a maximum of 8 carbon atoms in the acyl radical or an alkylenedioxymethylene group with 2 to 6 carbon atoms in the alkylene radical and
Z⁺ represents an alkali metal cation or a piperazinium cation, characterized in that
that a 3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -triene derivative of the general formula II wherein - - - and X have the same meaning as in formula I, in the absence of catalysts with a sulfur trioxide-pyridine complex and optionally the pyridinium salt of general formula Ia obtained wherein - - - and X have the meaning given above, converted into the alkali metal salts or piperazinium salts of the general formula I by the action of alkali metal bases or piperazine.
die mit - - - gekennzeichneten Bindungen drei Einfachbindungen, zwei Einfachbindungen und eine Doppelbindung oder zwei konjugierte Doppelbindungen symbolisieren,
X eine Carbonylgruppe, eine Hydroxymethylengruppe, eine Alkoxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Benzyloxymethylengruppe, eine Acyloxymethylengruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen im Acylrest oder eine Alkylendioxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, im Alkylenrest bedeutet und
Z⁺ ein Alkalimetallkation darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man das korrespondierende Piperaziniumsalz der allgemeinen Formel I durch Einwirken von Alkalimetallbasen in die Alkalimetallsalze überführt.2. Process for the preparation of 3-sulfatoxy-estra-1,3,5 (10) -triene derivatives of the general formula Ib wherein
the bonds denoted by - - - symbolize three single bonds, two single bonds and one double bond or two conjugated double bonds,
X represents a carbonyl group, a hydroxymethylene group, an alkoxymethylene group with 2 to 6 carbon atoms in the alkoxy radical, a benzyloxymethylene group, an acyloxymethylene group with a maximum of 8 carbon atoms in the acyl radical or an alkylenedioxymethylene group with 2 to 6 carbon atoms in the alkylene radical and
Z⁺ represents an alkali metal cation, characterized in that the corresponding piperazinium salt of the general formula I is converted into the alkali metal salts by the action of alkali metal bases.
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