DE19605700A1

DE19605700A1 - 2,2-Difluoralkancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE19605700A1
Application number: DE1996105700
Authority: DE
Inventors: Edgar Dipl Chem Dr Voss; Johannes Dr Pill
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1996-02-16
Filing date: 1996-02-16
Publication date: 1997-08-21
Also published as: AU1790297A; WO1997030018A1

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 2,2-Difluoralkancarbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.

Die Erfindung betrifft neue 2,2-Difluoralkancarbonsäuren der allgemeinen Formel I

in welcher
A eine Alkylenkette mit 5-20 Kohlenstoffatomen,
A′ ein Valenzstrich, eine Vinylen- oder Acetylengruppe oder eine Alkylenkette mit 1-10 Kohlenstoffatomen,
B ein Valenzstrich, eine Methylengruppe, Schwefel, Sauerstoff oder die Gruppe NR¹,
wobei
R¹ Wasserstoff, Benzyl, Phenyl oder ein C₁-C₄-Alkylrest sein kann,
eine Carbonyl-, Sulfonamid-, Sulfoxid- oder Sulfongruppe, eine E- oder Z-Vinylen- oder eine Acetylengruppe, eine CR²R³-Gruppe,
wobei
R² Wasserstoff, ein C₁-C₄-Alkylrest oder Phenyl,
R³ ein C₁-C₄-Alkylrest, Benzyl, Phenyl, Hydroxy oder eine Gruppe NR⁴R⁵,
worin
R⁴ Wasserstoff, Benzyl, Phenyl oder ein C₁-C₄-Alkylrest und
R⁵ Wasserstoff oder ein C₁-C₄-Alkylrest sein kann,
eine Gruppe Y-Z-Y,
wobei
Y Schwefel oder Sauerstoff,
Z eine Alkylkette (CH₂)_n und n 1-5 sein kann,
bedeutet, und
W ein Halogenatom; eine Cyano- oder Rhodanogruppe, Aminocarbonyl; ein Iso propyl oder tert.-Butylrest; ein C₃-C₈-Cycloalkylrest, der unsubstituiert oder durch Phenyl oder C₁-C₄-Alkyl substituiert sein kann; ein Cyclohexenyl- oder Cyclopentenylrest, ein Phenylring, der substituiert sein kann durch einen oder eine beliebige Kombinationen der folgenden Substituenten: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Alkylsulfinyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Sulfonamino, Acetylamino, Carboxy, Phenoxy, Benzyloxy, Phenyl, Benzoyl, Car boxy-C₁-C₄-alkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Acetoxy, Acetyl, Propionyl, eine Gruppe NR⁶R⁷, wobei R⁶ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Benzyl und R⁷ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Benzyl, Phenyl oder Benzoyl ist, wobei die jeweiligen aromatischen Ringe unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder C₁-C₄-Alkoxy substituiert sein können, desweiteren ein α- oder β-Naphthylring, der durch Methyl, Hydroxy, Methoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyano, Acetyl, Chlor oder Brom substituiert sein kann oder ein Tetrahydronaphthylrest,
bedeuten,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze oder Ester und Substanzen, die in vivo zu Verbindungen der allgemeinen Formel I hydrolysiert oder metabolisiert werden. Falls durch die Substitution der Alkylenkette in I mit den beschriebenen Resten chirale Verbindungen entstehen sind sowohl die Substanzen mit R- als auch mit S-Konfiguration Gegenstand der Erfindung. Unter C₁-C₄-Alkyl-Substituenten werden geradkettige oder verzweigte Alkylreste verstanden, bevorzugt sind Methyl- und Ethylsubstituenten.

Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie bewirken die Normalisierung erhöhter Glucosespiegel ohne begleitendes Hypoglykämierisiko und eignen sich daher hervorragend zur Therapie des Diabetes mellitus.

Bisherige Wirkprinzipien oraler Antidiabetika wie der allgemein angewendeten Sulfonylharnstoffe beruhen auf einer erhöhten Freisetzung von Insulin aus den β-Zellen des Pankreas, ein Mechanismus der langfristig zu einer totalen Erschöpfung der Insulineigenproduktion des Diabetikers führt. Moderne Betrachtungen der Pathobiochemie des Altersdiabetes stellen daher die Notwendigkeit der Therapie der in diesem Fall vorhandenen peripheren Insulinresistenz in den Vordergrund.

Verbindungen der Formel I bewirken die Verbesserung der Glucoseverwertung z. B. im Muskel, durch Erhöhung der Insulinsensitivität bauen sie Hyperinsulinämie ab und entsprechen damit genau dem geforderten Therapiekonzept.

Diabetiker leiden häufig unter einer generellen Entgleisung der gesamten Stoffwechsellage, charakterisiert durch Hyperlipidämie, Cholesterinerhöhung, Hypertonie, Adipositas und Hyperinsulinämie, ein Krankheitsbild, welches als metabolisches Syndrom oder auch Syndrom X bezeichnet wird und Spätkom plikationen größten Ausmaßes nach sich zieht. Verbindungen der allgemeinen Formel I bewirken neben dem Abbau des Hyperinsulinismus zusätzlich eine Senkung der Triglyceride, des Cholesterins und Fibrinogens, sie eignen sich daher hervorragend zur Behandlung des metabolischen Syndroms.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Verbindungen,
in denen
A eine Alkylenkette mit 8-16, vorzugsweise 10-14 Kohlenstoffatomen,
A′ ein Valenzstrich, Vinylen oder Acetylen,
B Valenzstrich, eine Methylengruppe, Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxid oder Sulfonyl und
W ein C₃-C₈-Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, insbesondere 4-Chlorphenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-C₁-C₄-Alkylphenyl, 4-Methyl-Sulfonylphenyl,
bedeuten.

Die Alkylenkette A bzw. A′ ist vorzugsweise geradkettig, kann aber auch verzweigt sein.

Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod zu verstehen. Die C₃-C₈-Cycloalkyl- Reste bedeuten Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, bevorzugt sind Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Beispiele von physiologisch verwendbaren Salzen der Verbindungen der Formel I sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Alkylammoniumsalze, wie das Na-, K-, Mg-, Ca- oder Tetramethylammoniumsalz.

Beispiele von Estern sind aliphatische Alkohole, wie C₁-C₆-Alkanole, insbesondere Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Isopropylester.

Die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregelung oder Polyethylen-Derivate von Sorbitanhydriden. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.

Die verabreichte Dosis hängt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebenenfalls durchgeführter weiterer Behandlungen und der Art der gewünschten Wirkung ab. Üblicherweise beträgt die tägliche Dosis der aktiven Verbindung 0.1 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Normalerweise sind 0.5 bis 40 und vorzugsweise 1.0 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirksam, um die gewünschten Resultate zu erhalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A, A′, B und W die oben genannten Bedeutungen besitzen, werden hergestellt, indem man eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel II

X-A-B-A′-W (II),

mit Estern der Difluoressigsäure in Gegenwart von starken Basen umsetzt. Die Reaktion wird üblicherweise in Lösungsmitteln wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Diethylenglycoldimethylether oder t-Butyldimethylether bei Temperaturen zwischen -80°C und -20°C durchgeführt. Bevorzugte Base ist Lithiumdiisopropylamid (LDA). Die Reinigung der Produkte erfolgt üblicherweise durch Flashchromatographie an Kieselgel und/oder Umkristallisation der Natriumsalze aus Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol.

Die Verbindungen der Formel II sind literaturbekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. So kann z. B. die Synthese der Halo genverbindungen erfolgen durch Wittig-Reaktion eines aromatischen oder ali phatischen Aldehyds W-CHO mit dem Phosphoniumsalz einer α,ω-Dihalogen verbindung, gegebenenfalls gefolgt von anschließender katalytischer Hydrierung der entstandenen Doppelbindung. Alternativ kann ein aus Aryl- oder Alkylbromid W-Br durch Magnesium in die Grignard-Verbindung überführt und unter Cuprat-Katalyse nach Schlosser (Angew. Chem. 86, 50 (1974)) an α,ω-Dihalogenverbindungen gekuppelt werden.

Halogenverbindungen der allgemeinen Formel II, in denen W einen Aryl-, Alkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, werden erhalten, indem die entsprechende Bromverbindung W-Br durch Magnesium in die Grignard-Verbindung überführt und unter Cuprat-Katalyse nach Schlosser (Angew. Chem. 86, 50 (1974)) an eine α,ω-Dihalogenverbindung gekuppelt wird.

Verbindungen II, bei denen A′ oder B einer Acetylengruppe entspricht, werden durch Umsetzung der Acetylenverbindung W-C≡C-H bzw. W-A′-C≡C-H mit α,ω-Dibromalkanen in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Natriumamid oder in Dioxan in Gegenwart von Butyllithium synthetisiert. Durch Hydrierung der Dreifachbindung nach bekannten Methoden, z. B. am Katalysator nach Lindlar, sind Substanzen der Formel II zugänglich, in denen B bzw. A′ eine Vinylengruppe bedeutet.

Handelt es sich um Verbindungen der Formel II, in denen B ein Schwefelatom darstellt, werden diese durch Reaktion der Thiole W-SH bzw. W-A′-SH mit den in dieser Erfindung beschriebenen ω-Brom-2,2-dichlorcarbonsäureestern dargestellt. Geeignet zur Durchführung dieser Reaktion sind dipolare, aprotische Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, in Gegenwart von anorganischen Basen wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat. Die erhaltenen Thioether können auf bekannte Art und Weise durch Oxidation mit 3-Chlor-perbenzoesäure bzw. Wasserstoffperoxid in die Sulfoxide bzw. Sulfone überführt werden.

Die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen B Sauerstoff oder Stickstoff bedeutet, erfolgt durch Umsetzung der Alkohole, Phenole W-A′-OH bzw. Amine W-A′-NHR¹ mit α,ω-Dibromalkanen, wobei die Reaktion überlicherweise in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Basen wie Natriumhydrid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, Kaliumcarbonat oder Pyridin bei Temperaturen von 20-120°C durchgeführt wird.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, daß die Halogenverbindungen der allgemeinen Formel II in die Grignardverbindungen überführt und mit Oxalsäuredialkylestern, Oxalsäure halbesterchloriden oder Oxalsäurehalbesterimidazoliden zur Reaktion gebracht werden.

R-O-CO-CO-A-B-A′-W (III)

Die dabei erhaltenen α-Ketoester der allgemeinen Formel III ergeben nach Umsetzung mit DAST (Diethylaminoschwefeltrifluorid) in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran die entsprechenden Difluor carbonsäureester der allgemeinen Formel I.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden Verbindungen der Formel I in Frage, die auch als Salze oder Ester vorliegen können:

1. 2,2-Difluor-14-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-tetradecansäure-
2. 2,2-Difluor-14-(3,5-dimethyl-4-hydroxy-phenyl)-tetradecansäure
3. 12-(4-Chlorphenyl)-2,2-difluor-dodecansäure
4. 2,2-Difluor-14-(2-methoxy-phenyl)-tetradecansäure
5. 2,2-Difluor-12-phenylsulfonyl-dodecansäure
6. 12-(4-Chlorphenylthio)-2,2-difluor-dodecansäure
7. 12-(4-Carboxymethoxy-phenyl)-2,2-difluordodecansäure
8. 14-(Cyclohex-2-enyl)-2,2-difluor-tetradecansäure
9. 14-Cyclohexyl-2,2-difluor-tetradecansäure
10. 2,2-Difluor-14-phenylsulfinyl-tetradecansäure
11. 2,2-Difluor-12-(5,6,7,8-tetrahydro-napht-1-yl)-dodecansäure
12. 14-(4-Cyano-phenyl)-2,2-difluor-tetradecansäure
13. 12-Biphen-4-yl-2,2-difluor-dodecansäure
14. 10-(4-Benzyloxy-phenyl)-2,2-difluor-decansäure
15. 2,2-Difluor-12-(4-methylphenylsulfonylamino)-dodecansäure
16. 2,2-Difluor-12-(4-phenoxy-phenyl)-dodecansäure
17. 14-(4-Acetylamino-phenyl)-2,2-difluor-tetradecansäure
18. 10-(4-Benzyl-phenyl)-2,2-difluor-decansäure
19. 2,2-Difluor-17,17-dimethyl-octadecansäure
20. 2,2-Difluor-14-(4-methyl-phenyl)-14-oxo-tetradecansäure
21. 2,2-Difluor-14-(4-fluor-phenyl)-tetradecansäure
22. 2,2-Difluor-12-(4-methylsulfonylphenyl)-dodecansäure
23. 12-(4-tert.-Butylphenyl)-2,2-difluor-dodecansäure
24. 12-(4-tert.-Butylphenoxy)-2,2-difluor-dodecansäure
25. 2,2-Difluor-15-phenyl-pentadecansäure
26. 2,2-Difluor-18-phenyl-octadecansäure
27. 2,2-Difluor-13-phenyl-tridecansäure
28. 14-Cyclopentyl-2,2-difluor-tetradecansäure

Ausführungsbeispiele Beispiel 1 2,2-Difluor-12-phenyl-dodecansäure 1 1-Brom-10-phenyl-decan 5

Zu einer Lösung aus 18.3 g (61.1 mmol) 1,10-Dibromdecan in 24 ml THF gab man bei 0°C 10 ml (0.1 mmol) einer aus 1.34 g (1.00 mmol) CuCl₂ und 0.85 g (2.00 mmol) wasserfreiem Lithiumchlorid und 100 ml THF hergestellten orange-roten Lösung von Li₂CuCl₄. Anschließend wurde innerhalb von 1 h bei 0°C eine aus 1.96 g (80.6 mmol) Magnesium und 11.5 g (73.2 mmol) Brombenzol gebildete Grignardlösung zugetropft. Man ließ auftauen, wobei sich der Ansatz dunkel verfärbte und ein Niederschlag ausfiel. Nach 20 h Rühren gab man 50 ml ges. Ammoniumchloridlsg. und 100 ml Essigester zu, trennte die Phasen, wusch zweimal mit ges. NaCl-Lsg., trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, entfernte das Lösungsm. am Rotationsverdampfer und fraktionierte den Rückstand durch Vakuumdestillation. 17.2 g (94%) 5, Kp. 130-134°C/0.7 mbar als farblose Flüssigkeit.

2-Oxo-12-phenyl-dodecansäureethylester 6

Eine aus 0.70 g (30 mmol) Magnesium und 7.0 g (23 mmol) 5 in 10 ml THF hergestellte Grignardlsg. wurde bei 0°C langsam zu einer Lösung von 20.0 g (137 mmol) Oxalsäurediethylester in 20 ml THF getropft. Man ließ auftauen und einen Tag bei Raumtemp. nachrühren. Nach Zugabe von 50 ml ges. Ammoniumchloridlsg. und 100 ml Essigester und wusch zweimal mit ges. Ammoniumchloridlsg., einmal mit ges. NaCl-Lsg., trocknete über Natriumsulfat und dampfte das Lösungsm. i. Vak. ab. Man destillierte überschüssiges Diethyloxalat bei 90°C im Hochvakuum ab, und reinigte den Rückstand durch Flashchromatographie an Kieselgel (Heptan/Essigester 9 : 1).

Es wurden 3.5 g (48%) 6 als farbloses Öl erhalten.

2,2-Difluor-12-phenyl-dodecansäureethylester 7

Zu einer Lösung von 4.33 g (13.6 mmol) 6 in 15 ml Dichlormethan tropfte man unter Kühlung 2.19 g (14.9 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST). Die klare gelb-orange gefärbte Lösung ließ man 20 h rühren und versetzte anschließend mit 30 ml Wasser. Man extrahierte dreimal mit je 30 ml Dichlormethan, trocknete über Natriumsulfat und dampfte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Es wurden 5.3 g eines gelben Öls erhalten, welches nach Flashchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Isohexan/Essigester 95 : 5) 3.7 g (80%) 7 ergab.

2,2-Difluor-12-phenyldodecansäure 1

In 30 ml Wasser wurden vorsichtig 0.20 g (28 mmol) Lithiumdraht gelöst und danach eine Lösung von 3.5 g (10 mmol) 7 in 30 ml THF zugegeben. Nach 30 Min. versetzte man mit 50 ml 3 N HCl und 50 ml Essigester, wusch die organische Phase mit 3 N HCl und ges. NaCl-Lsg., trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsm. i. Vak. Nach Flashchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Heptan/Essigester 9 : 1, 1% Eisessig) wurde aus Isohexan umkristallisiert. 2.3 g (74%) 1 vom Schmp. 53-54°C.

Beispiel 2 2,2-Difluor-16-phenyl-hexadecansäure 2 1-Brom-6-phenylhexan 8

Zu 34.0 g (1.40 mol) Magnesiumspänen gab man 50 ml Tetrahydrofuran, versetzte mit einer Lösung aus 188.4 g (1.20 mol) Brombenzol in 300 ml THF und erhitzte 1 h zum Rückfluß. Die so erhaltene Reaktionslsg. tropfte man innerhalb von 2 h bei 0°C zu einer Mischung aus 341.5 g (1.40 mol) 1,6-Dibromhexan gelöst in 450 ml THF und einer aus 1.34 g (1.00 mmol) CuCl₂ und 0.85 g (2.00 mmol) wasserfreiem Lithiumchlorid und 100 ml THF hergestellten orange-roten Lösung von Li₂CuCl₄. Anschließend wurde 25 h bei Raumtemp. gerührt, mit 6 N HCl zersetzt, mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Ether extrahiert. Man wusch mit Wasser, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsm. i. Vak. Die erhaltenen 345 g Rohprodukt wurden über eine Vigreuxkolonne mit Kolonnenkopf (Rücklaufverhältnis 10 : 1) fraktioniert destilliert. 80.4 g (45%) 8, Kp. 74-78°C/0.04 mbar.

1-Brom-14-phenyl-tetradecan 9

Zu 2.25 g (93.0 mmol) Magnesiumspänen und 5 ml THF tropfte man eine Lösung von 20.0 g (83.0 mmol) 8 in 40 ml THF und erhitzte für 1 h zum Rückfluß. Die so erhaltene Lösung tropfte man innerhalb von 30 Min. bei 0°C zu einer Mischung aus 25.3 g (93.0 mmol) 1,8-Dibromoctan in 50 ml THF und 9.3 ml (0.93 mmol) einer 0.1 M Lithiumcupratlsg. (s. o.). Anschließend ließ man auf Raumtemp. kommen und rührte noch 18 h nach. Nach Zersetzung mit Ammoniumchloridlsg. und 6 N HCl wurde mit Ether extrahiert. Man wusch mit Wasser, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsm. i. Vak. Die erhaltenen 32.2 g einer farblosen Flüssigkeit wurden durch Vakuumdestillation gereinigt, 10.5 g (36%) 8, Kp. 162-165°C/0.01 mbar.

2-Oxo-16-phenyl-hexadecansäureethylester 10

Zu einer Mischung aus 0.83 g (34 mmol) Magnesiumspänen und 2 ml THF gab man 10.0 g (28.3 mmol) 10 gelöst in 25 ml THF und erhitzte für 1 h zum Rückfluß. Die so erhaltene Lösung tropfte man bei 0°C zu einer einer Lösung von 4.97 g (34 mmol) Diethyloxalat in 10 ml THF. Man rührte noch 20 h bei Raumtemp., versetzte mit Ammoniumchloridlsg. und 2 N HCl und extrahierte mit Ether. Die organische Phase wurde mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und überschüssiges Diethyloxalat bei 90°C im Hochvakuum abdestilliert. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Heptan/Essigester 50 : 1) wurden 2.10 g (21%) 10 als farbloses Öl erhalten.

2,2-Difluor-16-phenyl-hexadecansäureethylester 11

1.90 g (5.10 mmol) 10 wurden in 1.5 ml Dichlormethan gelöst und unter Stickstoff mit 0.82 g (5.3 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) versetzt, wobei man den Ansatz mit etwas Eiswasser kühlte. Man rührte 6 h bei Raumtemp., goß auf 100 ml Eiswasser und extrahierte mit Ether. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde das Lösungsm. abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Heptan/Essigester 50 : 1) gereinigt. 1.40 g (70%) 11.

2,2-Difluor-16-phenyl-hexadecansäure 2

1.20 g (3.00 mmol) 11 wurden mit einer Lösung von 8.1 ml (8.1 mmol) 1 N KOH in 8.1 ml Ethanol versetzt. Man rührte 20 h bei Raumtemp. und säuerte dann mit 2 N HCl an. Nach Extraktion mit Ether wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Heptan/Essigester 5 : 1) erhielt man 0.45 g (40%) 2 von wachsartiger Konsistenz, Zers. < 130°C.

Beispiel 3 2,2-Difluor-14-phenyl-tetradecansäure 3 1-Brom-12-phenyl-dodedecan 12

Zu 3.40 g (140.0 mmol) Magnesiumspänen und 120 ml THF tropfte man 31.0 g (128 mmol) 8 und erhitzte für 1 h zum Rückfluß. Die so erhaltene Lösung tropfte man innerhalb von 1 h zu einer Mischung aus 26.8 g (110 mmol) 1,8-Dibromhexan in 100 ml THF und 20 ml (2.0 mmol) einer 0.1 M Lithiumcupratlsg. (s. o.), wobei die Innentemperatur zwischen 0 und 5°C gehalten wurde. Anschließend ließ man auf Raumtemp. kommen und rührte noch 20 h nach. Nach Zersetzung mit Ammoniumchloridlsg. und 6 N HCl wurde mit Essigester extrahiert. Man wusch mit Wasser, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsm. i. Vak. Die erhaltenen 39.6 g einer farblosen Flüssigkeit wurden durch Vakuumdestillation gereinigt, 16.8 g (47%) 12, Kp. 128-132°C/0.03 mbar.

2-Oxo-14-phenyl-tetradecansäureethylester 13

Zu einer Mischung aus 0.80 g (33 mmol) Magnesiumspänen und 2 ml THF gab man 10.0 g (30.7 mmol) 12 gelöst in 25 ml THF und erhitzte für 1 h zum Rückfluß. Die so erhaltene Lösung tropfte man bei 0°C zu einer einer Lösung von 4.97 g (34 mmol) Diethyloxalat in 10 ml THF. Man rührte noch 20 h bei Raumtemp., versetzte mit Ammoniumchloridlsg. und 2 N HCl und extrahierte mit Ether. Die organische Phase wurde mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und überschüssiges Diethyloxalat bei 90°C im Hochvakuum abdestilliert. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Heptan/Essigester 50 : 1) wurden 2.44 g (23%) 13 als farbloses Öl erhalten.

2,2-Difluor-14-phenyl-tetradecansäureethylester 14

2.30 g (6.60 mmol) 13 wurden unter Stickstoff mit 1.07 g (6.60 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) versetzt, wobei man den Ansatz mit etwas Eiswasser kühlte. Man rührte 6 h bei Raumtemp., goß auf 100 ml Eiswasser und extrahierte mit Ether. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde das Lösungsm. abgedampft und der Rückstand (2.2 g) durch Säulenchromatographle an Kieselgel (Laufmittel: Heptan/Essigester 50 : 1) gereinigt. 0.67 g (27%) 14.

2,2-Difluor-14-phenyl-tetradecansäure 3

Zu 0.650 g (1.76 mmol) 14 tropfte man bei Raumtemperatur eine Mischung aus 5.3 ml (5.3 mmol) 1 N KOH und 5.3 ml Ethanol. Man rührte 50 h bei Raumtemp., säuerte mit 2 N HCl, extrahierte mit Ether, trocknete über Magnesiumsulfat und entfernte das Lösungsmittel i. Vak. Es wurde 0.56 g (93%) 3 als farbloses Öl erhalten.

Zur Überführung in das Natriumsalz wurden 0.560 g (1.64 mmol) 3 mit etwas Ether angelöst und mit einer Lösung von 66 mg (1.64 mmol) Natriumhydroxid in 3 ml Ethanol versetzt. Man wusch den erhaltenen Niederschlag mit Ether und trocknete in Vakuum. 0.42 g (70%) 2,2-Difluor-14-phenyl tetradecansäure Natriumsalz, Zers. ab 130°C.

Beispiel 4 Pharmakologischer Testbericht

Homocygote ob/ob-Mäuse entwickeln eine Hyperglykämie, Hyperinsulinämie und Übergewicht [Herberg und Coleman, Metabolism 26, 59-99 (1977)]. Die Fettsäuresynthese ist in der Leber und im Fettgewebe erhöht [Hems et al., Biochem. J. 1950, 167-173 (1975)]. Die erhöhte Blutglukose ist wahrscheinlich das Ergebnis mehrerer Faktoren wie erhöhte Insulinresistenz, Änderung im Glukose-Transport und sowohl erhöhte Glukoneogenese als auch Glykogenolyse [Genuth et al., Endocrinology 88, 1230-1238 (1971)]. Dieser Symptomenkomplex bei der ob/ob-Maus ist dem Typ-II-Diabetes bei Menschen sehr ähnlich.

Die Untersuchungen wurden an übergewichtigen weiblichen ob/ob-Mäusen (Jackson Laboratory, USA) durchgeführt. Die Zuteilung zu den einzelnen Versuchsgruppen erfolgte aufgrund des Blutglukosespiegels vor der ersten Substanzapplikation. Dabei wurde auf eine homogene Verteilung in den verschiedenen Gruppen geachtet. Die Testsubstanzen wurden nach Suspension in wäßriger Carboxymethylcellulose (10 ml/kg) mit einer Stahlsonde p.o. an 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Zur Bestimmung des Blutzuckers, des Insulins, der Triglyceride und der freien Fettsäuren wurde Blut 2 Stunden nach der letzten Substanzgabe durch Eröffnen der Halsgefäße entnommen. Die Bestimmung der Parameter erfolgte unter Verwendung von Standardtestkits der Firmen Boehringer Mannheim und Pharmazia.

Tab.: Wirkung von 2,2-Difluoralkancarbonsäuren, gezeigt am Beispiel 1, 2 und 3 auf Blutzucker, Insulin, Triglyceride und nicht veresterte Fettsäuren im Blutserum von diabetischen ob/ob-Mäusen. Die Substanzen wurden in einer Dosierung von 100 mg/kg/d an 5 aufeinanderfolgenden Tagen in Carboxymethylcellulose- Suspension p.o. verabreicht. Die Kontrollen wurden mit der gleichen Menge Vehikel behandelt (Mittelwert, n = 10/Gruppe).

Die beschriebenen Substanzen führten zu einer drastischen Reduktion der Hyperglykämie und Hyperinsulinämie. Bei Beispiel 3 wird sogar Normoglykämie und Normoinsulinämie erreicht. Reduktion einer Hyperglykämie bei gleichzeitiger Senkung des Insulins weist auf eine signifikante Verbesserung der Insulinresistenz hin. Als weitere Wirkqualität besitzen diese Substanzen deutliche lipidsenkende Eigenschaften, hier an einer Erniedrigung der Triglyceride und der nicht veresterten Fettsäuren gezeigt.

Zusammenfassend wird festgestellt, daß 2,2-Difluoralkancarbonsäuren als Therapeutikum sowohl für Diabetes als auch Dyslipidämie und einer Kombination von beidem, wie im metabolischen Syndrom beschrieben, geeignet sind.

Claims

1. Neue Verbindungen der Formel I in welcher
A eine Alkylenkette mit 5-20 Kohlenstoffatomen,
A′ ein Valenzstrich, eine Vinylen- oder Acetylengruppe oder eine Alkylenkette mit 1-10 Kohlenstoffatomen,
B ein Valenzstrich, eine Methylengruppe, Schwefel, Sauerstoff oder die Gruppe NR¹,
wobei
R¹ Wasserstoff, Benzyl, Phenyl oder ein C₁-C₄-Alkylrest sein kann,
eine Carbonyl-, Sulfonamid-, Sulfoxid- oder Sulfongruppe, eine E- oder Z-Vinylen- oder eine Acetylengruppe, eine CR²R³-Gruppe,
wobei
R² Wasserstoff, ein C₁-C₄-Alkylrest oder Phenyl,
R³ ein C₁-C₄-Alkylrest, Benzyl, Phenyl, Hydroxy oder eine Gruppe NR⁴R⁵,
worin
R⁴ Wasserstoff, Benzyl, Phenyl oder ein C₁-C₄-Alkylrest und
R⁵ Wasserstoff oder ein C₁-C₄-Alkylrest sein kann,
eine Gruppe Y-Z-Y,
wobei
Y Schwefel oder Sauerstoff,
Z eine Alkylkette (CH₂)_n und n 1-5 sein kann,
bedeutet, und
W ein Halogenatom; eine Cyano- oder Rhodanogruppe, Aminocarbonyl; ein Isopropyl oder tert-Butylrest; ein C₃-C₈-Cyclo alkylrest, der unsubstituiert oder durch Phenyl oder C₁-C₄-Alkyl substituiert sein kann; ein Cyclohexenyl- oder Cyclopentenylrest, ein Phenylring, der substituiert sein kann durch einen oder eine beliebige Kombinationen der folgenden Substituenten: C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Alkylsulfinyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Sulfonamino, Acetylamino, Carboxy, Phenoxy, Benzyloxy, Phenyl, Benzoyl, Car boxy-C₁-C₄-alkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Acetoxy, Acetyl, Propionyl, eine Gruppe NR⁶R⁷, wobei R⁶ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Benzyl und R⁷ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Benzyl, Phenyl oder Benzoyl ist, wobei die jeweiligen aromatischen Ringe unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder C₁-C₄-Alkoxy substituiert sein können, desweiteren ein α- oder β-Naphthylring, der durch Methyl, Hydroxy, Methoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyano, Acetyl, Chlor oder Brom substituiert sein kann oder ein Tetrahydronaphthylrest,
bedeuten,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze oder Ester und optische Isomeren.

2. Neue Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen in Formel I
A eine Alkylenkette mit 8-16, vorzugsweise 10-14 Kohlenstoffatomen,
A′ ein Valenzstrich, Vinylen oder Acetylen,
B Valenzstrich, eine Methylengruppe, Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxid, Sulfonamid oder Sulfonyl und
W ein C₃-C₈-Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, insbesondere 4-Chlorphenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-C₁-C₄-Alkylphenyl, 4-Methylsulfonylphenyl bedeutet.

3. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes mellitus.

4. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 oder 2 neben üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden eine Verbindung der Formel II X-A-B-A′-W (II),in der A, B, A′ und W die angegebene Bedeutung haben und X Halogen bedeutet,
mit Difluoressigsäureester in Gegenwart von starken Basen umsetzt oder alternativ in Grignard-Verbindungen umgesetzt werden und mit Diethylaminoschwefeltrifluorid in Verbindungen der Formel I überführt werden und anschließend gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I durch Oxidation, Hydrierung oder Verseifung überführt sowie gegebenenfalls freie Säure in Ester oder Salze überführt.