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WO1997030018A1 - 2,2-difluoralkancarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

2,2-difluoralkancarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel Download PDF

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Publication number
WO1997030018A1
WO1997030018A1 PCT/EP1997/000725 EP9700725W WO9730018A1 WO 1997030018 A1 WO1997030018 A1 WO 1997030018A1 EP 9700725 W EP9700725 W EP 9700725W WO 9730018 A1 WO9730018 A1 WO 9730018A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
radical
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1997/000725
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Edgar Voss
Johannes Pill
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Boehringer Mannheim GmbH
Priority to AU17902/97A priority Critical patent/AU1790297A/en
Publication of WO1997030018A1 publication Critical patent/WO1997030018A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to 2,2-difluoroalkane carboxylic acids, processes for their preparation and medicaments which contain these compounds.
  • the invention relates to new 2,2-difluoroalkane carboxylic acids of the general formula I.
  • A an alkyl chain with 5-20 carbon atoms
  • a ' is a valence line, a vinylene or acetylene group or an alkyl chain with 1-10 carbon atoms,
  • B is a valence line, a methylene group, sulfur, oxygen or the group NR 1 ,
  • R 1 can be hydrogen, benzyl, phenyl or a C1-C4 alkyl radical, a carbonyl, sulfonamide, sulfoxide or sulfone group, an E or Z vinylene or an acetylene group, a CR- ⁇ R- * group,
  • R 2 is hydrogen, a C i -C4-alkyl radical or phenyl
  • R3 is a C1-C4-alkyl radical, benzyl, phenyl, hydroxy or a group NR 4 R 5 ,
  • R 4 can be hydrogen, benzyl, phenyl or a C j -C4 alkyl radical and R5 can be hydrogen or a C ⁇ -C4 alkyl radical,
  • Z can be an alkyl chain (CH2) n and n 1-5,
  • a halogen atom a cyano or rhodano group, aminocarbonyl; an isopropyl or tert-butyl radical; a C3-Cg-cycloalkyl radical which can be unsubstituted or substituted by phenyl or C1-C4-alkyl; a cyclohexenyl or cyclopentenyl radical, a phenyl ring which can be substituted by one or any combination of the following substituents: -CC4-alkyl,
  • C 1 -C 4 -alkyl substituents are understood to mean straight-chain or branched alkyl radicals; methyl and ethyl substituents are preferred.
  • Preferred compounds of the general formula I are compounds
  • A is an alkyl chain with 8-16, preferably 10-14 carbon atoms
  • a 'a valence line vinylene or acetylene
  • B valence line a methylene group, oxygen, sulfur, sulfoxide or sulfonyl
  • W is a C3-Cg-cycloalkyl or an optionally substituted phenyl radical, in particular 4-chlorophenyl, 4-methylthiophenyl, 4-C r C 4 -alkylphenyl,
  • the alkyl chain A or A 1 is preferably straight-chain, but can also be branched.
  • Halogen is to be understood as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the C3-Cg-cycloalkyl radicals mean cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.
  • physiologically usable salts of the compounds of the formula I are alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and alkylammonium salts, such as the Na, K, Mg, Ca or tetramethylammonium salt.
  • esters are aliphatic alcohols, such as C 1 -C 6 -alkanols, in particular methyl, ethyl, propyl, butyl and isopropyl esters.
  • the carboxylic acid derivatives of the general formula I can be administered orally and parenterally in liquid or solid form.
  • Water is preferably used as the injection medium, which contains the stabilizing agents, solubilizers and / or buffers customary for injection solutions.
  • Such additives are e.g. B. tartrate or borate buffer, ethanol, dimethyl sulfoxide, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid), high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity control or polyethylene derivatives of sorbitan hydrides.
  • Solid carriers are e.g. B.
  • Preparations suitable for oral administration can, if desired, contain flavorings and sweeteners.
  • the dose administered depends on the age, health and weight of the recipient, the extent of the disease, the type of other treatments which may be carried out at the same time and the type of effect desired.
  • the daily dose of the active compound is usually 0.1 to 50 mg / kg body weight. Usually 0.5 to 40 and preferably 1.0 to 20 mg / kg / day are effective in one or more applications per day to achieve the desired results.
  • esters of difluoroacetic acid in the presence of strong bases.
  • the reaction is usually carried out in solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether or t-butyldimethyl ether at temperatures between -80 ° C. and -20 ° C.
  • the preferred base is lithium diisopropylamide (LDA).
  • LDA lithium diisopropylamide
  • the products are usually purified by flash chromatography on silica gel and / or recrystallization of the sodium salts from alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol
  • the compounds of formula II are known from the literature or can be prepared by processes known per se.
  • the halogen compounds can be synthesized by Wittig reaction of an aromatic or aliphatic aldehyde W-CHO with the phosphonium salt of an ⁇ , ⁇ -dihalogen compound, optionally followed by subsequent catalytic hydrogenation of the double bond formed.
  • an aryl or alkyl bromide W-Br can be converted into the Grignard compound by magnesium and coupled to ct, ⁇ -dihalogen compounds under cuprate catalysis according to Schlosser (Angew Chem 86, 50 (1974))
  • Halogen compounds of the general formula II in which W is an aryl, alkyl or cycloalkyl radical are obtained by converting the corresponding bromine compound W-Br into the Grignard compound using magnesium and using cuprate catalysis according to Schlosser (Angew. Chem. 86 , 50 (1974) is coupled to an ⁇ , ⁇ -dihalogen compound.
  • the compounds of the formula II are those in which B represents a sulfur atom, these are prepared by reacting the thiols W-SH or W-A'-SH with the ⁇ -bromo-2,2-dichlorocarboxylic acid esters described in this invention.
  • Dipolar, aprotic solvents, preferably dimethylformamide, in the presence of inorganic bases such as sodium hydride or potassium carbonate are suitable for carrying out this reaction.
  • the thioethers obtained can be converted into the sulfoxides or sulfones in a known manner by oxidation with 3-chloroperbenzoic acid or hydrogen peroxide.
  • 2,2-Difluoro-12-phenyl-dodecanoic acid ethyl ester 7 2.19 g (14.9 mmol) of diethylaminosulfur trifluoride (DAST) were added dropwise to a solution of 4.33 g (13.6 mmol) 6 in 15 ml of dichloromethane with cooling. The clear yellow-orange colored solution was left 20 Stir h and then add 30 ml of water. The mixture was extracted three times with 30 ml of dichloromethane each time, dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated in a vacuum. 5 3 g of a yellow oil were obtained which, after flash chromatography on silica gel (mobile phase: isohexane / ethyl acetate 95: 5), gave 3.7 g (80%) 7.
  • DAST diethylaminosulfur trifluoride
  • 2,2-difluoro-16-phenyl-hexadecanoic acid ethyl ester 11 1.90 g (5.10 mmol) 10 were dissolved in 1.5 ml dichloromethane and 0.82 g (5.3 mmol) diethylarnosulfur trifluoride (DAST) was added under nitrogen, the batch being cooled with a little ice water. The mixture was stirred at room temperature for 6 h. poured onto 100 ml ice water and extracted with ether. After drying over sodium sulfate, the solution m. evaporated and the residue purified by column chromatography on silica gel (eluent: heptane / ethyl acetate 50: 1). 1 40 g (70%) 11.
  • DAST diethylarnosulfur trifluoride
  • mice develop hyperglycemia, hyperinsulinemia and obesity [Herberg and Coleman, Metabolism 26, 59-99 (1977)] Die
  • the tests were carried out on obese female ob / ob mice (Jackson Laboratory, USA). The allocation to the individual test groups was based on the blood glucose level before the first substance application. Care was taken to ensure homogeneous distribution in the different groups.
  • the test substances were suspended in water after suspension Carboxymethyl cellulose (10 ml / kg) administered with a steel probe po for 5 consecutive days. To determine the blood sugar, insulin, triglycerides and free fatty acids, blood was drawn 2 hours after the last dose by opening the neck vessels. The parameters were determined using standard test kits from Boehringer Mannheim and Pharmazia. Example blood sugar "Insulin TG NEFA
  • TG triglycerides
  • NEFA non esterified fatty acids

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Arzneimittel zur Behandlung des Diabetes mellitus, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) enthalten, in der A, B, A' und W die in den Ansprüchen angegebene Bedeutung haben, neue Verbindungen der Formel (I) sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

2,2-Difluoraikancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Gegenstand der voriiegenden Erfindung sind 2,2-Difluoralkancarbonsauren, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die Erfindung betrifft neue 2,2-Difluoralkancarbonsäuren der allgemeinen Formel I
W A' B A C COOH (I),
F in welcher
A eine Alkyienkette mit 5 - 20 Kohlenstoffatomen,
A' ein Valenzstrich, eine Vinylen- oder Acetylengruppe oder eine Alkyienkette mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen,
B ein Valenzstrich, eine Methylengruppe, Schwefel, Sauerstoff oder die Gruppe NR1,
wobei
R1 Wasserstoff, Benzyi, Phenyl oder ein C1-C4- Alkylrest sein kann, eine Carbonyl-, Sulfonamid-, Sulfoxid- oder Sulfongruppe, eine E- oder Z-Vinylen- oder eine Acetylengruppe, eine CR-^R-* -Gruppe,
wobei
R2 Wasserstoff, ein C i -C4-Alkylrest oder Phenyl, R3 ein C1-C4- Alkylrest, Benzyi, Phenyl, Hydroxy oder eine Gruppe NR4R5,
worin
R4 Wasserstoff, Benzyi, Phenyl oder ein C j -C4-Alkylrest und R5 Wasserstoff oder ein C \ -C4- Alkylrest sein kann,
eine Gruppe Y-Z-Y,
wobei
Y Schwefel oder Sauerstoff,
Z eine Alkylkette (CH2)n und n 1-5 sein kann,
bedeutet, und
ein Halogenatom; eine Cyano- oder Rhodanogruppe, Aminocarbonyl; ein Iso¬ propyl oder tert-Butylrest; ein C3-Cg-Cycloalkylrest, der unsubstituiert oder durch Phenyl oder C1 -C4- Alkyl substituiert sein kann; ein Cyclohexenyl- oder Cyclopentenylrest, ein Phenylring, der substituiert sein kann durch einen oder eine beliebige Kombinationen der folgenden Substituenten: Cι-C4-Alkyl,
Cι-C4-Alkoxy, C1-C4- Alkylthio, Cι-C4-Alkylsulfinyl, Ci ^-Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Sulfonamino, Acetylamino, Carboxy, Phenoxy, Benzyloxy, Phenyl, Benzoyl, Car- boxy-Cι-C4-alkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Fluor, Chlor, Brom, lod, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Acetoxy, Acetyl, Propionyl, eine Gruppe NR°R7, wobei R6 Wasserstoff, C* -C4-Alkyl, Benzyi und R7 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, Benzyi, Phenyl oder Benzoyl ist, wobei die jeweiligen aromatischen Ringe unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder Cι-C4- Alkoxy substituiert sein können, desweiteren ein α- oder ß-Naphthylring, der durch Methyl, Hydroxy, Methoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyano, Acetyl, Chlor oder Brom substituiert sein kann oder ein Tetrahydronaphthylrest,
bedeuten,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze oder Ester und Substanzen, die in vivo zu Verbindungen der allgemeinen Foπnel I hydrolysiert oder metabolisiert werden. Falls durch die Substitution der Alkyienkette in I mit den beschriebenen Resten chirale Verbindungen entstehen sind sowohl die Substanzen mit R- als auch mit S-Konüguration Gegenstand der Erfindung. Unter Cι-C4-Alkyl-Substituenten werden geradkettige oder verzweigte Alkylreste verstanden, bevorzugt sind Methyl- und Ethylsubstituenten.
Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie bewirken die Normalisierung erhöhter Glucosespiegel ohne begleitendes Hypoglykämierisiko und eignen sich daher hervorragend zur Therapie des Diabetes mellitus
Bisherige Wirkprinzipien oraler Antidiabetika wie der allgemein angewendeten Sulfonylharnstoffe beruhen auf einer erhöhten Freisetzung von Insulin aus den ß-Zellen des Pankreas, ein Mechanismus der langfristig zu einer totalen Erschöpfung der Insulineigenproduktion des Diabetikers fuhrt. Moderne Betrachtungen der Pathobiochemie des Altersdiabetes stellen daher die Notwendigkeit der Therapie der in diesem Fall vorhandenen peripheren Insulinresistenz in den Vordergrund.
Verbindungen der Formel I bewirken die Verbesserung der Glucoseverwertung z. B. im Muskel, durch Erhöhung der Insulinsensitivität bauen sie Hyperinsulinämie ab und entsprechen damit genau dem geforderten Therapiekonzept. Diabetiker leiden häufig unter einer generellen Entgleisung der gesamten Stoffwechsellage, charakterisiert durch Hyperlipidämie, Cholestennerhohung, Hypertonie, Adipositas und Hyperinsulinamie, ein Krankheitsbild, welches als metaboüsches Syndrom oder auch Syndrom X bezeichnet wird und Spatkom¬ plikationen größten Ausmaßes nach sich zieht. Verbindungen der allgemeinen Formel I bewirken neben dem Abbau des Hyperinsulinismus zusatzlich eine Senkung der Triglyceride, des Cholesterins und Fibrinogens, sie eignen sich daher hervorragend zur Behandlung des metabolischen Syndroms.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Verbindungen,
in denen
A eine Alkyienkette mit 8 - 16, vorzugsweise 10 - 14 Kohlenstoffatomen,
A' ein Valenzstrich, Vinylen oder Acetylen,
B Valenzstrich, eine Methylengruppe, Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxid oder Sulfonyl und
W ein C3-Cg-Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, insbesondere 4-Chlorphenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-CrC4-Alkylphenyl,
4-Methyl-Sulfonylphenyl,
bedeuten.
Die Alkyienkette A bzw. A1 ist vorzugsweise geradkettig, kann aber auch verzweigt sein. Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder lod zu verstehen. Die C3-Cg-Cycloalkyl- Reste bedeuten Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, bevorzugt sind Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Beispiele von physiologisch verwendbaren Salzen der Verbindungen der Formel I sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Alkyiammoniumsalze, wie das Na-, K-, Mg-, Ca- oder Tetramethylammoniumsalz.
Beispiele von Estern sind aliphatische Alkohole, wie Ci-Cβ- Alkanole insbesondere Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Isopropylester.
Die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslόsungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lόsungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregelung oder Polyethylen-Derivate von Sorbitanhydriden. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die verabreichte Dosis hängt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebenenfalls durchgeführter weiterer Behandlungen und der Art der gewünschten Wirkung ab. Üblicherweise beträgt die tägliche Dosis der aktiven Verbindung 0.1 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Normalerweise sind 0.5 bis 40 und vorzugsweise 1.0 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirksam, um die gewünschten Resultate zu erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A, A', B und W die oben genannten Bedeutungen besitzen werden hergestellt, indem man eine Halogenverbindung der aUgemeinen Formel II X — A — B — A' — W OD.
mit Estern der Difluoressigsaure in Gegenwart von starken Basen umsetzt. Die Reaktion wird üblicherweise in Losungsmitteln wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Diethylenglycoldimethylether oder t-Butyldimethylether bei Temperaturen zwischen -80 °C und -20 °C durchgeführt Bevorzugte Base ist Lithiumdiisopropylamid (LDA). Die Reinigung der Produkte erfolgt üblicherweise durch Flashchromatographie an Kieselgel und/oder Umkristallisation der Natriumsalze aus Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol
Die Verbindungen der Formel II sind literaturbekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. So kann z B die Synthese der Halo¬ genverbindungen erfolgen durch Wittig-Reaktion eines aromatischen oder ali- phatischen Aldehyds W-CHO mit dem Phosphoniumsaiz einer α,ω-Dihalogen- verbindung, gegebenenfalls gefolgt von anschließender katalytischer Hydrierung der entstandenen Doppelbindung. Alternativ kann ein aus Aryl- oder Alkylbromid W-Br durch Magnesium in die Grignard- Verbindung überfuhrt und unter Cuprat-Katalyse nach Schlosser (Angew Chem 86, 50 (1974)) an ct,ω-Dihalogenverbindungen gekuppelt werden
Halogenverbindungen der allgemeinen Formel II, in denen W einen Aryl-, Alkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, werden erhalten, indem die entsprechende Bromverbindung W-Br durch Magnesium in die Grignard- Verbindung überfuhrt und unter Cuprat-Katalyse nach Schlosser (Angew. Chem. 86, 50 (1974) an eine α,ω- Dihalogenverbindung gekuppelt wird.
Verbindungen II, bei denen A' oder B einer Acetylengruppe entspricht, werden durch Umsetzung der Acetylenverbindung W-CsC-H bzw. W-A'-CsC-H mit α,ω- Dibromalkanen in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Natriumamid oder in Dioxan in Gegenwart von ButylUthium synthetisiert. Durch Hydrierung der Dreifachbindung nach bekannten Methoden, z. B. am Katalysator nach Lindlar, sind Substanzen der Formel II zugänglich, in denen B bzw. A' eine Vinylengruppe bedeutet. Handelt es sich um Verbindungen der Formel II, in denen B ein Schwefelatom darstellt, werden diese durch Reaktion der Thiole W-SH bzw. W-A'-SH mit den in dieser Erfindung beschriebenen ω-Brom-2,2-dichlorcarbonsaureestern dargestellt. Geeignet zur Durchfuhrung dieser Reaktion sind dipolare, aprotische Lösungsmittel, 5 vorzugsweise Dimethylformamid, in Gegenwart von anorganischen Basen wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat. Die erhaltenen Thioether können auf bekannte Art und Weise durch Oxidation mit 3-Chlor-perbenzoesaure bzw Wasserstoffperoxid in die Sulfoxide bzw. Sulfone überführt werden.
o Die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Foπnel π, in denen B Sauerstoff oder Stickstoff bedeutet, erfolgt durch Umsetzung der Alkohole, Phenole W-A'-OH bzw. Amine W-A'-NHR- mit α,ω-Dibromalkanen, wobei die Reaktion uberlicherweise in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Basen wie Natriumhydrid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, Kaliumcarbonat oder 5 Pyridin bei Temperaturen von 20 - 120 °C durchgeführt wird.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, daß die Halogenverbindungen der allgemeinen Formel II in die Grignardverbindungen überführt und mit Oxalsäuredialkylestern, Oxalsäure- 0 halbesterchloriden oder Oxalsaurehalbesterimidazoliden zur Reaktion gebracht werden
R — O CO CO A B A' W (III)
5 Die dabei erhaltenen α-Ketoester der allgemeinen Formel III ergeben nach
Umsetzung mit DAST (Diethylaminoschwefeltrifluorid) in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran die entsprechenden Difluor- carbonsaureester der allgemeinen Formel I.
0 Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden Verbindungen der Formel I in Frage, die auch als Salze oder Ester vorliegen können:
1. 2,2-Difluor- 14-(3 , 5-di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyi)-tetradecansäure 2 2,2-Difluor- 14-(3 , 5-dimethyl-4-hydroxy-phenyl)-tetradecansaure
3 12-(4-Chlorphenyl)-2,2-difluor-dodecansaure
4 2,2-Difluor- 14-(2-methoxy-phenyl)-tetradecansaure
5 2,2-Difluor- 12-phenylsulfonyl-dodecansaure
6 12-(4-Chlorphenylthio)-2,2-difluor-dodecansaure
7 12-(4-Carboxymethoxy-phenyl)-2,2-difluordodecansaure
8 14-(Cyclohex-2-enyl)-2,2-difluor-tetradecansaure
9 14-Cyclohexyl-2,2-difluor-tetradecansaure
10 2,2-Difluor- 14-phenylsulfinyl-tetradecansaure
1 1 2,2-Difluor-12-(5,6,7,8-tetrahydro-napht-l-yl)-dodecansaure
12 14-(4-Cyano-phenyl)-2,2-difluor-tetradecansaure
13 12-Biphen-4-yl-2,2-difluor-dodecansaure
14 10-(4-Benzyloxy-phenyl)-2,2-difluor-decansaure
15 2,2-Difluor- 12-(4-methylphenylsulfonylamino)-dodecansaure
16. 2,2-Difluor-12-(4-phenoxy-phenyl)-dodecansaure
17. 14-(4-Acetylamino-phenyl)-2,2-difluor-tetradecansäure
18 10-(4-Benzyl-phenyl)-2,2-difluor-decansäure 19 2,2-Difluor- 17, 17-dimethyl-octadecansaure
20 2,2-Difluor- 14-(4-methyl-phenyl)- 14-oxo-tetradecansaure
21 2,2-Difluor- 14-(4-fluor-phenyl)-tetradecansaure
22 2,2-Difluor- 12-(4-methylsulfonylphenyl)-dodecansaure
23 12-(4-tert.-Butylphenyl)-2,2-difluor-dodecansaure
24 12-(4-tert -Butylphenoxy)-2,2-difluor-dodecansaure
25 2,2-Difluor- 15-phenyl-pentadecansaure
26 2,2-Difluor- 18-phenyl-octadecansäure
27 2,2-Difluor-13-phenyl-tridecansaure
28 14-Cyclopentyl-2,2-difluor-tetradecansaure
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
2.2-Difluor- 12-phenyl-dodecansaure 1 •
l-Brom-10-phenyl-decan 5
Zu einer Lösung aus 18.3 g (61.1 mmol) 1,10-Dibromdecan in 24 ml THF gab man bei 0°C 10 ml (0.1 mmol) einer aus 1.34 g (1.00 mmol) CuC.2 und 0.85 g (2.00 mmol) wasserfreiem Lithiumchlorid und 100 ml THF hergestellten orange-roten Losung von Li2CuCl4 Anschließend wurde innerhalb von 1 h bei 0°C eine aus 1 96 g (80.6 mmol) Magnesium und 11 5 g (73.2 mmol) Brombenzol gebildete Grignardlosung zugetropft. Man ließ auftauen, wobei sich der Ansatz dunkel verfärbte und ein Niederschlag ausfiel. Nach 20 h Rühren gab man 50 ml ges Ammoniumchloridlsg und 100 ml Essigester zu, trennte die Phasen, wusch zweimal mit ges NaCl-Lsg , trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, entfernte das Losungsm am Rotationsverdampfer und fraktionierte den Ruckstand durch Vakuumdestillation 17 2 g (94%) 5, Kp. 130-134°C/ 0 7mbar als farblose Flüssigkeit
2-Oxo-l 2-phenyl-dodecansaureethylester 6
Eine aus 0 70 g (30 mmol) Magnesium und 7.0 g (23 mmol) 5 in 10 ml THF hergestellte Grignardlsg wurde bei 0°C langsam zu einer Losung von 20 0 g (137 mmol) Oxalsaurediethylester in 20 ml THF getropft Man ließ auftauen und einen Tag bei Raumtemp nachruhren. Nach Zugabe von 50 ml ges Ammoniumchloridlsg. und 100 ml Essigester und wusch zweimal mit ges Ammoniumchloridlsg , einmal mit ges. NaCl-Lsg., trocknete über Natriumsulfat und dampfte das Losungsm. i Vak. ab Man destillierte überschüssiges Diethyloxalat bei 90°C im Hochvakuum ab. und reinigte den Ruckstand durch Flashchromatographie an Kieselgel (Heptan/Essigester 9 1 ) Es wurden 3 5 g (48%) 6 als farbloses Ol erhalten.
2.2-Difluor- 12-phenyl-dodecansaureethylester 7 Zu einer Losung von 4 33 g ( 13.6 mmol) 6 in 15 ml Dichlormethan tropfte man unter Kühlung 2.19 g (14.9 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) Die klare gelb-orange gefärbte Lösung ließ man 20 h rühren und versetzte anschließend mit 30 ml Wasser. Man extrahierte dreimal mit je 30 ml Dichlormethan, trocknete über Natriumsulfat und dampfte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Es wurden 5 3 g eines gelben Ols erhalten, welches nach Flashchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Isohexan/Essigester 95:5) 3.7 g (80%) 7 ergab.
5 2.2-Difluor- 12-phenyldodecansaure 1
In 30 ml Wasser wurden vorsichtig 0.20 g (28 mmol) Lithiumdraht gelöst und danach eine Lösung von 3.5 g ( 10 mmol) 7 in 30 ml THF zugegeben. Nach 30 Min. versetzte man mit 50 ml 3 N HCl und 50 ml Essigester, wusch die organische Phase mit 3 N HCl und ges. NaCl-Lsg., trocknete über o Natriumsulfat und entfernte das Losungsm. i. Vak. Nach
Flashchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Heptan/Essigester 9 1, 1% Eisessig) wurde aus Isohexan umkristallisiert. 2.3 g (74%) 1 vom Schmp 53- 54°C.
5 Beispiel 2
2.2-Difluor- 16-phenyl-hexadecansaure 2:
1 -Brom-6-phenylhexan 8 0 Zu 34.0 g ( 1.40 mol) Magnesiumspanen gab man 50 ml Tetrahydrofuran, versetzte mit einer Losung aus 188.4 g (1.20 mol) Brombenzol in 300 ml THF und erhitzte 1 h zum Rückfluß. Die so erhaltene Reaktionslsg. tropfte man innerhalb von 2 h bei 0°C zu einer Mischung aus 341.5 g (1.40 mol) 1,6-Dibromhexan gelöst in 450 ml THF und einer aus 1.34 g (1.00 mmol) CuCl2 und 0.85 g (2.00 mmol) wasserfreiem 5 Lithiumchlorid und 100 ml THF hergestellten orange-roten Lösung von Li2CuCl4. Anschließend wurde 25 h bei Raumtemp. gerührt, mit 6 N HCl zersetzt, mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Ether extrahiert. Man wusch mit Wasser, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Losungsm. i. Vak. Die erhaltenen 345 g Rohprodukt wurden über eine Vigreuxkolonne mit Kolonnenkopf (Rücklaufverhältnis 10 1 ) fraktioniert destilliert. 80.4 g (45%) 8, Kp. 74-78°C/0 04 mbar.
l-Brom-14-phenyl-tetradecan 9 Zu 2.25 g (93.0 mmol) Magnesiumspanen und 5 ml THF tropfte man eine Losung von 20.0 g (83 0 mmol) 8 in 40 ml THF und erhitzte für 1 h zum Rückfluß. Die so erhaltene Losung tropfte man innerhalb von 30 Min bei 0°C zu einer Mischung aus 25 3 g (93 0 mmol) 1,8-Dibromoctan in 50 ml THF und 9 3 ml (0.93 mmol) einer 0 1 M Lithiumcupratlsg. (s.o.). Anschließend ließ man auf Raumtemp. kommen und rührte noch 18 h nach. Nach Zersetzung mit Ammoniumchloridlsg. und 6 N HCl wurde mit Ether extrahiert. Man wusch mit Wasser, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Losungsm i Vak Die erhaltenen 32.2 g einer farblosen Flüssigkeit wurden durch Vakuumdestillation gereinigt, 10.5 g (36%) 8, Kp. 162-165°C/0 01 mbar
2-Oxo- 16-phenyl-hexadecansaureethylester 10
Zu einer Mischung aus 0 83 g (34 mmol) Magnesiumspanen und 2 ml THF gab man 10 0 g (28.3 mmol) 10 gelost in 25 ml THF und erhitzte für 1 h zum Ruckfluß. Die so erhaltene Losung tropfte man bei 0°C zu einer einer Losung von 4 97 g (34 mmol) Diethyloxalat in 10 ml THF Man rührte noch 20 h bei Raumtemp , versetzte mit Ammoniumchloridlsg. und 2 N HCl und extrahierte mit Ether. Die organische Phase wurde mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und überschüssiges Diethyloxalat bei 90°C im Hochvakuum abdestilliert. Durch Saulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel Heptan/Essigester 50 1) wurden 2 10 g (21 %) 10 als farbloses Ol erhalten.
2.2-Difluor- 16-phenyl-hexadecansäureethylester 11 1.90 g (5.10 mmol) 10 wurden in 1.5 ml Dichlormethan gelöst und unter Stickstoff mit 0.82 g (5.3 mmol) Diethylarninoschwefeltrifluorid (DAST) versetzt, wobei man den Ansatz mit etwas Eiswasser kühlte. Man rührte 6 h bei Raumtemp. goß auf 100 ml Eiswasser und extrahierte mit Ether. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde das Losungsm. abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Heptan/Essigester 50: 1 ) gereinigt. 1 40 g (70%) 11.
2.2-Difluor- 16-phenyl-hexadecansaure 2
1.20 g (3 00 mmol) 11 wurden mit einer Lösung von 8.1 ml (8.1 mmol) 1 N KOH in 8 1 ml Ethanol versetzt. Man rührte 20 h bei Raumtemp. und säuerte dann mit 2 N HCl an. Nach Extraktion mit Ether wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Heptan/Essigester 5: 1) erhielt man 0.45 g (40%) 2 von wachsartiger Konsistenz, Zers. > 130°C.
Beispiel 3
2.2-Difluor- 14-phenyl-tetradecansaure 3
l-Brom-12-phenyl-dodedecan 12
Zu 3.40 g (140.0 mmol) Magnesiumspänen und 120 ml THF tropfte man 31.0 g (128 mmol) 8 und erhitzte für 1 h zum Rückfluß. Die so erhaltene Lösung tropfte man innerhalb von 1 h zu einer Mischung aus 26.8 g ( 110 mmol) 1 ,8- Dibromhexan in 100 ml THF und 20 ml (2.0 mmol) einer 0.1 M Lithiumcupratlsg. (s.o.) wobei die Innentemperatur zwischen 0 und 5°C gehalten wurde.. Anschließend ließ man auf Raumtemp. kommen und rührte noch 20 h nach. Nach Zersetzung mit Ammoniumchloridlsg. und 6 N HCl wurde mit Essigester extrahiert. Man wusch mit Wasser, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Losungsm. i Vak. Die erhaltenen 39 6 g einer farblosen Flüssigkeit wurden durch Vakuumdestillation gereinigt, 16.8 g (47%) 12, Kp. 128-132°C/0.03 mbar.
2-Oxo- 14-phenyl-tetradecansaureethylester 13
Zu einer Mischung aus 0 80 g (33 mmol) Magnesiumspanen und 2 ml THF gab man 10 0 g (30 7 mmol) 12 gelost in 25 ml THF und erhitzte für 1 h zum Rückfluß. Die so erhaltene Losung tropfte man bei 0°C zu einer einer Losung von 4 97 g (34 mmol) Diethyloxalat in 10 ml THF. Man rührte noch 20 h bei Raumtemp , versetzte mit Ammoniumchloridlsg. und 2 N HCl und extrahierte mit Ether Die organische Phase wurde mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und überschüssiges Diethyloxalat bei 90°C im Hochvakuum abdestilliert. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Heptan/Essigester 50 1) wurden 2.44 g (23%) 13 als farbloses Ol erhalten
2.2-Difluor- 14-phenyl-tetradecansaureethylester 14
2.30 g (6.60 mmol) 13 wurden unter Stickstoff mit 1 07 g (6 60 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) versetzt, wobei man den Ansatz mit etwas Eiswasser kühlte. Man rührte 6 h bei Raumtemp. goß auf 100 ml Eiswasser und extrahierte mit Ether Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde das Losungsm. abgedampft und der Rückstand (2.2 g) durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Heptan/Essigester 50 1 ) gereinigt 0 67 g (27%) 14
2.2-Difluor- 14-phenyl-tetradecansaure 3
Zu 0.650 g (1.76 mmol) 14 tropfte man bei Raumtemperatur eine Mischung aus 5.3 ml (5.3 mmol) 1 N KOH und 5.3 ml Ethanol. Man rührte 50 h bei Raumtemp., säuerte mit 2 N HCl, extrahierte mit Ether, trocknete über Magnesiumsulfat und entfernte das Losungsmittel i Vak. Es wurden 0 56 g (93%) 3 als farbloses Ol erhalten
Zur Überführung in das Natnumsalz wurden 0.560 g (1.64 mmol) 3 mit etwas Ether angelost und mit einer Losung von 66 mg (1.64 mmol) Natriumhydroxid in 3 ml Ethanol versetzt Man wusch den erhaltenen Niederschlag mit Ether und trocknete im Vakuum 0 42 g (70%) 2,2-Difluor-14-phenyl- tetradecansaure Natπumsalz, Zers ab 130°C.
Beispiel 4
Pharmakologischer Testbericht
Homocygote ob/ob-Mäuse entwickeln eine Hyperglykamie, Hyperinsulinamie und Übergewicht [Herberg und Coleman, Metabolism 26, 59-99 (1977)] Die
Fettsauresynthese ist in der Leber und im Fettgewebe erhöht [Hems et al , Biochem J 1950, 167-173 (1975)] Die erhöhte Blutglukose ist wahrscheinlich das Ergebnis mehrerer Faktoren wie erhöhte Insulinresistenz, Änderung im Glukose-Transport und sowohl erhöhte Glukoneogenese als auch Glykogenofyse [Genuth et al , Endocπnology 88, 1230-1238 (1971)]. Dieser Symptomenkomplex bei der ob/ob- Maus ist dem Typ-II-Diabetes bei Menschen sehr ahnlich.
Die Untersuchungen wurden an übergewichtigen weiblichen ob/ob-Mausen (Jackson Laboratory, USA) durchgeführt Die Zuteilung zu den einzelnen Versuchsgruppen erfolgte aufgrund des Blutglukosespiegels vor der ersten Substanzapplikation Dabei wurde auf eine homogene Verteilung in den verschiedenen Gruppen geachtet Die Testsubstanzen wurden nach Suspension in wassπger Carboxymethylcellulose ( 10 ml/kg) mit einer Stahisonde p o an 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht Zur Bestimmung des Blutzuckers, des Insulins, der Triglyceride und der freien Fettsauren wurde Blut 2 Stunden nach der letzten Substanzgabe durch Eröffnen der Halsgefaße entnommen. Die Bestimmung der Parameter erfolgte unter Verwendung von Standardtestkits der Firmen Boehringer Mannheim und Pharmazia. Beispiel Blutzucker" Insulin TG NEFA
% (abs.) % (abs.) % %
1 - 83 (146) -52 (92) -52 -58
2 - 61 (175) -17 (269) -35 -33
3 -101 (1 18) -91 (32) -77 -58
* Kontrolle (Carboxymethylcellulose) bei Versuchsende -120 = 100 %,
abs.: absolut mg/100 ml
** Kontrolle bei Versuchsende = 100 %, abs.: μU/ml
TG: Triglyceride; NEFA: non esterified fatty acids (freie Fettsauren)
Tab.: Wirkung von 2,2-Difluoralkancarbonsäuren, gezeigt am Beispiel 1, 2 und 3 auf Blutzucker, Insulin, Triglyceride und nicht veresterte Fettsäuren im Blutserum von diabetischen ob/ob-Mäusen. Die Substanzen wurden in einer Dosierung von 100 mg/kg/d an 5 aufeinanderfolgenden Tagen in Carboxymethylcellulose-
Suspension p.o. verabreicht. Die Kontrollen wurden mit der gleichen Menge Vehikel behandelt (Mittelwert, n = 10/Gruppe). Die beschriebenen Substanzen führten zu einer drastischen Reduktion der Hyperglykämie und Hyperinsulinämie. Bei Beispiel 3 wird sogar Normoglykämie und Normoinsulinämie erreicht. Reduktion einer Hyperglykämie bei gleichzeitiger Senkung des Insulins weist auf eine signifikante Verbesserung der Insulinresistenz hin. Als weitere Wirkqualität besitzen diese Substanzen deutliche lipidsenkende Eigenschaften, hier an einer Erniedrigung der Triglyceride und der nicht veresterten Fettsäuren gezeigt.
Zusammenfassend wird festgestellt, daß 2,2-Difluoralkancarbonsauren als
Therapeutikum sowohl für Diabetes als auch Dyslipidämie und einer Kombination von beidem, wie im metabolischen Syndrom beschrieben, geeignet sind.

Claims

Patentansprüche
Neue Verbindungen der Formel I
W A' B A C COOH (I),
in welcher
A eine Alkyienkette mit 5 - 20 Kohlenstoffatomen,
A' ein Valenzstrich, eine Vinylen- oder Acetylengruppe oder eine Alkyienkette mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen,
B ein Valenzstrich, eine Methylengruppe, Schwefel, Sauerstoff oder die Gruppe NR-,
wobei
R - Wasserstoff, Benzyi, Phenyl oder ein C j -C4- Alkylrest sein kann,
eine Carbonyl-, Sulfonamid-, Sulfoxid- oder Sulfongruppe, eine E- oder Z- Vinylen- oder eine Acetylengruppe, eine CR-^R-* -Gruppe,
wobei R2 Wasserstoff, ein C i -C4-Alkylrest oder Phenyl,
RJ ein C ] -C4-Alkylrest. Benzvl, Phenyl, Hydroxv oder eine Gaippe
NR4R5,
woπn
R4 Wasserstoff, Benzyi, Phenyl oder ein C \ -C4-Alkylrest und R5 Wasserstoff oder ein C i -C4- Alkylrest sein kann,
eine Gruppe Y-Z-Y,
wobei
Y Schwefel oder Sauerstoff, Z eine Alkylkette (CH2)n und n 1-5 sein kann,
bedeutet, und
W ein Halogenatom, eine Cyano- oder Rhodanogruppe, Aminocarbonyl, ein Isopropyl oder tert-Butylrest, ein C3-C8-
Cycloalkylrest, der unsubstituiert oder durch Phenyl oder C j -C4- Alkyl substituiert sein kann, em Cyclohexenyl- oder Cyclopentenylrest, ein Phenylπng, der substituiert sein kann durch einen oder eine beliebige Kombinationen der folgenden Substituenten C 1-C4- Alkyl, C 1 -C4- Alkoxy, C 1-C4- Alkylthio,
C ι-C4-Alkylsulfinyl, C 1 -C4-Alkylsulfonyl, Tπfluormethyl, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Sulfonaπuno, Acetylammo, Carboxy, Phenoxy, Benzyloxy, Phenyl, Benzoyl, Car- boxy-Cι-C4-alkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Fluor, Chlor, Brom, lod, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Acetoxy, Acetyl,
Propionyl, eine Gruppe NR°R7, wobei R Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, Benzyi und R7 Wasserstoff Cι-C4-Alkyl, Benzyi, Phenyl oder Benzoyl ist, wobei die jeweiligen aromatischen Ringe unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder C 1 -C4- Alkoxy substituiert sein können, desweiteren ein a- oder ß-Naphthylπng, der durch Methyl, Hydroxy, Methoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyano, Acetyl, Chlor oder Brom substituiert sein kann oder ein Tetrahydronaphthylrest,
bedeuten,
sowie deren physiologisch vertragliche Salze oder Ester und optische Isomeren
Neue Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen in Formel I
A eine Alkyienkette mit 8 - 16, vorzugsweise 10 - 14
Kohlenstoffatomen,
A' ein Valenzstrich, Vinylen oder Acetylen,
B Valenzstrich, eine Methylengruppe, Sauerstoff, Schwefel,
Sulfoxid, Sulfonamid oder Sulfonyl und
W ein C3-Cg-Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls substituierter
Phenylrest, insbesondere 4-Chlorphenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-C 1 -C4- Alkylphenyl, 4-Methylsulfonylphenyl bedeutet
Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes mellitus
Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach einemder Ansprüche 1 oder 2 neben üblichen pharmazeutischen Hilfs- und
Tragerstoffen. 1~>
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden eine Verbindung der Foπnel II
X — A — B — A' — W (II),
in der A, B, A' und W die angegebene Bedeutung haben und X Halogen l o bedeutet,
mit Difluoressigsäureester in Gegenwart von starken Basen umsetzt oder alternativ in Grignard-Verbindungen umgesetzt werden und mit Dietlylaminoschwefeltrifluorid in Verbindungen der Formel I überführt werden 15 und anschließend gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I durch Oxidation, Hydrierung oder Verseifüng überführt sowie gegebenenfalls freie Säure in Ester oder Salze überfuhrt.
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Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4764623A (en) * 1987-06-15 1988-08-16 American Home Products Corporation N-(1H-tetrazol-5-yl-alkylphenyl)polyfluoroalkanamides
DE4040619A1 (de) * 1990-12-19 1992-06-25 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aliphatische amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
WO1996015784A2 (de) * 1994-11-09 1996-05-30 Boehringer Mannheim Gmbh 2,2-dichloralkancarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung diese enthaltende arzneimittel, und ihre verwendung zur behandlung der insulinresistenz

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