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DE19604225A1 - Stoffzusammensetzungen aus alpha-Aminosäuren und Cyclohexen-beta-aminosäuren - Google Patents

Stoffzusammensetzungen aus alpha-Aminosäuren und Cyclohexen-beta-aminosäuren

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Publication number
DE19604225A1
DE19604225A1 DE19604225A DE19604225A DE19604225A1 DE 19604225 A1 DE19604225 A1 DE 19604225A1 DE 19604225 A DE19604225 A DE 19604225A DE 19604225 A DE19604225 A DE 19604225A DE 19604225 A1 DE19604225 A1 DE 19604225A1
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DE
Germany
Prior art keywords
carbon atoms
straight
chain
branched alkyl
amino acid
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19604225A
Other languages
English (en)
Inventor
Franz Dr Kunisch
Michael Dr Matzke
Hans-Christian Dr Militzer
Joachim Dr Mittendorf
Peter Dr Babczinski
Alex Dr Schmidt
Wolfgang Dr Schoenfeld
Karl Dr Ziegelbauer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE19604225A priority Critical patent/DE19604225A1/de
Publication of DE19604225A1 publication Critical patent/DE19604225A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Cyclohexen-β-aminosäuren oder deren Derivate, kovalent verknüpft oder in physikalischer Mischung bzw. in Kombination mit α-Aminosäuren oder deren Derivaten. Insbesondere betrifft die Erfindung Cyclohexen-β-aminosäuredi- und tripeptide sowie ein Verfahren zu deren Herstel­ lung. Weiterhin betrifft die Erfindung antimikrobielle insbesondere antimykotische Arzneimittel.
Cyclohexen-β-Aminosäuren sind mit einer antimykotischen, fungiziden und herbi­ ziden Wirkung aus EP 376 072 A2 bekannt.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich die Eigenschaften, wie z. B. Verträglichkeit von Cyclohexen-β-aminosäuren oder ihren Derivaten deutlich ver­ bessern lassen, wenn sie in Mischung bzw. in Kombination oder kovalenter Verknüpfung mit α-Aminosäureverbindungen vorliegen und verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Stoffzusammensetzungen aus einer oder mehreren Cyclohexen-β-aminosäuren oder deren Derivaten, die entweder kovalent mit einer oder mehreren α-Aminosäuren oder deren Derivaten verknüpft sind oder in physikalischer Mischung mit diesen vorliegen. Die Bezeichnung "Derivate" umfaßt solche Verbindungen, die sich von der entsprechenden Grundstruktur ableiten lassen und die eine vergleichbare Wirkung zeigen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung phy­ sikalische Gemische aus einer α-Aminosäurekomponente der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R³ für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Benzyloxy oder Wasserstoff steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁸R⁹ oder R¹⁰-OC- substituiert ist,
worin
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
und
R¹⁰ Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die oben aufgeführte Gruppe -NR⁸R⁹ bedeutet,
oder das Alkyl gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen oder durch die Gruppe -NR⁸R⁹ substituiert ist,
worin
R⁸ und R⁹ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ und R⁵ für Wasserstoff stehen,
oder
R³ und R⁴ gemeinsam einen Rest der Formel -(CH₂)₃- bilden
und
R⁵ für Wasserstoff steht, und
X für Hydroxy, Aryloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe NR⁸R⁹ steht, worin R⁸ und R⁹ wie oben definiert sind
und einer Cyclohexen-β-aminosäurekomponente der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R⁶ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
R⁷ für Wasserstoff, Phenyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht
und
Y für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen oder Aryl steht,
wobei die Verbindungen als im wesentlichen reine Stereoisomere oder als Stereo­ isomerengemische, gegebenenfalls in Form ihrer Salze, vorliegen.
Die Bezeichnung "physikalisches Gemisch" schließt nicht aus, daß gegebenenfalls zwischen den Bestandteilen nichtkovalente Wechselwirkungen bestehen, wie z. B. ionische Bindungen, Wasserstoffbrücken, Van-der-Waals-Wechselwirkungen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung kova­ lent verknüpfte di- und tripeptidisch substituierte Cyclohexen-β-aminosäuren der allgemeinen Formel (III),
in welcher
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Benzyloxy oder Wasserstoff stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁸R⁹ oder R¹⁰- OC- substituiert ist,
worin
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
und
R¹⁰ Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die oben aufgeführte Gruppe -NR⁸R⁹ bedeutet,
oder das Alkyl gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen­ stoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR⁸R⁹ substituiert ist,
worin
R⁸ und R⁹ die oben angegebene Bedeutung haben,
R², R⁴ und R⁵ für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe stehen,
oder
R¹ und R² und/oder R³ und R⁴ gemeinsam einen Rest der Formel -(CH₂)₃- bilden,
und
R⁵ für Wasserstoff steht,
R⁶ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht
a für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R⁷ für Wasserstoff, Phenyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Zu den Säuren, die addiert werden können, gehören vorzugsweise Halogenkohlen­ wasserstoffsäuren, wie z. B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoff­ säure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Gluconsäure, Bernstein­ säure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure und Milch­ säure sowie Sulfonsäuren, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, 1,5-Naphthalindisulfon­ säure oder Camphersulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder Phenethylamin.
Aminoschutzgruppe im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid- Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.Butoxy­ carbonyl, Allyloxycarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Fluorenyl-9- methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, 2-Chloracetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Tri­ chloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthal­ imido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl, 4- Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl oder Triphenylmethyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen existieren, beispielsweise entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, bzw. als Diaste­ reomerengemisch oder als reine cis- oder trans-Isomere vorliegen. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden, Racemformen, Diastereomerengemische sowie die reinen Isomeren. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. Die Tren­ nung in die stereoisomer einheitlichen Verbindungen erfolgt beispielsweise über eine chromatographische Racematspaltung von diasterepmeren Estern und Amiden oder an optisch aktiven Phasen. Außerdem ist eine Kristallisation von diastereo­ meren Salzen möglich.
Im Rahmen der Erfindung liegen die durch den Rest (-(CO-CHR¹-NR²)-CO-CHR³-NR⁴R⁵) definierten Aminosäurereste in der L-Form vor.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (III))
in welcher
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Methylthio substituiert ist,
R², R⁴ und R⁵ für Wasserstoff- Benzyloxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl stehen,
oder
R¹ und R² und/oder R³ und R⁴ gemeinsam einen Rest der Formel -(CH₂)₃- bilden,
und
R⁵ für Wasserstoff steht,
R⁶ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
a für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R⁷ für Wasserstoff, Phenyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (III),
in welcher
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cyclopentyl, Cyclo­ hexyl, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Methyl­ thio substituiert ist,
R², R⁴ und R⁵ für Wasserstoff- Benzyloxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl stehen,
oder
R¹ und R² und/oder R³ und R⁴ gemeinsam einen Rest der Formel -(CH₂)₃- bilden,
und
R⁵ für Wasserstoff steht,
a für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R⁶ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R⁷ für Wasserstoff, Phenyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
und deren Salze.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der kovalent verknüpften erfin­ dungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) gefunden, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man
[A] im Fall, daß a = 0, Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa)
in welcher
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit geschützten Aminosäuren der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹¹ für eine in der Peptidchemie übliche aktivierende Schutzgruppe, vorzugs­ weise für den Succinimidesterrest steht
und
R¹² für eine der oben aufgeführten typischen Aminoschutzgruppe wie bei­ spielsweise 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl oder Ben­ zyloxycarbonyl, vorzugsweise für 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl steht,
in Lösemitteln und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
[B] und im Fall a = 1, Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIa)
in welcher
R¹, R², R⁶, R⁷ und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
mit geschützten Aminosäuren der allgemeinen Formel (IVa)
in welcher
R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R11′ und R12′ die jeweils angegebene Bedeutung von R¹¹ und R¹² haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
in Lösemitteln und gegebenenfalls in Abwesenheit einer Base umsetzt,
im Fall der Säuren die Ester nach üblichen Methoden verseift,
und im Fall R², R⁴ und/oder R⁵ = H die jeweilige Aminoschutzgruppe mit Säuren abspaltet.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Carboxylreste (R¹¹) eignen sich im allgemeinen Addukte mit Carbodiimiden z. B. N,N′-Diethyl-, N,N′-Diisopropyl-, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3- Dimethylaminoisopropyl)-N′-ethyl-carbodiimid-Hydrochlorid, N-Cydohexyl-N′-(2- morpholinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat, oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl- 1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Benzotriazolyloxy­ tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat, 1-Hydroxybenzotriazol oder Hydroxysuccinimidester. Bevorzugt ist der Hydroxysuccinimidester.
Als Lösemittel eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, Dimethoxyethan oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdöl­ fraktionen oder Dimethylformamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genann­ ten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Diethylether und Dimethoxyethan. Außerdem ist es möglich Wasser oder Gemische der oben aufge­ führten Lösemittel mit Wasser einzusetzen.
Außerdem können beispielsweise Alkalicarbonate, z. B. Natrium- oder Kalium­ carbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z. B. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Ethylmorpholin, N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin eingesetzt werden. Bevorzugt ist N-Methylmorpholin.
Die Hilfsstoffe und Basen werden in einer Menge von 1,0 mol bis 3,0 mol, bevorzugt 1,0 mol bis 1,2 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (IVa) eingesetzt.
Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vorzugs­ weise bei 0°C bis 30°C und bei Normaldruck durchgeführt.
Die Reaktionen können sowohl bei Normaldruck als auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (beispielsweise 0,5 bis 5 bar), vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt werden.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe erfolgt im allgemeinen in an sich bekann­ ter Weise unter sauren oder basischen Bedingungen, oder reduktiv durch kataly­ tische Hydrierung beispielsweise mit Pd/C in organischen Lösemitteln wie Ethern, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Alkoholen z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol.
Die Hydrierung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 80°C, vorzugsweise von 0°C bis 40°C.
Im allgemeinen wird die Hydrierung bei erhöhtem Druck von 2 bar bis 8 bar, vorzugsweise von 3 bis 5 bar durchgeführt.
Für die Abspaltung der Aminoschutzgruppe (R¹¹/R11′ = Fmoc) eignen sich Basen wie beispielsweise Piperidin, Morpholin, Dicyclohexylamin, p-Dimethylaminopy­ ridin, Diisopropylethylamin oder Piperazin. Bevorzugt ist Piperidin.
Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C und bei Normaldruck durchgeführt.
Die Reaktionen können sowohl bei Normaldruck als auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (beispielsweise 0,5 bis 5 bar), vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), (IIa), (IV) und (IVa) sind an sich bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIa) sind neu und werden nach dem oben aufgeführten Verfahren [A] durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IV) hergestellt.
Die reinen Enantiomere der Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IIIa) können erhalten werden, indem man ausgehend vom Racemat, zunächst die Aminfunktion mit einer Schutzgruppe, vorzugsweise Fmoc, blockiert, anschließend nach Umsetzung mit chiralen Aminen, wie beispielsweise Phenethylamin oder (-)- Chinin, bevorzugt mit Phenethylamin die entsprechenden diastereomeren Salze kristallisiert und in einem letzten Schritt die Schutzgruppe, beispielsweise mit flüssigem Ammoniak, abspaltet, oder die Verbindungen der Formel (II), gegebenenfalls an der Aminfunktion mit einer Schutzgruppe versehen, z. B. die Boc-Gruppe, an einer optisch aktiven Phase in die Enantiomere trennt.
Im Fall der Kombination/Gemische liegt das molare Mischungsverhältnis von α- Aminosäurekomponente zu ß-Aminosäurekomponente im Bereich von 1 : 99 bis 99 : 1, bevorzugt 1 : 10 bis 10 : 1, mehr bevorzugt 1 : 5 bis 5 : 1. Besonders bevorzugt ist ein molares Mischungsverhältnis im Bereich 1 : 3 bis 3 : 1, wie beispielsweise 1 : 1.
Neben den oben genannten Gemischen einer α-Aminosäurekomponente und einer Cyclohexen-β-aminosäurekomponente umfaßt die Erfindung auch Kombinationen dieser Komponenten, wobei die Komponenten getrennt vorliegen können und nicht unbedingt gleichzeitig verabreicht werden.
Entsprechend betrifft die Erfindung auch Erzeugnisse, enthaltend eine Cyclohexen- β-aminosäure oder ein Derivat davon und eine α-Aminosäure oder ein Derivat davon als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Die erfindungsgemäßen kovalentgebundenen Verbindungen der allgemeinen For­ meln (III) und (IIIa) und auch die erfindungsgemäßen Gemische bzw. Kombina­ tionen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspek­ trum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Säureadditions-Salze der allgemeinen Formeln (III) und (IIIa) sowie die erfindungsgemaßen Gemische bzw. Kombinationen weisen in vivo antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Gleichzeitig bedingt ihre geringere Toxizität eine bessere Verträglichkeit. Sie besitzen ein breites antimykotisches Wirkspektrum gegen Dermatophyten, wie Trichophyton mentagrophytes und Mikrosporum canis, gegen Sproßpilze wie Candida albicans, Candida glabrata, Epidermophyton floccosum und gegen Schimmelpilze wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus. Die Aufzahlung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter. Sie sind deshalb geeignet zur Behandlung von Dermatomykosen und Systemmykosen.
Die fungizide Wirkung wurde in vitro und in vivo gegen C. albicans, C. glabrata, A. fumigatus und T. mentagrophytes getestet.
Frisch bereitete Suspensionen der oben aufgeführten Pathogene wurden angesetzt und inkubiert mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Gemische über 24 und 48 h in Isosensitest Medium.
Die Wachstumsinhibition wurde visuell beobachtet. Die erfindungsgemäßen Ver­ bindungen bzw. Gemische zeigen generell eine minimale Hemmkonzentration (MHK) von 0,1 bis 64 mg/l.
Die in vivo Wirkung wurde in einem C. albicans Infektionsmodell analysiert. 1×10⁵ CFU einer frisch bereiteten C. albicans Kultur wurde in die Schwanzvene von CFW 1 Mäusen injiziert. Die Tiere wurden zweimal subcutan mit 2×25 mg/kg behandelt.
Krankhaftigkeit und Sterblichkeit wurden in den folgenden 10 Tagen beobachtet. Zu diesem Zeitpunkt wurde kein Überleben in der Kontrollgruppe registriert (Sterblichkeit 100%). Bei den behandelten Tieren betrug die Überlebensrate im allgemeinen 80 bis 100%.
Die bessere Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Substanzen oder der erfin­ dungsgemäßen Gemische bzw. Kombinationen kann beispielsweise auf folgende Weise getestet werden. Wistar-Ratten werden täglich mit den entsprechenden Substanzen gefüttert und der Gewichtsverlauf protokolliert. Es wird entweder eine der bekannten Cyclohexen-β-Aminosäuren oder eine äquimolare Menge des ent­ sprechenden Gemisches oder der entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Der Gewichtsverlauf in beiden Fällen wird verglichen, eine Gewichts­ abnahme weist auf schlechtere Verträglichkeit hin.
Darüberhinaus betrifft die Erfindung auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IIIa) sowie der erfindungs­ gemäßen Gemische als fungizide und herbizide Mittel.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Träger- und Hilfsstoffen eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen bzw. Gemische enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Ver­ fahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen bzw. Gemische sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamt­ mischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin­ dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinär­ medizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 cis-N-Glycyl-2-amino-cyclohex-3-en-carbonsäuremethylester, Hydrochlorid
  • a) Zu einer Lösung aus 5 g (18 mmol) Boc-Glycin-hydroxysuccinimidester in 25 ml Dichlormethan und 0,1 g Dimethylaminopyridin wird bei ca. 10°C eine Lösung aus 3,0 g (19 mmol) cis-2-Amino-cyclohex-3-en-carbonsäure­ methylester in 25 ml Dichlormethan getropft. Die Reaktionsmischung läßt man bei RT ca. 12 h nachrühren und extrahiert sie dann nacheinander mit kalter 1 N Salzsäure und 1 N Natronlauge und engt nach Trocknen der organischen Phase zur Trockne ein. Es werden 5,6 g eines farblosen Feststoffs erhalten, der ohne weitere Reinigung umgesetzt werden kann. 5 g des Rohproduktes werden in einer ca. 4 M Salzsäure-Dioxan-Lösung (wasserfrei) gelöst, und die klare Reaktionslösung ca. 12 h bei RT gerührt. Nach Absaugen und Trocknen werden 3,3 g (94% Ausbeute der Theorie) eines weißen Feststoffs mit dem Schmelzpunkt 191-195°C erhalten.
  • b) Alternativ kann die Titelverbindung wie folgt erhalten werden:
    4,7 g (0,015 mmol) cis-N-Boc-glycyl-2-amino-cyclohex-3-en-carbonsäure­ methylester werden in 10 ml Dichlormethan gelöst, mit 15 ml Trifluor­ essigsäure versetzt, und die Lösung 3 h bei RT gerührt. Die Reaktions­ mischung wird eingeengt, der Rückstand zwischen gesättigter NaCl-Lösung und Ether verteilt, mit NaOH auf pH 10 eingestellt, und die organische Phase nach Trocknen eingeengt. Man erhält 0,2 g (7% d. Th.) eines hellen Öls mit dem Rf-Wert 0,06 (PE / EE = 1 : 1).
In Analogie zu den oben aufgeführten Vorschriften des Beispiels 1 werden die in der Tabelle 1 aufgeführten Beispiele hergestellt:
Tabelle 1
Beispiel 13 cis-N-(N-Boc-L-leucyl)-2-aminocyclohex-3-en-carbonsäure
Zu 5 g (13,6 mmol) cis-N-(N-Boc-L-leucyl)-2-amino-cyclohex-3-en-carbonsäure­ methylester in 10 ml Tetrahydrofuran wurden 5 ml einer wäßrigen Lösung von 450 mg (19 mmol) Lithiumhydroxid getropft, und die Reaktionsmischung 12 h bei RT kräftig gerührt. Nach Ansäuern mit Salzsäure auf pH 2-3 wird die wäßrige Phase extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und eingeengt. Es wurden 4,7 g (98% d.Th.) eines farblosen Feststoffes mit Smp. 83-101°C erhalten.
Beispiel 14 cis-N-L-Leucyl-2-aminocyclohex-3-en-carbonsäure, Hydrochlorid ((+)-Enantiomer)
3 g (8,5 mmol) cis-N-(N-Boc-L-leucyl)-2-aminocydohex-3-en-carbonsäure werden in 10 ml Dioxan gelöst, und diese Lösung wird nach Zugabe von 15 ml einer 4 M Salzsäure/Dioxan-Lösung 12 h bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 2,5 g (100% d.Th.)
Smp.: 96°CDrehwert: [α] = +149,5 (c = 1, H₂O)
Beispiel 15 cis-N-(N-Boc-L-isoleucyl)-2-aminocyclohex-3-en-carbonsäure
Zu einer Lösung von cis-2-Aminocyclohex-3-en-carbonsäure (2,0 g, 11,4 mmol) in 50 ml Methanol wurden bei 0°C Triethylamin (2,3 g, 22,8 mmol) und anschlie­ ßend Boc-L-isoleucin-hydroxysuccinimidester (3,73 g, 11,4 mmol) gegeben. Nach 30 min. bei 0°C läßt man auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht weiterrühren. Der Reaktionsansatz wurde zur Trockne im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Petrolether gewaschen und anschließend in Essigester aufge­ nommen. Vom Ungelösten wurde abfiltriert, das Filtrat in der Kälte mit 0,1 N HCl dreimal, mit Kochsalzlösung einmal gewaschen und über MgSO₄ getrocknet.
Ausbeute: 3,0 g (74% d.Th.)
NMR (¹H; 200 MHz, CDCl₃): δ = 7.53 (d, 1H); 5.73 (m, 1H); 5.54 (m, 1H); 5.46 (bd, 1H); 4.87 (m, 1H); 4.23 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 1.1-2.25 (mehrere m, 6H); 1.43 (s, 9H); 0.8-1.1 (breites d und t, 6H).
Beispiel 16 cis-N-(L-Isoleucyl)-2-aminocyclohex-3-en-carbonsäure, Hydrochlorid
3,0 g (8,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 wurden mit 30 ml 4 N- HCl/Dioxan 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Diethylether wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 2,2 g (89% d.Th.)
NMR (¹H, 200 MHz, d⁶-DMSO): δ = 8.18 (d, 1H); 5.84 (m, 1H); 5.60 (m, 1H); 4.78 (m, 1H); 3.61 (m, 2H); 2.66 (m, 1H); 1.0-2.2 (mehrere m, 6H); 0.89 (d und t, 6H).
Beispiel 17 cis-N-(Boc-L-isoleucyl-L-isoleucyl)-2-aminocyclohex-3-en-carbonsäure-
Zu einer Lösung von 4,0 g (15,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16 und Triethylamin (3. 18 g, 31,4 mmol) in 100 ml Methanol bei 0°C wurde N-Boc- Isoleucinhydroxy-succinimidester (5.16 g, 15.7 mmol) gegeben und 30 min. bei 0°C belassen. Man ließ über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und engte im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wurde mit Petrolether gewaschen, in Essigester aufgenommen, dreimal mit verd. HCl, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Chromatographie an Kieselgel (PE / EE 1 : 8) erhielt man 1,0 g (14% d.Th.).
NMR (¹H; 400 MHz, CDCl₃): δ = 7.58 (d, 1H, NH); 7.20 (d, 1H, NH); 5.71 (m, 1H); 5.47 (m, 1H); 5.14 (m, 1H); 4.88 (m, 1H); 4.55 (m, 1H); 4.00 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 2.3-1.1 (mehrere m, 10H); 1.43 (s, 9H); 0.89 (m, 12H).
Beispiel 18 cis-N-(L-Isoleuyl-isoleucyl)-2-amino-cyclohex-3-en-carbonsäure, Hydrochlorid
1.0 g (2.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17 wurden mit 10 ml 4 N-HCl/ Dioxan 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Diethylether wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 0.73 g (86% d.Th.)
Fp.: 161°C

Claims (11)

1. Stoffzusammensetzungen bestehend aus einer oder mehreren Cyclohexen-β­ aminosäuren oder Derivaten davon und einer oder mehreren α-Amino­ säuren oder Derivaten davon in kovalenter Verknüpfung oder als physika­ lisches Gemisch.
2. Stoffzusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Gemische aus einer Cyclohexen-β-aminosäure und einer α- Aminosäure in einem Mischungsverhältnis von 1 : 99 bis 99 : 1 handelt.
3. Stoffzusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Cyclohexen-β-aminosäureverbindungen der allgemeinen Formel (III) handelt, in welcher
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Benzyloxy oder Wasserstoff stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁸R⁹ oder R¹⁰-OC- substituiert ist,
worin
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatom oder Phenyl bedeuten,
und
R¹⁰ Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffato­ men oder die oben aufgeführte Gruppe -NR⁸R⁹ bedeutet,
oder das Alkyl gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR⁸R⁹ substituiert ist,
worin
R⁸ und R⁹ die oben angegebene Bedeutung haben,
R², R⁴ und R⁵ für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe stehen,
oder
R¹ und R² und/oder R³ und R⁴ gemeinsam einen Rest der Formel -(CH₂)₃- bilden,
und
R⁵ für Wasserstoff steht,
R⁶ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
a für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R⁷ für Wasserstoff, Phenyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht
als reine Stereoisomere oder als Stereoisomerengemische, und deren Salze.
4. Stoffzusammensetzungen der allgemeinen Formel (III) nach Anspruch 3
in welcher
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebe­ nenfalls durch Methylthio substituiert ist,
R², R⁴ und R⁵ für Wasserstoff, Benzyloxycarbonyl oder tert.Butoxycarbo­ nyl stehen,
oder
R¹ und R² und/oder R³ und R⁴ gemeinsam einen Rest der Formel -(CH₂)₃- bilden
und
R⁵ für Wasserstoff steht,
R⁶ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
a für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R⁷ für Wasserstoff, Phenyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
als reine Stereoisomen oder als Stereoisomerengemische, und deren Salze.
5. Stoffzusammensetzungen der allgemeinen Formel (III) nach Anspruch 3,
in welcher
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cyclopentyl, Cyciohexyl, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Methylthio substituiert ist,
R², R⁴ und R⁵ für Wasserstoff, Benzyloxycarbonyl oder tert.Butoxycarbo­ nyl stehen,
oder
R¹ und R² und/oder R³ und R⁴ gemeinsam einen Rest der Formel -(CH₂)₃- bilden,
und
R⁵ für Wasserstoff steht,
a für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R⁶ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R⁷ für Wasserstoff, Phenyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
als reine Stereoisomen oder als Stereoisomerengemische, und deren Salze.
6. Verfahren zur Herstellung von Stoffzusammensetzungen nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] im Fall, daß a = 0, Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) in welcher
R⁶ und R⁷ die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben,
mit geschützten Aminosauren der allgemeinen Formel (IV) in welcher
R¹ und R² die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben,
R¹¹ für eine in der Peptidchemie übliche aktivierende Schutzgruppe
und
R¹² für eine typische Aminoschutzgruppe steht,
in Lösemitteln und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
[B] und im Fall a = 1,
Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIa) in welcher
R¹, R², R⁶, R⁷ und Y die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben,
mit geschützten Aminosäuren der allgemeinen Formel (IVa) in welcher
R³ und R⁴ die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben,
und
R11′ und R12′ die jeweils angegebene Bedeutung von R¹¹ und R¹² haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
in Lösemitteln und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
im Fall der Säuren die Ester nach üblichen Methoden verseift,
im Fall R², R⁴ und/oder R⁵ = H die jeweilige Aminoschutzgruppe mit Säuren abspaltet
und
daß man gegebenenfalls die Stereoisomere trennt.
7. Stoffzusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwen­ dung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
8. Erzeugnisse enthaltend eine Cyclohexen-β-Aminosäure oder ein Derivat davon und eine α-Aminosäure oder ein Derivat davon als Kombinations­ präparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
9. Verwendung von Stoffzusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln.
10. Arzneimittel enthaltend Stoffzusammensetzungen nach einem der An­ sprüche 1 bis 5.
11. Verwendung von α-Aminosäuren oder deren Derivaten zur Verbesserung der Verträglichkeit von Cyclohexen-β-Aminosäuren oder deren Derivaten.
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