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DE19604225A1 - Composition comprises cyclo-hexen-beta-amino acid and alpha-amino acid - Google Patents

Composition comprises cyclo-hexen-beta-amino acid and alpha-amino acid

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Publication number
DE19604225A1
DE19604225A1 DE19604225A DE19604225A DE19604225A1 DE 19604225 A1 DE19604225 A1 DE 19604225A1 DE 19604225 A DE19604225 A DE 19604225A DE 19604225 A DE19604225 A DE 19604225A DE 19604225 A1 DE19604225 A1 DE 19604225A1
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DE
Germany
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carbon atoms
straight
chain
branched alkyl
amino acid
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19604225A
Other languages
German (de)
Inventor
Franz Dr Kunisch
Michael Dr Matzke
Hans-Christian Dr Militzer
Joachim Dr Mittendorf
Peter Dr Babczinski
Alex Dr Schmidt
Wolfgang Dr Schoenfeld
Karl Dr Ziegelbauer
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE19604225A priority Critical patent/DE19604225A1/en
Publication of DE19604225A1 publication Critical patent/DE19604225A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

Composition comprises: (a) one or more cyclohexen- beta -aminoacids (I) (or corresponding derivatives); and (b) one or more alpha -amino acids (II) (or their derivatives). (I) and (II) may be covalently bound in the composition or may form a simple physical mixture. MORE SPECIFICALLY - (I) and (II) are of formula (I) and R<4>N(R<5>)CH(R<3>)COX (II) respectively and these when bound covalently are of formula (III). R<1>, R<3> = 3-8C cycloalkyl, 6-10C aryl, benzyl, benzyloxy, H or 1-8C alkyl (optionally substituted by CN, SCH3, OH, SH, guanidyl, NR<8>R<9> or COR<10>; 3-8C cycloalkyl or 6-10C aryl (both substituted by OH, halo, nitro, 1-8C alkoxy or -NR<8>R<9>)); R<8>, R<9> = H, 1-8C alkyl or phenyl; R<10> = OH, benzyloxy, 1-6C alkoxy or NR<8>R<9>; R<2>, R<4>, R<5> = H or an amino protecting group; or R<1>+R<2>, R<3>+R<4> = (CH2)3; R<5> = H; R<6> = H or 1-6C alkyl; a = 0 or 1; R<7> = H, phenyl or 1-6C alkyl; and X = OH, aryloxy, 1-6C alkoxy or NR<8>R<9>.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Cyclohexen-β-aminosäuren oder deren Derivate, kovalent verknüpft oder in physikalischer Mischung bzw. in Kombination mit α-Aminosäuren oder deren Derivaten. Insbesondere betrifft die Erfindung Cyclohexen-β-aminosäuredi- und tripeptide sowie ein Verfahren zu deren Herstel­ lung. Weiterhin betrifft die Erfindung antimikrobielle insbesondere antimykotische Arzneimittel.The present invention relates to cyclohexene-β-amino acids or their derivatives, covalently linked or in a physical mixture or in combination with α-amino acids or their derivatives. In particular, the invention relates Cyclohexene-β-amino acid di- and tripeptides and a process for their preparation lung. The invention further relates to antimicrobial, in particular antifungal Drug.

Cyclohexen-β-Aminosäuren sind mit einer antimykotischen, fungiziden und herbi­ ziden Wirkung aus EP 376 072 A2 bekannt.Cyclohexene-β-amino acids have an antifungal, fungicidal and herbic ziden effect known from EP 376 072 A2.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich die Eigenschaften, wie z. B. Verträglichkeit von Cyclohexen-β-aminosäuren oder ihren Derivaten deutlich ver­ bessern lassen, wenn sie in Mischung bzw. in Kombination oder kovalenter Verknüpfung mit α-Aminosäureverbindungen vorliegen und verabreicht werden.Surprisingly, it has now been found that the properties, such as. B. Compatibility of cyclohexene-β-amino acids or their derivatives clearly ver get better if they are in mixture or in combination or covalent Linkage with α-amino acid compounds are present and administered.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher Stoffzusammensetzungen aus einer oder mehreren Cyclohexen-β-aminosäuren oder deren Derivaten, die entweder kovalent mit einer oder mehreren α-Aminosäuren oder deren Derivaten verknüpft sind oder in physikalischer Mischung mit diesen vorliegen. Die Bezeichnung "Derivate" umfaßt solche Verbindungen, die sich von der entsprechenden Grundstruktur ableiten lassen und die eine vergleichbare Wirkung zeigen.The present invention therefore relates to compositions composed of or several cyclohexene-β-amino acids or their derivatives, which are either covalent are linked to one or more α-amino acids or their derivatives or are in physical mixture with these. The term "derivatives" includes those compounds that differ from the corresponding basic structure can be derived and show a comparable effect.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung phy­ sikalische Gemische aus einer α-Aminosäurekomponente der allgemeinen Formel (I)According to a preferred embodiment, the present invention relates to phy physical mixtures of an α-amino acid component of the general formula (I)

in welcher
R³ für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Benzyloxy oder Wasserstoff steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁸R⁹ oder R¹⁰-OC- substituiert ist,
worin
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
und
R¹⁰ Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die oben aufgeführte Gruppe -NR⁸R⁹ bedeutet,
oder das Alkyl gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen oder durch die Gruppe -NR⁸R⁹ substituiert ist,
worin
R⁸ und R⁹ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ und R⁵ für Wasserstoff stehen,
oder
R³ und R⁴ gemeinsam einen Rest der Formel -(CH₂)₃- bilden
und
R⁵ für Wasserstoff steht, und
X für Hydroxy, Aryloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe NR⁸R⁹ steht, worin R⁸ und R⁹ wie oben definiert sind
und einer Cyclohexen-β-aminosäurekomponente der allgemeinen Formel (II)in which
R³ stands for cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms or for aryl with 6 to 10 carbon atoms, benzyl, benzyloxy or hydrogen, or stands for straight-chain or branched alkyl with up to 8 carbon atoms,
where the alkyl is optionally substituted by cyano, methylthio, hydroxy, mercapto, guanidyl or by a group of the formula -NR⁸R⁹ or R¹⁰-OC-,
wherein
R⁸ and R⁹ independently of one another represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or phenyl,
and
R¹⁰ is hydroxy, benzyloxy, alkoxy having up to 6 carbon atoms or the group -NR⁸R⁹ listed above,
or the alkyl is optionally substituted by cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or by aryl having 6 to 10 carbon atoms, which in turn is substituted by hydroxyl, halogen, nitro, alkoxy having up to 8 carbon atoms or by the group -NR⁸R⁹,
wherein
R⁸ and R⁹ have the meaning given above,
R⁴ and R⁵ represent hydrogen,
or
R³ and R⁴ together form a radical of the formula - (CH₂) ₃-
and
R⁵ stands for hydrogen, and
X represents hydroxy, aryloxy, alkoxy having up to 6 carbon atoms or the group NR⁸R⁹, where R⁸ and R⁹ are as defined above
and a cyclohexene-β-amino acid component of the general formula (II)

in welcher
R⁶ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
R⁷ für Wasserstoff, Phenyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht
und
Y für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen oder Aryl steht,
wobei die Verbindungen als im wesentlichen reine Stereoisomere oder als Stereo­ isomerengemische, gegebenenfalls in Form ihrer Salze, vorliegen.in which
R⁶ represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms,
R⁷ represents hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms
and
Y represents hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or aryl,
the compounds being present as essentially pure stereoisomers or as stereo isomer mixtures, optionally in the form of their salts.

Die Bezeichnung "physikalisches Gemisch" schließt nicht aus, daß gegebenenfalls zwischen den Bestandteilen nichtkovalente Wechselwirkungen bestehen, wie z. B. ionische Bindungen, Wasserstoffbrücken, Van-der-Waals-Wechselwirkungen.The term "physical mixture" does not exclude that, where appropriate there are non-covalent interactions between the components, e.g. B. ionic bonds, hydrogen bonds, van der Waals interactions.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung kova­ lent verknüpfte di- und tripeptidisch substituierte Cyclohexen-β-aminosäuren der allgemeinen Formel (III),According to a further preferred embodiment, the invention relates to kova lent linked di- and tripeptide-substituted cyclohexene-β-amino acids of general formula (III),

in welcher
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Benzyloxy oder Wasserstoff stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁸R⁹ oder R¹⁰- OC- substituiert ist,
worin
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
und
R¹⁰ Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die oben aufgeführte Gruppe -NR⁸R⁹ bedeutet,
oder das Alkyl gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen­ stoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR⁸R⁹ substituiert ist,
worin
R⁸ und R⁹ die oben angegebene Bedeutung haben,
R², R⁴ und R⁵ für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe stehen,
oder
R¹ und R² und/oder R³ und R⁴ gemeinsam einen Rest der Formel -(CH₂)₃- bilden,
und
R⁵ für Wasserstoff steht,
R⁶ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht
a für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R⁷ für Wasserstoff, Phenyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
und deren Salze.in which
R¹ and R³ are the same or different and stand for cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms or for aryl with 6 to 10 carbon atoms, benzyl, benzyloxy or hydrogen, or for straight-chain or branched alkyl with up to 8 carbon atoms,
where the alkyl is optionally substituted by cyano, methylthio, hydroxy, mercapto, guanidyl or by a group of the formula -NR⁸R⁹ or R¹⁰- OC-,
wherein
R⁸ and R⁹ independently of one another denote hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or phenyl,
and
R¹⁰ is hydroxy, benzyloxy, alkoxy having up to 6 carbon atoms or the group -NR⁸R⁹ listed above,
or the alkyl is optionally substituted by cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or by aryl having 6 to 10 carbon atoms, which in turn is substituted by hydroxyl, halogen, nitro, alkoxy having up to 8 carbon atoms or by the group -NR⁸R⁹,
wherein
R⁸ and R⁹ have the meaning given above,
R², R⁴ and R⁵ represent hydrogen or an amino protecting group,
or
R¹ and R² and / or R³ and R⁴ together form a radical of the formula - (CH₂) ₃-,
and
R⁵ represents hydrogen,
R⁶ represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms
a represents a number 0 or 1,
R⁷ represents hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
and their salts.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.The compounds according to the invention can also be present in the form of their salts. In general, here are salts with organic or inorganic bases or Called acids.

Zu den Säuren, die addiert werden können, gehören vorzugsweise Halogenkohlen­ wasserstoffsäuren, wie z. B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoff­ säure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Gluconsäure, Bernstein­ säure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure und Milch­ säure sowie Sulfonsäuren, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, 1,5-Naphthalindisulfon­ säure oder Camphersulfonsäure.The acids that can be added preferably include halogen carbons hydrochloric acids such as B. the hydrochloric acid and the hydrogen bromide acid, especially hydrochloric acid, also phosphoric acid, nitric acid, Sulfuric acid, mono- and bifunctional carboxylic acids and hydroxycarboxylic acids, such as B. acetic acid, maleic acid, malonic acid, oxalic acid, gluconic acid, amber acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, sorbic acid and milk acid and sulfonic acids, such as. B. p-toluenesulfonic acid, 1,5-naphthalenedisulfone acid or camphorsulfonic acid.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder Phenethylamin.Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group own, be. Z are particularly preferred. As sodium, potassium, magnesium or Calcium salts, as well as ammonium salts, which are derived from ammonia, or  organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, Ethylenediamine or phenethylamine.

Aminoschutzgruppe im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid- Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen.Amino protecting groups in the context of the invention are the usual ones in the peptide Chemistry used amino protecting groups.

Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.Butoxy­ carbonyl, Allyloxycarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Fluorenyl-9- methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, 2-Chloracetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Tri­ chloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthal­ imido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl, 4- Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl oder Triphenylmethyl.These preferably include: benzyloxycarbonyl, 2,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxy carbonyl, allyloxycarbonyl, phthaloyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, fluorenyl-9- methoxycarbonyl, formyl, acetyl, 2-chloroacetyl, 2,2,2-trifluoroacetyl, 2,2,2-tri chloroacetyl, benzoyl, 4-chlorobenzoyl, 4-bromobenzoyl, 4-nitrobenzoyl, phthal imido, isovaleroyl or benzyloxymethylene, 4-nitrobenzyl, 2,4-dinitrobenzyl, 4- Nitrophenyl, 4-methoxyphenyl or triphenylmethyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen existieren, beispielsweise entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, bzw. als Diaste­ reomerengemisch oder als reine cis- oder trans-Isomere vorliegen. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden, Racemformen, Diastereomerengemische sowie die reinen Isomeren. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. Die Tren­ nung in die stereoisomer einheitlichen Verbindungen erfolgt beispielsweise über eine chromatographische Racematspaltung von diasterepmeren Estern und Amiden oder an optisch aktiven Phasen. Außerdem ist eine Kristallisation von diastereo­ meren Salzen möglich.The compounds of the invention can be in stereoisomeric forms exist, for example either like image and mirror image (enantiomers), or which do not behave like images and mirror images (diastereomers) or as diasters reomer mixture or as pure cis or trans isomers. The invention affects both the antipodes, racemic forms, diastereomer mixtures and the pure isomers. Like the diastereomers, the racemic forms can be separate in a known manner into the stereoisomerically uniform constituents. The doors In the stereoisomerically uniform compounds, for example a chromatographic resolution of diasterepmeric esters and amides or on optically active phases. There is also a crystallization of diastereo other salts possible.

Im Rahmen der Erfindung liegen die durch den Rest (-(CO-CHR¹-NR²)-CO-CHR³-NR⁴R⁵) definierten Aminosäurereste in der L-Form vor.Within the scope of the invention are the rest (- (CO-CHR¹-NR²) -CO-CHR³-NR⁴R⁵) defined amino acid residues in the L-form in front.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (III))
in welcher
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Methylthio substituiert ist,
R², R⁴ und R⁵ für Wasserstoff- Benzyloxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl stehen,
oder
R¹ und R² und/oder R³ und R⁴ gemeinsam einen Rest der Formel -(CH₂)₃- bilden,
und
R⁵ für Wasserstoff steht,
R⁶ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
a für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R⁷ für Wasserstoff, Phenyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
und deren Salze.Compounds of the general formula (III) are preferred
in which
R¹ and R³ are identical or different and represent hydrogen, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl, benzyloxy, straight-chain or branched alkyl having up to 7 carbon atoms, which is optionally substituted by methylthio,
R², R⁴ and R⁵ represent hydrogen, benzyloxycarbonyl or tert.butoxycarbonyl,
or
R¹ and R² and / or R³ and R⁴ together form a radical of the formula - (CH₂) ₃-,
and
R⁵ represents hydrogen,
R⁶ represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms,
a represents a number 0 or 1,
R⁷ represents hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms,
and their salts.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (III),
in welcher
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cyclopentyl, Cyclo­ hexyl, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Methyl­ thio substituiert ist,
R², R⁴ und R⁵ für Wasserstoff- Benzyloxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl stehen,
oder
R¹ und R² und/oder R³ und R⁴ gemeinsam einen Rest der Formel -(CH₂)₃- bilden,
und
R⁵ für Wasserstoff steht,
a für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R⁶ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R⁷ für Wasserstoff, Phenyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
und deren Salze.Compounds of the general formula (III) are particularly preferred,
in which
R¹ and R³ are the same or different and represent hydrogen, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl, benzyloxy, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by methyl thio,
R², R⁴ and R⁵ represent hydrogen, benzyloxycarbonyl or tert.butoxycarbonyl,
or
R¹ and R² and / or R³ and R⁴ together form a radical of the formula - (CH₂) ₃-,
and
R⁵ represents hydrogen,
a represents a number 0 or 1,
R⁶ represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R⁷ represents hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
and their salts.

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der kovalent verknüpften erfin­ dungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) gefunden, dadurch ge­ kennzeichnet, daß manIn addition, a method for producing the covalently linked inventions was invented compounds of the general formula (III) according to the invention, thereby ge indicates that one

[A] im Fall, daß a = 0, Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa)[A] if a = 0, Compounds of the general formula (IIa)

in welcher
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit geschützten Aminosäuren der allgemeinen Formel (IV)in which
R⁶ and R⁷ have the meaning given above,
with protected amino acids of the general formula (IV)

in welcher
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹¹ für eine in der Peptidchemie übliche aktivierende Schutzgruppe, vorzugs­ weise für den Succinimidesterrest steht
und
R¹² für eine der oben aufgeführten typischen Aminoschutzgruppe wie bei­ spielsweise 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl oder Ben­ zyloxycarbonyl, vorzugsweise für 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl steht,
in Lösemitteln und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,in which
R¹ and R² have the meaning given above,
R¹¹ stands for an activating protective group customary in peptide chemistry, preferably for the succinimide ester residue
and
R 12 represents one of the typical amino protecting groups listed above, such as 9-fluorenylmethyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, preferably 9-fluorenylmethyloxycarbonyl,
in solvents and optionally in the presence of a base,

[B] und im Fall a = 1, Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIa)[B] and in the case a = 1, Compounds of the general formula (IIIa)

in welcher
R¹, R², R⁶, R⁷ und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
mit geschützten Aminosäuren der allgemeinen Formel (IVa)in which
R¹, R², R⁶, R⁷ and Y have the meaning given above,
with protected amino acids of the general formula (IVa)

in welcher
R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R11′ und R12′ die jeweils angegebene Bedeutung von R¹¹ und R¹² haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
in Lösemitteln und gegebenenfalls in Abwesenheit einer Base umsetzt,
im Fall der Säuren die Ester nach üblichen Methoden verseift,
und im Fall R², R⁴ und/oder R⁵ = H die jeweilige Aminoschutzgruppe mit Säuren abspaltet.in which
R³ and R⁴ have the meaning given above,
and
R 11 ' and R 12' each have the meaning given for R¹¹ and R¹² and are the same or different with this,
in solvents and, if appropriate, in the absence of a base,
in the case of acids, the esters are saponified by customary methods,
and in the case of R², R⁴ and / or R⁵ = H the respective amino protecting group is split off with acids.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:The method according to the invention can be exemplified by the following formula are explained:

Als Carboxylreste (R¹¹) eignen sich im allgemeinen Addukte mit Carbodiimiden z. B. N,N′-Diethyl-, N,N′-Diisopropyl-, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3- Dimethylaminoisopropyl)-N′-ethyl-carbodiimid-Hydrochlorid, N-Cydohexyl-N′-(2- morpholinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat, oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl- 1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Benzotriazolyloxy­ tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat, 1-Hydroxybenzotriazol oder Hydroxysuccinimidester. Bevorzugt ist der Hydroxysuccinimidester.Adducts with carbodiimides are generally suitable as carboxyl radicals (R 11) e.g. B. N, N'-diethyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3- Dimethylaminoisopropyl) -N'-ethyl-carbodiimide hydrochloride, N-cydohexyl-N '- (2- morpholinoethyl) carbodiimide metho-p-toluenesulfonate, or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl- 1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or Acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or Propanephosphonic anhydride, or isobutyl chloroformate, or benzotriazolyloxy tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, 1-hydroxybenzotriazole or Hydroxysuccinimide ester. The hydroxysuccinimide ester is preferred.

Als Lösemittel eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, Dimethoxyethan oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdöl­ fraktionen oder Dimethylformamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genann­ ten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Diethylether und Dimethoxyethan. Außerdem ist es möglich Wasser oder Gemische der oben aufge­ führten Lösemittel mit Wasser einzusetzen.Suitable solvents are the usual organic solvents, which are among the Do not change reaction conditions. These preferably include ethers such as Diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, dimethoxyethane or Hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane, or petroleum fractions or dimethylformamide. It is also possible to use mixtures called  solvent. Tetrahydrofuran, diethyl ether and Dimethoxyethane. It is also possible to use water or mixtures of the above led to use solvents with water.

Außerdem können beispielsweise Alkalicarbonate, z. B. Natrium- oder Kalium­ carbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z. B. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Ethylmorpholin, N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin eingesetzt werden. Bevorzugt ist N-Methylmorpholin.In addition, for example, alkali carbonates, e.g. B. sodium or potassium carbonate or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. B. Triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-ethylmorpholine, N-methylpiperidine or N-methylmorpholine can be used. N-methylmorpholine is preferred.

Die Hilfsstoffe und Basen werden in einer Menge von 1,0 mol bis 3,0 mol, bevorzugt 1,0 mol bis 1,2 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (IVa) eingesetzt.The auxiliaries and bases are used in an amount of 1.0 mol to 3.0 mol, preferably 1.0 mol to 1.2 mol, in each case based on 1 mol of the compounds of general formulas (IV) and (IVa) used.

Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vorzugs­ weise bei 0°C bis 30°C und bei Normaldruck durchgeführt.The reactions are preferred in a temperature range from 0 ° C to 100 ° C as carried out at 0 ° C to 30 ° C and at normal pressure.

Die Reaktionen können sowohl bei Normaldruck als auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (beispielsweise 0,5 bis 5 bar), vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt werden.The reactions can take place both at normal pressure and at elevated or reduced pressure (for example 0.5 to 5 bar), preferably at normal pressure be performed.

Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe erfolgt im allgemeinen in an sich bekann­ ter Weise unter sauren oder basischen Bedingungen, oder reduktiv durch kataly­ tische Hydrierung beispielsweise mit Pd/C in organischen Lösemitteln wie Ethern, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Alkoholen z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol.The amino protective group is generally split off in a manner known per se ter way under acidic or basic conditions, or reductive by catalyzing table hydrogenation, for example with Pd / C in organic solvents such as ethers, e.g. B. tetrahydrofuran or dioxane, or alcohols such. B. methanol, ethanol or Isopropanol.

Die Hydrierung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 80°C, vorzugsweise von 0°C bis 40°C.The hydrogenation is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to 80 ° C, preferably from 0 ° C to 40 ° C.

Im allgemeinen wird die Hydrierung bei erhöhtem Druck von 2 bar bis 8 bar, vorzugsweise von 3 bis 5 bar durchgeführt.In general, the hydrogenation is carried out at elevated pressure from 2 bar to 8 bar, preferably carried out from 3 to 5 bar.

Für die Abspaltung der Aminoschutzgruppe (R¹¹/R11′ = Fmoc) eignen sich Basen wie beispielsweise Piperidin, Morpholin, Dicyclohexylamin, p-Dimethylaminopy­ ridin, Diisopropylethylamin oder Piperazin. Bevorzugt ist Piperidin. Bases such as, for example, piperidine, morpholine, dicyclohexylamine, p-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine or piperazine are suitable for the cleavage of the amino protective group (R¹¹ / R 11 ′ = Fmoc). Piperidine is preferred.

Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C und bei Normaldruck durchgeführt.The reactions are carried out in a temperature range from 0 ° C to 100 ° C, preferably carried out at 0 ° C to 30 ° C and at normal pressure.

Die Reaktionen können sowohl bei Normaldruck als auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (beispielsweise 0,5 bis 5 bar), vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt werden.The reactions can take place both at normal pressure and at elevated or reduced pressure (for example 0.5 to 5 bar), preferably at normal pressure be performed.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), (IIa), (IV) und (IVa) sind an sich bekannt.The compounds of the general formula (II), (IIa), (IV) and (IVa) are per se known.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIa) sind neu und werden nach dem oben aufgeführten Verfahren [A] durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IV) hergestellt.The compounds of general formula (IIIa) are new and are after Process [A] listed above by reacting the compounds of general formula (IIa) and (IV) prepared.

Die reinen Enantiomere der Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IIIa) können erhalten werden, indem man ausgehend vom Racemat, zunächst die Aminfunktion mit einer Schutzgruppe, vorzugsweise Fmoc, blockiert, anschließend nach Umsetzung mit chiralen Aminen, wie beispielsweise Phenethylamin oder (-)- Chinin, bevorzugt mit Phenethylamin die entsprechenden diastereomeren Salze kristallisiert und in einem letzten Schritt die Schutzgruppe, beispielsweise mit flüssigem Ammoniak, abspaltet, oder die Verbindungen der Formel (II), gegebenenfalls an der Aminfunktion mit einer Schutzgruppe versehen, z. B. die Boc-Gruppe, an einer optisch aktiven Phase in die Enantiomere trennt.The pure enantiomers of the compounds of the general formulas (III) and (IIIa) can be obtained by first starting from the racemate Amine function with a protective group, preferably Fmoc, then blocked after reaction with chiral amines, such as phenethylamine or (-) - Quinine, preferably the corresponding diastereomeric salts with phenethylamine crystallizes and in a last step the protective group, for example with liquid ammonia, split off, or the compounds of formula (II), optionally provided with a protective group on the amine function, e.g. B. the Boc group, separates into an optically active phase into the enantiomers.

Im Fall der Kombination/Gemische liegt das molare Mischungsverhältnis von α- Aminosäurekomponente zu ß-Aminosäurekomponente im Bereich von 1 : 99 bis 99 : 1, bevorzugt 1 : 10 bis 10 : 1, mehr bevorzugt 1 : 5 bis 5 : 1. Besonders bevorzugt ist ein molares Mischungsverhältnis im Bereich 1 : 3 bis 3 : 1, wie beispielsweise 1 : 1.In the case of the combination / mixtures, the molar mixing ratio of α- Amino acid component to β-amino acid component in the range from 1:99 to 99: 1, preferably 1:10 to 10: 1, more preferably 1: 5 to 5: 1 is particularly preferred a molar mixing ratio in the range 1: 3 to 3: 1, such as 1: 1.

Neben den oben genannten Gemischen einer α-Aminosäurekomponente und einer Cyclohexen-β-aminosäurekomponente umfaßt die Erfindung auch Kombinationen dieser Komponenten, wobei die Komponenten getrennt vorliegen können und nicht unbedingt gleichzeitig verabreicht werden.In addition to the above-mentioned mixtures of an α-amino acid component and one Cyclohexene-β-amino acid component, the invention also includes combinations of these components, the components may and may not be present separately must be administered at the same time.

Entsprechend betrifft die Erfindung auch Erzeugnisse, enthaltend eine Cyclohexen- β-aminosäure oder ein Derivat davon und eine α-Aminosäure oder ein Derivat davon als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.Accordingly, the invention also relates to products containing a cyclohexene β-amino acid or a derivative thereof and an α-amino acid or a derivative  of which as a combination preparation for simultaneous, separate or temporal use tiered application in disease control.

Die erfindungsgemäßen kovalentgebundenen Verbindungen der allgemeinen For­ meln (III) und (IIIa) und auch die erfindungsgemäßen Gemische bzw. Kombina­ tionen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspek­ trum.The covalently bound compounds of the general For meln (III) and (IIIa) and also the mixtures or combinations according to the invention ions show an unforeseeable, valuable pharmacological effect dream.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Säureadditions-Salze der allgemeinen Formeln (III) und (IIIa) sowie die erfindungsgemaßen Gemische bzw. Kombinationen weisen in vivo antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Gleichzeitig bedingt ihre geringere Toxizität eine bessere Verträglichkeit. Sie besitzen ein breites antimykotisches Wirkspektrum gegen Dermatophyten, wie Trichophyton mentagrophytes und Mikrosporum canis, gegen Sproßpilze wie Candida albicans, Candida glabrata, Epidermophyton floccosum und gegen Schimmelpilze wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus. Die Aufzahlung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter. Sie sind deshalb geeignet zur Behandlung von Dermatomykosen und Systemmykosen.The compounds of the invention and their acid addition salts of general formulas (III) and (IIIa) and the mixtures or Combinations exhibit antimicrobial, in particular strong antifungal, in vivo Effects on. At the same time, their lower toxicity means a better one Compatibility. They have a broad spectrum of antifungal effects Dermatophytes such as Trichophyton mentagrophytes and Mikrosporum canis Shoot fungi such as Candida albicans, Candida glabrata, Epidermophyton floccosum and against molds such as Aspergillus niger and Aspergillus fumigatus. The The addition of these microorganisms does not in any way limit the fightable germs, but has only an explanatory character. That is why you are suitable for the treatment of dermatomycoses and system mycoses.

Die fungizide Wirkung wurde in vitro und in vivo gegen C. albicans, C. glabrata, A. fumigatus und T. mentagrophytes getestet.The fungicidal activity was tested in vitro and in vivo against C. albicans, C. glabrata, A. fumigatus and T. mentagrophytes tested.

Frisch bereitete Suspensionen der oben aufgeführten Pathogene wurden angesetzt und inkubiert mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Gemische über 24 und 48 h in Isosensitest Medium.Freshly prepared suspensions of the pathogens listed above were prepared and incubated with the compounds or mixtures according to the invention over 24 and 48 h in medium isosensitest.

Die Wachstumsinhibition wurde visuell beobachtet. Die erfindungsgemäßen Ver­ bindungen bzw. Gemische zeigen generell eine minimale Hemmkonzentration (MHK) von 0,1 bis 64 mg/l.The growth inhibition was observed visually. The Ver Bonds or mixtures generally show a minimal inhibitory concentration (MIC) from 0.1 to 64 mg / l.

Die in vivo Wirkung wurde in einem C. albicans Infektionsmodell analysiert. 1×10⁵ CFU einer frisch bereiteten C. albicans Kultur wurde in die Schwanzvene von CFW 1 Mäusen injiziert. Die Tiere wurden zweimal subcutan mit 2×25 mg/kg behandelt. The in vivo effect was analyzed in a C. albicans infection model. 1 × 10⁵ CFU of a freshly prepared C. albicans culture was in the tail vein injected from CFW 1 mice. The animals were subcutaneously twice Treated 2 × 25 mg / kg.  

Krankhaftigkeit und Sterblichkeit wurden in den folgenden 10 Tagen beobachtet. Zu diesem Zeitpunkt wurde kein Überleben in der Kontrollgruppe registriert (Sterblichkeit 100%). Bei den behandelten Tieren betrug die Überlebensrate im allgemeinen 80 bis 100%.Morbidity and mortality were observed over the next 10 days. At this point, no survival was registered in the control group (100% mortality). The survival rate in the treated animals was generally 80 to 100%.

Die bessere Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Substanzen oder der erfin­ dungsgemäßen Gemische bzw. Kombinationen kann beispielsweise auf folgende Weise getestet werden. Wistar-Ratten werden täglich mit den entsprechenden Substanzen gefüttert und der Gewichtsverlauf protokolliert. Es wird entweder eine der bekannten Cyclohexen-β-Aminosäuren oder eine äquimolare Menge des ent­ sprechenden Gemisches oder der entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Der Gewichtsverlauf in beiden Fällen wird verglichen, eine Gewichts­ abnahme weist auf schlechtere Verträglichkeit hin.The better tolerance of the substances according to the invention or of the inventions Mixtures or combinations according to the invention can, for example, be based on the following Way to be tested. Wistar rats are given the appropriate daily Substances fed and the weight history recorded. It will either be the known cyclohexene-β-amino acids or an equimolar amount of the ent speaking mixture or the corresponding compound of the invention administered. The weight history in both cases is compared, one weight decrease indicates poorer tolerance.

Darüberhinaus betrifft die Erfindung auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IIIa) sowie der erfindungs­ gemäßen Gemische als fungizide und herbizide Mittel.In addition, the invention also relates to the use of the invention Compounds of the general formulas (III) and (IIIa) and the Invention appropriate mixtures as fungicidal and herbicidal compositions.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Träger- und Hilfsstoffen eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen bzw. Gemische enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Ver­ fahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable carriers and auxiliary substances or contain several compounds or mixtures according to the invention or the consist of one or more active substances according to the invention, and Ver drive to manufacture these preparations.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) may optionally be present in one or more of the above specified carrier substances are also present in microencapsulated form.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.The preferred pharmaceutical preparations are tablets, dragees, capsules, Pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, pastes, Called ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen bzw. Gemische sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamt­ mischung vorhanden sein. The therapeutically active compounds or mixtures should be in the above listed pharmaceutical preparations preferably in a concentration from about 0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 95% by weight of the total mixture be present.  

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin­ dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations listed above can in addition to the inventions Compounds according to the invention also contain other active pharmaceutical ingredients.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinär­ medizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.In general it has been in both the human and the veterinary medicine has proven to be advantageous in the active ingredient (s) according to the invention Total amounts from about 0.5 to about 500, preferably 5 to 100 mg / kg Body weight per 24 hours, possibly in the form of several individual doses, for Get the results you want. A single dose contains the active ingredient (s) according to the invention preferably in amounts of about 1 up to about 80, especially 3 to 30 mg / kg body weight.

HerstellungsbeispieleManufacturing examples Beispiel 1example 1 cis-N-Glycyl-2-amino-cyclohex-3-en-carbonsäuremethylester, Hydrochloridcis-N-glycyl-2-amino-cyclohex-3-en-carboxylic acid methyl ester, hydrochloride

  • a) Zu einer Lösung aus 5 g (18 mmol) Boc-Glycin-hydroxysuccinimidester in 25 ml Dichlormethan und 0,1 g Dimethylaminopyridin wird bei ca. 10°C eine Lösung aus 3,0 g (19 mmol) cis-2-Amino-cyclohex-3-en-carbonsäure­ methylester in 25 ml Dichlormethan getropft. Die Reaktionsmischung läßt man bei RT ca. 12 h nachrühren und extrahiert sie dann nacheinander mit kalter 1 N Salzsäure und 1 N Natronlauge und engt nach Trocknen der organischen Phase zur Trockne ein. Es werden 5,6 g eines farblosen Feststoffs erhalten, der ohne weitere Reinigung umgesetzt werden kann. 5 g des Rohproduktes werden in einer ca. 4 M Salzsäure-Dioxan-Lösung (wasserfrei) gelöst, und die klare Reaktionslösung ca. 12 h bei RT gerührt. Nach Absaugen und Trocknen werden 3,3 g (94% Ausbeute der Theorie) eines weißen Feststoffs mit dem Schmelzpunkt 191-195°C erhalten.a) To a solution of 5 g (18 mmol) of Boc-Glycine-hydroxysuccinimide ester in 25 ml dichloromethane and 0.1 g dimethylaminopyridine is at about 10 ° C. a solution of 3.0 g (19 mmol) of cis-2-amino-cyclohex-3-ene-carboxylic acid methyl ester added dropwise in 25 ml of dichloromethane. The reaction mixture leaves the mixture is stirred at RT for about 12 h and then extracted in succession cold 1 N hydrochloric acid and 1 N sodium hydroxide solution and after drying the organic phase to dryness. There are 5.6 g of a colorless Obtained solid, which can be implemented without further purification. 5 g of the crude product are in an approx. 4 M hydrochloric acid-dioxane solution (anhydrous) dissolved, and the clear reaction solution stirred at RT for about 12 h. After suction and drying, 3.3 g (94% yield of theory) a white solid with a melting point of 191-195 ° C.
  • b) Alternativ kann die Titelverbindung wie folgt erhalten werden:
    4,7 g (0,015 mmol) cis-N-Boc-glycyl-2-amino-cyclohex-3-en-carbonsäure­ methylester werden in 10 ml Dichlormethan gelöst, mit 15 ml Trifluor­ essigsäure versetzt, und die Lösung 3 h bei RT gerührt. Die Reaktions­ mischung wird eingeengt, der Rückstand zwischen gesättigter NaCl-Lösung und Ether verteilt, mit NaOH auf pH 10 eingestellt, und die organische Phase nach Trocknen eingeengt. Man erhält 0,2 g (7% d. Th.) eines hellen Öls mit dem Rf-Wert 0,06 (PE / EE = 1 : 1).    b) Alternatively, the title compound can be obtained as follows:
    4.7 g (0.015 mmol) of cis-N-Boc-glycyl-2-amino-cyclohex-3-ene-carboxylic acid methyl ester are dissolved in 10 ml of dichloromethane, mixed with 15 ml of trifluoroacetic acid, and the solution is stirred at RT for 3 h . The reaction mixture is concentrated, the residue is partitioned between saturated NaCl solution and ether, adjusted to pH 10 with NaOH, and the organic phase is concentrated after drying. 0.2 g (7% of theory) of a light oil with an R f value of 0.06 (PE / EE = 1: 1) are obtained.

In Analogie zu den oben aufgeführten Vorschriften des Beispiels 1 werden die in der Tabelle 1 aufgeführten Beispiele hergestellt: In analogy to the rules of Example 1 listed above, the in Examples listed in Table 1:  

Tabelle 1 Table 1

Beispiel 13Example 13 cis-N-(N-Boc-L-leucyl)-2-aminocyclohex-3-en-carbonsäurecis-N- (N-Boc-L-leucyl) -2-aminocyclohex-3-ene-carboxylic acid

Zu 5 g (13,6 mmol) cis-N-(N-Boc-L-leucyl)-2-amino-cyclohex-3-en-carbonsäure­ methylester in 10 ml Tetrahydrofuran wurden 5 ml einer wäßrigen Lösung von 450 mg (19 mmol) Lithiumhydroxid getropft, und die Reaktionsmischung 12 h bei RT kräftig gerührt. Nach Ansäuern mit Salzsäure auf pH 2-3 wird die wäßrige Phase extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und eingeengt. Es wurden 4,7 g (98% d.Th.) eines farblosen Feststoffes mit Smp. 83-101°C erhalten.To 5 g (13.6 mmol) of cis-N- (N-Boc-L-leucyl) -2-amino-cyclohex-3-ene-carboxylic acid methyl ester in 10 ml of tetrahydrofuran were 5 ml of an aqueous solution of 450 mg (19 mmol) of lithium hydroxide were added dropwise, and the reaction mixture was added for 12 h RT stirred vigorously. After acidification with hydrochloric acid to pH 2-3, the aqueous Extracted phase, the combined organic phases dried and concentrated. It 4.7 g (98% of theory) of a colorless solid with a melting point of 83-101 ° C. were obtained.

Beispiel 14Example 14 cis-N-L-Leucyl-2-aminocyclohex-3-en-carbonsäure, Hydrochlorid ((+)-Enantiomer)cis-N-L-leucyl-2-aminocyclohex-3-en-carboxylic acid, hydrochloride ((+) - enantiomer)

3 g (8,5 mmol) cis-N-(N-Boc-L-leucyl)-2-aminocydohex-3-en-carbonsäure werden in 10 ml Dioxan gelöst, und diese Lösung wird nach Zugabe von 15 ml einer 4 M Salzsäure/Dioxan-Lösung 12 h bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 2,5 g (100% d.Th.)
Smp.: 96°CDrehwert: [α] = +149,5 (c = 1, H₂O)3 g (8.5 mmol) of cis-N- (N-Boc-L-leucyl) -2-aminocydohex-3-ene-carboxylic acid are dissolved in 10 ml of dioxane, and this solution is added after the addition of 15 ml of a 4 M Hydrochloric acid / dioxane solution stirred at RT for 12 h. The precipitated solid is filtered off and dried.
Yield: 2.5 g (100% of theory)
M.p .: 96 ° C rotation: [α] = +149.5 (c = 1, H₂O)

Beispiel 15Example 15 cis-N-(N-Boc-L-isoleucyl)-2-aminocyclohex-3-en-carbonsäurecis-N- (N-Boc-L-isoleucyl) -2-aminocyclohex-3-ene-carboxylic acid

Zu einer Lösung von cis-2-Aminocyclohex-3-en-carbonsäure (2,0 g, 11,4 mmol) in 50 ml Methanol wurden bei 0°C Triethylamin (2,3 g, 22,8 mmol) und anschlie­ ßend Boc-L-isoleucin-hydroxysuccinimidester (3,73 g, 11,4 mmol) gegeben. Nach 30 min. bei 0°C läßt man auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht weiterrühren. Der Reaktionsansatz wurde zur Trockne im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Petrolether gewaschen und anschließend in Essigester aufge­ nommen. Vom Ungelösten wurde abfiltriert, das Filtrat in der Kälte mit 0,1 N HCl dreimal, mit Kochsalzlösung einmal gewaschen und über MgSO₄ getrocknet.
Ausbeute: 3,0 g (74% d.Th.)
NMR (¹H; 200 MHz, CDCl₃): δ = 7.53 (d, 1H); 5.73 (m, 1H); 5.54 (m, 1H); 5.46 (bd, 1H); 4.87 (m, 1H); 4.23 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 1.1-2.25 (mehrere m, 6H); 1.43 (s, 9H); 0.8-1.1 (breites d und t, 6H).Triethylamine (2.3 g, 22.8 mmol) and then to a solution of cis-2-aminocyclohex-3-ene-carboxylic acid (2.0 g, 11.4 mmol) in 50 ml of methanol were added Boc-L-isoleucine hydroxysuccinimide ester (3.73 g, 11.4 mmol) was added. After 30 min. at 0 ° C is allowed to warm to room temperature and continue stirring overnight. The reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo, the residue was washed with petroleum ether and then taken up in ethyl acetate. The undissolved matter was filtered off, the filtrate was washed three times in the cold with 0.1N HCl, once with brine and dried over MgSO₄.
Yield: 3.0 g (74% of theory)
NMR (1 H; 200 MHz, CDCl₃): δ = 7.53 (d, 1H); 5.73 (m, 1H); 5.54 (m, 1H); 5.46 (bd, 1H); 4.87 (m, 1H); 4.23 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 1.1-2.25 (several m, 6H); 1.43 (s, 9H); 0.8-1.1 (broad d and t, 6H).

Beispiel 16Example 16 cis-N-(L-Isoleucyl)-2-aminocyclohex-3-en-carbonsäure, Hydrochloridcis-N- (L-isoleucyl) -2-aminocyclohex-3-ene-carboxylic acid, hydrochloride

3,0 g (8,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 wurden mit 30 ml 4 N- HCl/Dioxan 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Diethylether wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 2,2 g (89% d.Th.)
NMR (¹H, 200 MHz, d⁶-DMSO): δ = 8.18 (d, 1H); 5.84 (m, 1H); 5.60 (m, 1H); 4.78 (m, 1H); 3.61 (m, 2H); 2.66 (m, 1H); 1.0-2.2 (mehrere m, 6H); 0.89 (d und t, 6H). 3.0 g (8.5 mmol) of the compound from Example 15 were stirred with 30 ml of 4 N HCl / dioxane for 4 h at room temperature. After addition of diethyl ether, the product was filtered off with suction and dried in a high vacuum.
Yield: 2.2 g (89% of theory)
NMR (1 H, 200 MHz, d⁶-DMSO): δ = 8.18 (d, 1H); 5.84 (m, 1H); 5.60 (m, 1H); 4.78 (m, 1H); 3.61 (m. 2H); 2.66 (m, 1H); 1.0-2.2 (several m, 6H); 0.89 (d and t, 6H).

Beispiel 17Example 17 cis-N-(Boc-L-isoleucyl-L-isoleucyl)-2-aminocyclohex-3-en-carbonsäure-cis-N- (Boc-L-isoleucyl-L-isoleucyl) -2-aminocyclohex-3-ene-carboxylic acid -

Zu einer Lösung von 4,0 g (15,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16 und Triethylamin (3. 18 g, 31,4 mmol) in 100 ml Methanol bei 0°C wurde N-Boc- Isoleucinhydroxy-succinimidester (5.16 g, 15.7 mmol) gegeben und 30 min. bei 0°C belassen. Man ließ über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und engte im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wurde mit Petrolether gewaschen, in Essigester aufgenommen, dreimal mit verd. HCl, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Chromatographie an Kieselgel (PE / EE 1 : 8) erhielt man 1,0 g (14% d.Th.).
NMR (¹H; 400 MHz, CDCl₃): δ = 7.58 (d, 1H, NH); 7.20 (d, 1H, NH); 5.71 (m, 1H); 5.47 (m, 1H); 5.14 (m, 1H); 4.88 (m, 1H); 4.55 (m, 1H); 4.00 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 2.3-1.1 (mehrere m, 10H); 1.43 (s, 9H); 0.89 (m, 12H).To a solution of 4.0 g (15.7 mmol) of the compound from Example 16 and triethylamine (3.18 g, 31.4 mmol) in 100 ml of methanol at 0 ° C., N-Boc-isoleucine hydroxysuccinimide ester (5.16 g, 15.7 mmol) and 30 min. leave at 0 ° C. The mixture was allowed to warm to room temperature overnight and concentrated to dryness in vacuo. The residue was washed with petroleum ether, taken up in ethyl acetate, washed three times with dil. HCl, once with brine and dried over MgSO₄. Chromatography on silica gel (PE / EE 1: 8) gave 1.0 g (14% of theory).
NMR (1 H; 400 MHz, CDCl₃): δ = 7.58 (d, 1H, NH); 7.20 (d, 1H, NH); 5.71 (m, 1H); 5.47 (m, 1H); 5.14 (m, 1H); 4.88 (m, 1H); 4.55 (m. 1H); 4.00 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 2.3-1.1 (several m, 10H); 1.43 (s, 9H); 0.89 (m, 12H).

Beispiel 18Example 18 cis-N-(L-Isoleuyl-isoleucyl)-2-amino-cyclohex-3-en-carbonsäure, Hydrochloridcis-N- (L-isoleuyl-isoleucyl) -2-amino-cyclohex-3-ene-carboxylic acid, hydrochloride

1.0 g (2.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17 wurden mit 10 ml 4 N-HCl/ Dioxan 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Diethylether wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 0.73 g (86% d.Th.)
Fp.: 161°C1.0 g (2.1 mmol) of the compound from Example 17 were stirred with 10 ml of 4 N HCl / dioxane for 5 hours at room temperature. After addition of diethyl ether, the product was filtered off with suction and dried in a high vacuum.
Yield: 0.73 g (86% of theory)
Mp: 161 ° C

Claims (11)

1. Stoffzusammensetzungen bestehend aus einer oder mehreren Cyclohexen-β­ aminosäuren oder Derivaten davon und einer oder mehreren α-Amino­ säuren oder Derivaten davon in kovalenter Verknüpfung oder als physika­ lisches Gemisch.1. Compositions consisting of one or more cyclohexene-β amino acids or derivatives thereof and one or more α-amino acids or derivatives thereof in covalent linkage or as physics mixture. 2. Stoffzusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Gemische aus einer Cyclohexen-β-aminosäure und einer α- Aminosäure in einem Mischungsverhältnis von 1 : 99 bis 99 : 1 handelt.2. Compositions of matter according to claim 1, characterized in that are mixtures of a cyclohexene-β-amino acid and an α- Amino acid in a mixing ratio of 1:99 to 99: 1. 3. Stoffzusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Cyclohexen-β-aminosäureverbindungen der allgemeinen Formel (III) handelt, in welcher
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Benzyloxy oder Wasserstoff stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁸R⁹ oder R¹⁰-OC- substituiert ist,
worin
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatom oder Phenyl bedeuten,
und
R¹⁰ Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffato­ men oder die oben aufgeführte Gruppe -NR⁸R⁹ bedeutet,
oder das Alkyl gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR⁸R⁹ substituiert ist,
worin
R⁸ und R⁹ die oben angegebene Bedeutung haben,
R², R⁴ und R⁵ für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe stehen,
oder
R¹ und R² und/oder R³ und R⁴ gemeinsam einen Rest der Formel -(CH₂)₃- bilden,
und
R⁵ für Wasserstoff steht,
R⁶ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
a für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R⁷ für Wasserstoff, Phenyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht
als reine Stereoisomere oder als Stereoisomerengemische, und deren Salze.3. Compositions according to claim 1, characterized in that it is cyclohexene-β-amino acid compounds of the general formula (III), in which
R¹ and R³ are the same or different and stand for cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms or for aryl with 6 to 10 carbon atoms, benzyl, benzyloxy or hydrogen, or for straight-chain or branched alkyl with up to 8 carbon atoms,
where the alkyl is optionally substituted by cyano, methylthio, hydroxy, mercapto, guanidyl or by a group of the formula -NR⁸R⁹ or R¹⁰-OC-,
wherein
R⁸ and R⁹ independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or phenyl,
and
R¹⁰ is hydroxy, benzyloxy, alkoxy with up to 6 carbon atoms or the group -NR⁸R⁹ listed above,
or the alkyl is optionally substituted by cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or by aryl having 6 to 10 carbon atoms, which in turn is substituted by hydroxyl, halogen, nitro, alkoxy having up to 8 carbon atoms or by the group -NR⁸R⁹,
wherein
R⁸ and R⁹ have the meaning given above,
R², R⁴ and R⁵ represent hydrogen or an amino protecting group,
or
R¹ and R² and / or R³ and R⁴ together form a radical of the formula - (CH₂) ₃-,
and
R⁵ represents hydrogen,
R⁶ represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
a represents a number 0 or 1,
R⁷ represents hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms
as pure stereoisomers or as stereoisomer mixtures, and their salts. 4. Stoffzusammensetzungen der allgemeinen Formel (III) nach Anspruch 3
in welcher
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebe­ nenfalls durch Methylthio substituiert ist,
R², R⁴ und R⁵ für Wasserstoff, Benzyloxycarbonyl oder tert.Butoxycarbo­ nyl stehen,
oder
R¹ und R² und/oder R³ und R⁴ gemeinsam einen Rest der Formel -(CH₂)₃- bilden
und
R⁵ für Wasserstoff steht,
R⁶ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
a für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R⁷ für Wasserstoff, Phenyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
als reine Stereoisomen oder als Stereoisomerengemische, und deren Salze.4. Compositions of the general formula (III) according to claim 3
in which
R¹ and R³ are the same or different and represent hydrogen, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl, benzyloxy, straight-chain or branched alkyl having up to 7 carbon atoms, which is optionally substituted by methylthio,
R², R⁴ and R⁵ represent hydrogen, benzyloxycarbonyl or tert.butoxycarbo nyl,
or
R¹ and R² and / or R³ and R⁴ together form a radical of the formula - (CH₂) ₃-
and
R⁵ represents hydrogen,
R⁶ represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms,
a represents a number 0 or 1,
R⁷ represents hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms,
as pure stereoisomes or as stereoisomer mixtures, and their salts. 5. Stoffzusammensetzungen der allgemeinen Formel (III) nach Anspruch 3,
in welcher
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cyclopentyl, Cyciohexyl, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Methylthio substituiert ist,
R², R⁴ und R⁵ für Wasserstoff, Benzyloxycarbonyl oder tert.Butoxycarbo­ nyl stehen,
oder
R¹ und R² und/oder R³ und R⁴ gemeinsam einen Rest der Formel -(CH₂)₃- bilden,
und
R⁵ für Wasserstoff steht,
a für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R⁶ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R⁷ für Wasserstoff, Phenyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
als reine Stereoisomen oder als Stereoisomerengemische, und deren Salze.5. compositions of the general formula (III) according to claim 3,
in which
R¹ and R³ are identical or different and represent hydrogen, cyclopentyl, cyciohexyl, phenyl, benzyl, benzyloxy, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by methylthio,
R², R⁴ and R⁵ represent hydrogen, benzyloxycarbonyl or tert.butoxycarbo nyl,
or
R¹ and R² and / or R³ and R⁴ together form a radical of the formula - (CH₂) ₃-,
and
R⁵ represents hydrogen,
a represents a number 0 or 1,
R⁶ represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R⁷ represents hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
as pure stereoisomes or as stereoisomer mixtures, and their salts. 6. Verfahren zur Herstellung von Stoffzusammensetzungen nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] im Fall, daß a = 0, Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) in welcher
R⁶ und R⁷ die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben,
mit geschützten Aminosauren der allgemeinen Formel (IV) in welcher
R¹ und R² die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben,
R¹¹ für eine in der Peptidchemie übliche aktivierende Schutzgruppe
und
R¹² für eine typische Aminoschutzgruppe steht,
in Lösemitteln und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
[B] und im Fall a = 1,
Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIa) in welcher
R¹, R², R⁶, R⁷ und Y die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben,
mit geschützten Aminosäuren der allgemeinen Formel (IVa) in welcher
R³ und R⁴ die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben,
und
R11′ und R12′ die jeweils angegebene Bedeutung von R¹¹ und R¹² haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
in Lösemitteln und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
im Fall der Säuren die Ester nach üblichen Methoden verseift,
im Fall R², R⁴ und/oder R⁵ = H die jeweilige Aminoschutzgruppe mit Säuren abspaltet
und
daß man gegebenenfalls die Stereoisomere trennt.6. A process for the preparation of compositions according to one of claims 3 to 5, characterized in that
[A] if a = 0, compounds of the general formula (IIa) in which
R⁶ and R⁷ have the meaning given in claim 3,
with protected amino acids of the general formula (IV) in which
R¹ and R² have the meaning given in claim 3,
R¹¹ for an activating protective group common in peptide chemistry
and
R¹² represents a typical amino protecting group,
in solvents and optionally in the presence of a base,
[B] and in the case a = 1,
Compounds of the general formula (IIIa) in which
R¹, R², R⁶, R⁷ and Y have the meaning given in claim 3,
with protected amino acids of the general formula (IVa) in which
R³ and R⁴ have the meaning given in claim 3,
and
R 11 ' and R 12' each have the meaning given for R¹¹ and R¹² and are the same or different with this,
in solvents and optionally in the presence of a base,
in the case of acids, the esters are saponified by customary methods,
in the case of R², R⁴ and / or R⁵ = H the respective amino protecting group is split off with acids
and
that the stereoisomers are separated if necessary. 7. Stoffzusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwen­ dung bei der Bekämpfung von Krankheiten.7. Compositions according to one of claims 1 to 5 for use in fighting diseases. 8. Erzeugnisse enthaltend eine Cyclohexen-β-Aminosäure oder ein Derivat davon und eine α-Aminosäure oder ein Derivat davon als Kombinations­ präparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.8. Products containing a cyclohexene-β-amino acid or a derivative thereof and an α-amino acid or a derivative thereof as a combination prepared for simultaneous, separate or staggered use in fighting diseases. 9. Verwendung von Stoffzusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln.9. Use of compositions according to one of claims 1 to 5 for the manufacture of pharmaceuticals. 10. Arzneimittel enthaltend Stoffzusammensetzungen nach einem der An­ sprüche 1 bis 5.10. Medicament containing compositions according to one of the An sayings 1 to 5. 11. Verwendung von α-Aminosäuren oder deren Derivaten zur Verbesserung der Verträglichkeit von Cyclohexen-β-Aminosäuren oder deren Derivaten.11. Use of α-amino acids or their derivatives for improvement the compatibility of cyclohexene-β-amino acids or their derivatives.
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