DE1960273B

DE1960273B - Medicines with a blood cholesterol-lowering effect

Info

Publication number: DE1960273B
Authority: DE
Inventors: Giacomo Mailand Murmann Walter Arona Novara Almirante Luigi Mailand Cavicchini, (Italien) A61m5 14
Original assignee: Laboratono Bioterapico Milanese di Vittono Selvi & C Sas, Mailand (Italien)

Description

Die Erfindung betrifft ein neues, Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat zusammen mit Dimethylamino-äthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat enthaltendes Arzneimittel, das als Vorbeugungs- und Heilmittel bei allen jenen Funktionsstörungen angezeigt ist, die durch eine Erhöhung der Konzentration des Cholesterins und der Triglyceride im Serum und durch ein ungünstiges Verhältnis der ß- und a-Lipoproteine hervorgerufen werden.The invention relates to a new, diisopropylamine-4-chlorophenoxyisobutyrate together with dimethylamino-ethanol-4-chlorophenoxyisobutyrate containing medicament, which is indicated as a preventive and remedy for all those functional disorders caused by an increase in the concentration of cholesterol and triglycerides in serum and caused by an unfavorable ratio of β- and α-lipoproteins.

Die den Lipoidgehalt des Blutes erniedrigende Wirksamkeit des Äthyl-4-chlorphenoxisobutyrats ist bekannt (J. M. Thorp, Lancet, I, S. 1323 [1962]; M. F. Oliver, J. Atherosclerosis Res., 3, S. 427 [1963]; M. M. Best und C. H. Duncan, J. Lab. Clin. Med., 64, S. 634 [1964].The effectiveness of ethyl 4-chlorophenoxisobutyrate, which lowers the lipoid content of the blood known (J. M. Thorp, Lancet, I, p. 1323 [1962]; M. F. Oliver, J. Atherosclerosis Res., 3, p. 427 [1963]; M. M. Best and C. H. Duncan, J. Lab. Clin. Med., 64, p. 634 [1964].

Eine der Annahmen hinsichtlich des Wirkungsmechanismus dieser Verbindung sieht die enzymatische Hydrolyse des Äthylesters zu freier Säure und eine konkurrierende Wirkung derselben auf das an die Plasmaproteine gebundene Thyroxin vor. Der Freigäbe des Thyroxins folge sodann eine Neuverteilung des Hormons zwischen dem Plasma und der Leber mit folglichem erhöhtem Lipidumsatz und Erniedrigung des Cholesterin- sowie des Triglyceridspiegels des Serums.One of the assumptions regarding the mechanism of action of this compound sees the enzymatic Hydrolysis of the ethyl ester to free acid and a competitive effect of the same on the Plasma proteins bound thyroxine. The release of the thyroxine is then followed by a redistribution of the hormone between the plasma and the liver with consequent increased lipid turnover and depression the cholesterol and triglyceride levels in the serum.

Es konnte auf die nachfolgend erläuterte Art bewiesen werden, daß im Blut tatsächlich die 4-Chlorphenoxyisobuttersäure nach Verabreichung deren Äthylesters vorhanden ist.It was possible to prove in the manner explained below that 4-chlorophenoxyisobutyric acid is actually in the blood after administration of which the ethyl ester is present.

Es wurde Ratten des Stammes Sprague Dawley 4-Chlorphenoxyisobuttersäureäthylester in einem wäßrigen Trägerstoff peroral verabreicht. In Abständen von 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden und 8 Stunden nach der Verabreichung wurde den Tieren Blut abgenommen, das anschließend mit Wasser hämolysiert und mit für Analysen reinem Methylenchlorid extrahiert wurde. Der durch Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde in reinem Ähtanol aufgenommen und zweckmäßig verdünnt, um das Ablesen im Spektralphotometer mit selbsttätiger Einstellung des Spektrums zu gestatten.It was rats of the strain Sprague Dawley 4-chlorophenoxyisobutyric acid ethyl ester in one aqueous vehicle administered orally. At intervals of 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours and 8 hours after the administration, the animals were bled, which was then hemolyzed with water and extracted with pure methylene chloride for analyzes. The through The residue obtained by evaporation of the solvent was taken up in pure ethanol and expedient diluted to allow reading in the spectrophotometer with automatic setting of the spectrum allow.

Das erhaltene Spektrum entspricht dem kennzeichnenden Spektrum der Säure, und aus den Absorptionswerten konnte auf die Blutspiegel rückgeschlossen werden. Wenn als Gegenprobe das zur Extraktion des Wirkstoffes aus dem Blut verwendete Methylenchlorid mit verdünntem Natriumhydroxyd kalt gewaschen, das Lösungsmittel bis zur Trockne verdampft und die Ablesung am Spektralphotometer durchgeführt wird, dann registriert man keinerlei Absorption, was beweist, daß der Wirkstoff in Form von Säure im Blut vorhanden war.The spectrum obtained corresponds to the characteristic spectrum of the acid and from the absorption values could be deduced from the blood level. If as a cross-check that for extraction the active ingredient from the blood used methylene chloride washed cold with dilute sodium hydroxide, the solvent evaporates to dryness and the reading on the spectrophotometer is carried out, then one does not register any absorption, which proves that the active ingredient is in the form of acid was present in the blood.

Es hat sich auch gezeigt, daß der Äthylester der 4-Chlorphenoxyisobuttersäure tatsächlich sehr leicht durch die Plasmaesterasen hydrolysiert, doch zufolgeIt has also been shown that the ethyl ester of 4-chlorophenoxyisobutyric acid is actually very light hydrolyzed by the plasma esterases, but according to

seines ungünstigen Verhältnisses zwischen der Lös- ■ lichkeit in Wasser und jener in Lipiden in verhältnismäßig geringem Ausmaße absorbiert wird. Auch die 4-Chlorphenoxyisobuttersäure, deren Verhältnis der Löslichkeit in Wasser zu jener in Lipiden annähernd gleich groß ist, wird nur geringfügig absorbiert, und außerdem verursacht sie leichte Veränderungen der Darmschleimhaut.its unfavorable relationship between the solu- ■ ability in water and that in lipids is absorbed to a relatively small extent. Also the 4-chlorophenoxyisobutyric acid, whose ratio of solubility in water to that in lipids approximates is the same size, is only slightly absorbed, and it also causes slight changes in the Intestinal lining.

Erfindungsgemäß hat sich nun ergeben, daß die VerwendungvonDiisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat im Verein mit Diäthylaminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat, deren Verhältnis der Löslichkeit in Wasser zu jener in Lipiden weitaus größer ist, in der menschlichen Therapie die rasche Erzielung von höheren Blutspiegeln gestattet, als sie mit der 4-Chlorphenoxyisobuttersäure erzielt werden, und wie sich aus den nachfolgenden Darlegungen ergibt, haben sowohl die pharmakologischen als auch die klinischen Versuche den Vorteil dieser den Gegenstand der Erfindung bildenden pharmazeutischen Vereinigung erwiesen. According to the invention it has now been found that the use of diisopropylamine 4-chlorophenoxyisobutyrate in association with diethylaminoethanol-4-chlorophenoxyisobutyrate, whose ratio of solubility in water to that in lipids is far greater, in allows human therapy to rapidly achieve higher blood levels than 4-chlorophenoxyisobutyric acid be achieved, and as can be seen from the following discussion, have both the pharmacological as well as the clinical trials take advantage of the subject matter of the invention forming pharmaceutical association.

Die Erfindung hat das eigentliche Arzneimittelpräparat in Form von Dragees, Ampullen oder Zäpfchen zum Gegenstand, das durch die folgenden Einheitsdosen für Dragees und Zäpfchen gekennzeichnet ist:The invention has the actual pharmaceutical preparation in the form of coated tablets, ampoules or suppositories to the subject, which is characterized by the following unit doses for coated tablets and suppositories is:

Diisopropylamin-4-chlor-Diisopropylamine-4-chloro-

phenoxyisobutyrat 0,150 gphenoxy isobutyrate 0.150 g

Dimethylaminoäthanol-4-chlor-Dimethylaminoethanol-4-chloro-

phenoxyisobutyrat 0,100 gphenoxy isobutyrate 0.100 g

während die Einheitsdosis für Ampullen genau die Hälfte ist.while the unit dose for ampoules is exactly half.

Zur Durchführung der pharmakologischen Versuche, insbesondere für den Vergleich der mit dem erfindungsgemäßen und mit den vorher angeführten Präparaten erzielten Blutspiegel, wurden die folgenden Stoffe:To carry out the pharmacological tests, in particular to compare the with the blood levels according to the invention and achieved with the above preparations were the following Substances:

A. Vereinigung von Diisopropylamin-4-Chlorphenoxyisobutyrat und Dimethylamino-äthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat (im Verhältnis 1,5:1),A. Association of Diisopropylamine-4-Chlorophenoxyisobutyrate and dimethylamino-ethanol-4-chlorophenoxyisobutyrate (in a ratio of 1.5: 1),

B. 4-Chlorphenoxyisobuttersäure,B. 4-chlorophenoxyisobutyric acid,

C. Äthylester der 4-Chlorphenoxyisobuttersäure,C. ethyl ester of 4-chlorophenoxyisobutyric acid,

peroral verabreicht:administered orally:

a) Ratten des Stammes Sprague Dawley,a) rats of the Sprague Dawley tribe,

b) Hunden der Rasse Beagle,b) Beagle dogs,

c) Göttinger Zwergschweinen,c) Göttingen miniature pigs,

d) Menschen.d) people.

Auf Grund der erwähnten Bestimmungsmethode, d. h. durch Rückschluß auf die Blutspiegel aus den spektrophotometrischen Werten, wurden die in der folgenden Tabelle zusammengefaßten Ergebnisse ausgedrückt in Milligramm 4-Chlorphenoxyisobuttersäure je Milliliter Gesamtblut erzielt.Due to the method of determination mentioned, i. H. by inferring the blood levels from the spectrophotometric values, the results summarized in the following table were expressed in milligrams of 4-chlorophenoxyisobutyric acid per milliliter of whole blood.

AA. Ratte *Rat * CC. AA. Hund*Dog* CC. Schwein *Pig * AA. 88th CC. Mensch **Human ** AA. BB. CC. 3535 BB. 99 1515th ■q■ q 99 1111th 15,615.6 44th 22 30 Minuten ..30 minutes .. 49,549.5 1111th 1313th 2121 15,115.1 18,718.7 19,419.4 9,19.1 3,13.1 1,11.1 —- 1 Stunde 1 hour 58,658.6 1616 34,134.1 3838 16,416.4 16,116.1 20,020.0 23,323.3 11,611.6 4,54.5 2,02.0 —- 2 Stunden ...2 hours ... 31,131.1 4141 19,419.4 4646 21,921.9 24,224.2 31,631.6 13,213.2 1414th 3,43.4 1,51.5 —- 3 Stunden ...3 hours ... 15,415.4 2222nd 10,310.3 3333 33,233.2 15,415.4 18,018.0 9,49.4 88th 2,22.2 1,11.1 —- 4 Stunden ...4 hours ... 11,511.5 1313th 6,56.5 2121 20,420.4 9,39.3 11,611.6 3,53.5 —- —- 8 Stunden ...8 hours ... 88th 14,614.6

* Verabreichung jedes Präparats in Dosen entsprechend 80 mg/kg 4-Chlorphenoxyisobuttersäure. ** Verabreichung jedes Präparats in Dosen entsprechend 6 mg/kg 4-Chlorphenoxyisobuttersäure.* Administration of each preparation in doses corresponding to 80 mg / kg of 4-chlorophenoxyisobutyric acid. ** Administration of each preparation in doses corresponding to 6 mg / kg 4-chlorophenoxyisobutyric acid.

Angesichts der beim Menschen angewandten Dosis pro Kilogramm, die offenbar weitaus kleiner als jene bei den Tieren ist, konnte nicht bei allen Entnahmen eine Bestimmung durchgeführt werden. Trotzdem ergibt sich eindeutig, daß die mit der Vereinigung von Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat und Dimethylamino-äthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat erzielten Spiegel eindeutig höher sind als jene, die mit der 4-Chlorphenoxyisobuttersäure bzw. mit dem Äthylester dieser Säure erzielt wurden.Given the dose used in humans per kilogram, which is apparently far less than that is in the animals, a determination could not be carried out for all samples. Even so, it clearly emerges that with the association of diisopropylamine-4-chlorophenoxyisobutyrate and dimethylamino-ethanol-4-chlorophenoxyisobutyrate levels achieved are clearly higher than those obtained with 4-chlorophenoxyisobutyric acid or 4-chlorophenoxyisobutyric acid. were achieved with the ethyl ester of this acid.

Angesichts der mit der erfindungsgemäßen Vereinigung erzielten günstigen Ergebnisse wurden mit ihr bei verschiedenen Arten von Laboratoriumstieren eingehende Untersuchungen der akuten und chronischen Toxizität durchgeführt.In view of the favorable results achieved with the association according to the invention, with her in-depth examinations of the acute and chronic in various species of laboratory animals Toxicity carried out.

Bei der Maus ergaben sich die folgenden Werte:The following values were obtained for the mouse:

DL₃₀ bei peroraler Verabreichung (berechnet nach der Methode Litchfield-Wilcoxon) = 1898 mg/kg (männliche Tiere) und 1680 mg/kg (weibliche Tiere),DL ₃₀ for oral administration (calculated according to the Litchfield-Wilcoxon method) = 1898 mg / kg (male animals) and 1680 mg / kg (female animals),

DL₅₀ bei intraperitonealerVerabreichung=768 mg/kg (männliche Tiere) und 770 mg/kg (weibliche Tiere), ^a5DL ₅₀ with intraperitoneal administration = 768 mg / kg (males) and 770 mg / kg (females), ^a 5

DL₃₀ bei intravenöser Verabreichung = 328 mg/kg (männliche Tiere) und 338 mg/kg (weibliche Tiere).DL ₃₀ with intravenous administration = 328 mg / kg (male animals) and 338 mg / kg (female animals).

Bei der Ratte ergaben sich die folgenden Werte:The following values were found in the rat:

3030th

DL₅₀ bei peroraler Verabreichung = 3150 mg/kg (männliche Tiere und 2290 mg/kg (weibliche Tiere),DL ₅₀ with oral administration = 3150 mg / kg (male animals and 2290 mg / kg (female animals),

DL₅₀ bei intraperitonealerVerabreichung=605 mg/kg (männliche Tiere) und 2290 mg/kg (weibliche Tiere),DL ₅₀ with intraperitoneal administration = 605 mg / kg (male animals) and 2290 mg / kg (female animals),

DL₅₀ bei intravenöser Verabreichung = 655 mg/kg (männliche Tiere) und 688 mg/kg (weibliche Tiere).DL ₅₀ with intravenous administration = 655 mg / kg (male animals) and 688 mg / kg (female animals).

Die chronische Toxizität wurde während 180 Tagen an Ratten Sprague Dawley bestimmt, indem 100 mg/ kg der Vereinigung von Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat und Dimethylaminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat im Verhältnis 1,5:1 verabreicht wurden. Ein weiterer Versuch wurde an Hunden der Rasse Beagle durchgeführt, denen 180 Tage lang eine Dosis von 30 mg/kg der Vereinigung verabreicht wurde.Chronic toxicity was determined on Sprague Dawley rats for 180 days by adding 100 mg / kg of the association of diisopropylamine 4-chlorophenoxyisobutyrate and dimethylaminoethanol 4-chlorophenoxyisobutyrate in a ratio of 1.5: 1 became. Another experiment was carried out on dogs of the Beagle breed, which A dose of 30 mg / kg of the association was administered for 180 days.

Bei den hämatologischen Kontrollen und beim Test der Leberfunktionsfähigkeit wurde keinerlei Veränderung bzw. auf die erfindungsgemäße Vereinigung zurückzuführende Schädigung festgestellt.There was no change in the haematological controls or in the liver function test or damage attributable to the association according to the invention was found.

Das mittlere Gewicht der Organe, die morphologischen Untersuchungen der frischen Organe und die histologischen Untersuchungen der entnommenen Gewebe scheinen keinerlei toxische Wirkung der Vereinigung zutage zu legen.The mean weight of the organs, the morphological studies of the fresh organs and the Histological examinations of the removed tissues do not appear to have any toxic effects from the association to reveal.

Angesichts der günstigen Ergebnisse der toxologischen Untersuchungen wurde eine vollständige klinische Prüfung durchgeführt, weiche die Senkung des Cholesterinspiegels und des Verhältnisses der ß- zu den a-Lipoproteinen ergab. Die klinische Untersuchung wurde auch nach der Methode »double blind« durchgeführt, und ihre Ergebnisse besitzen statistische Bedeutung.Given the favorable results of toxicological studies, a complete clinical examination was carried out, which lower cholesterol, and the ratio of soft ß to the a-lipoproteins revealed. The clinical examination was also carried out using the "double blind" method, and its results are of statistical significance.

So wurden beispielsweise im Laufe einer in der Abteilung für Altersheilkunde des Spitals Circolo in Varese mit dem erfindungsgemäßen Präparat (Behandlung II) im Vergleich zu einem Placebo (Behandlung I) durchgeführten Untersuchung nach 15 Tagen kontrollierter Diät und weiteren 15 Tagen freier Diät die folgenden Daten bezüglich des Cholesteringehaltes des Blutes ermittelt:For example, in the course of one in the geriatric medicine department of the Circolo hospital in Varese with the preparation according to the invention (treatment II) compared to a placebo (treatment I) examination carried out after 15 days of controlled diet and a further 15 days free diet determines the following data on the cholesterol content of the blood:

Fällecases Cholesterin mg/100 mlCholesterol mg / 100 ml Mittelwerte + E. S.Mean values + E. S. Nach 30 TagenAfter 30 days BehandlungenTreatments 15
2015th
20th BasiswerteUnderlyings Nach 15 TagenAfter 15 days 239,87 + 13,2
196,65 + 11,7
/ = 2,44
0,05 > P > 0,01239.87 + 13.2
196.65 + 11.7
/ = 2.44
0.05>P> 0.01 I
II I.
II 264,4 + 13,2
269,35 ± 9,4
t = 0,31264.4 + 13.2
269.35 ± 9.4
t = 0.31 210,60 + 8,2
169,55 + 9
t = 3 27
0,01 > P > 0,001210.60 + 8.2
169.55 + 9
t = 3 27
0.01>P> 0.001

Die Daten bezüglich des Verhältnisses ßltx Lipoproteine sind die folgenden:The data on the ratio βltx lipoproteins are as follows:

Lipoproteinspiegel Verhältnis ßla. LipoproteineLipoprotein level ratio ßla. Lipoproteins

BehandlungenTreatments Fällecases BasiswerteUnderlyings Nach 15 TagenAfter 15 days Nach 30 TagenAfter 30 days I I. 15
2015th
20th 5,29 + 0,55
5,56 + 0,485.29 + 0.55
5.56 + 0.48 4,84 ± 0,35
3,17 + 0,304.84 ± 0.35
3.17 + 0.30 4,88 + 0,73
3,35 + 0,374.88 + 0.73
3.35 + 0.37 II II

Aus obiger Tabelle ergibt sich klar, daß die Behandlung II (aktives Präparat) die Spiegel des Serums und das Verhältnis ßfa Lipoproteine in ausgeprägtem Ausmaß als die Behandlung I (Placebo) herabsetzte.It is clear from the table above that treatment II (active preparation) reduced the level of the serum and the βfa lipoprotein ratio to a greater extent than treatment I (placebo).

Die Synthese der neuen Verbindungen nach der Erfindung kann derart durchgeführt werden, daß die 4-Chlorphenoxyisobuttersäure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel mit Diisopropylamin bzw. mit Dimethylaminoäthanol umgesetzt wird und daß die so erhaltenen Salze nach den normalen Verfahren der organischen Chemie gereinigt werden. Ein anderes Verfahren kann dasjenige des doppelten Austausches zwischen Salzen der 4-Chlorphenoxyisobuttersäure mit einem geeigneten Kation und Salzen des Diisopropylamins und des Dimethylaminoäthanols mit einem geeigneten Anion sein. Dieser doppelte Ionenaustausch kann auch mittels Ionenaustauschharzen durchgeführt werden.The synthesis of the new compounds according to the invention can be carried out in such a way that the 4-chlorophenoxyisobutyric acid in water or in an organic solvent with diisopropylamine or is reacted with dimethylaminoethanol and that the salts thus obtained according to the normal Processes of organic chemistry are purified. Another method may be that of double Exchange between salts of 4-chlorophenoxyisobutyric acid with a suitable cation and salts of diisopropylamine and dimethylaminoethanol with a suitable anion. This double ion exchange can also be carried out using ion exchange resins.

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Die Erfindung betrifft die pharmazeutische Zu- aniinoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat erreicht wird,The invention relates to the pharmaceutical zu aniinoethanol-4-chlorophenoxyisobutyrate is achieved

bereitung des Präparats in Form von Dragees, Am- Die erhaltenen Dragees werden sodann in entspre-preparation of the preparation in the form of coated tablets, the coated tablets obtained are then

pullen oder Zäpfchen. Die Einheitsdosis beträgt chenden Formen mit einem Zuckerüberzug versehen. 0,150 g Diisopropylamino-4-chlorphenoxyisobutyratpulling or suppository. The unit dose is provided with a sugar coating on such molds. 0.150 g of diisopropylamino-4-chlorophenoxy isobutyrate

und 0,100g Dimethylaminoäthanol-4-chlorphenoxy- 5 Beispiel 2and 0.100 g of dimethylaminoethanol-4-chlorophenoxy- 5 Example 2

isobutyrat. Für Ampullen wird diese Dosis auf die „ , . _.. . , .. _.. ,isobutyrate. For ampoules, this dose is reduced to the “,. _ ... , .. _ ..,

Hälfte herabgesetzt. Zubereitung von Zäpfchen, die Dnsopropylamin-Half price reduced. Preparation of suppositories containing dnsopropylamine

' 4-chloφhenoxyisobutyrat und Dimethylamino-'4-chloφhenoxyisobutyrat and dimethylamino

äthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat enthaltencontain ethanol-4-chlorophenoxyisobutyrate

Herstellung der wirksamen Verbindungen ,_, , -_1T^.. , ....Preparation of the effective compounds, _ _,, - 1T ^ .., ....

ίο Es werden 3 kg Diisopropylamin-4-chlorphenoxy-ίο 3 kg of diisopropylamine-4-chlorophenoxy-

a) Diisoρropylamin-4-chloφhenoxyisobutyrat isobutyrat und 2 kg Dimethylaminoäthanol-4-chlor-a) Diisoρropylamin-4-chloφhenoxyisobutyrat isobutyrat and 2 kg of dimethylaminoethanol-4-chloro-

phenoxyisobutyrat bei 40⁰C in 35 kg für Zäpfchenphenoxyisobutyrate at 40 ⁰ C in 35 kg for suppositories

550 g 4-Chlorphenoxyisobuttersäure werden bei geeigneten Trägerstoff gelöst, und die homogene Mi-Raumtemperatur unter Rütteln in 3900 ml reinem schung wird in Zäpfchenform gegossen und ausküh-Äthanol gelöst, wobei die Lösung mit Tierkohle ent- 15 len gelassen. Man erhält Zäpfchen von etwa 2 g mit färbt wird. einer Dosierung von 0,150 g Diisopropylamin-550 g of 4-chlorophenoxyisobutyric acid are dissolved in a suitable carrier, and the homogeneous Mi room temperature while shaking in 3900 ml pure mixture is poured into suppository form and cooled-down ethanol dissolved, the solution being discharged with animal charcoal. Suppositories of about 2 g are obtained is colored. a dosage of 0.150 g diisopropylamine

Es wird filtriert und zum Kochen gebracht, wo- 4-chlorphenoxyisobutyrat und von 0,100 g Dimethylnach 370 ml Diisopropylamin eingetropft werden. Es aminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat.
wird abgekühlt, und der erhaltene Feststoff wird abfiltriert. Man erhält 750 g des Produktes mit Schmelz- 20 B e i s ρ i e 1 3It is filtered and brought to the boil, whereupon 4-chlorophenoxyisobutyrate and 0.100 g of dimethyl are added dropwise to 370 ml of diisopropylamine. It is aminoethanol-4-chlorophenoxyisobutyrate.
is cooled and the solid obtained is filtered off. 750 g of the product with a melting point of 20% ρ ie 1 3 are obtained

punkt = 161 bis 163°C; Ausbeute 97%. „ , . ,. _.. , .point = 161 to 163 ° C; Yield 97%. ",. ,. _ ..,.

Zubereitung von Ampullen, die Dnsopropylamin-Preparation of ampoules containing dnsopropylamine

b) Dimethylaminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat 4-chloφhenoxyisobutyrat und Dimethylamino-b) Dimethylaminoethanol-4-chlorophenoxyisobutyrate 4-chlorophenoxyisobutyrate and dimethylamino

250 g Chlorphenoxyisobuttersäure werden unter äthanol-4-ch^henoxyisobutyrat enthalten250 g of chlorophenoxyisobutyric acid are contained in ethanol 4-ch ^ henoxyisobutyrate

Erwärmung in 300 ml reinem Äthanol gelöst, und die 25 3 kg Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyratHeating dissolved in 300 ml of pure ethanol, and the 25 3 kg of diisopropylamine-4-chlorophenoxyisobutyrate

Lösung wird mit Tierkohle entfärbt. Die erhaltene und 2 kg Οίηιεϋιγΐ3ΐηίηο3ΐη3ηο1-4-ΰ1ι1οφΙΐ6ηοχγί5θ-Solution is decolorized with animal charcoal. The received and 2 kg Οίηιεϋιγΐ3ΐηίηο3ΐη3ηο1-4-ΰ1ι1οφΙΐ6ηοχγί5θ-

Lösung wird eingeengt und stark abgekühlt. Man er- butyrat werden in 295 1 doppelt destilliertem, spiro-Solution is concentrated and strongly cooled. Butyrate are dissolved in 295 liters of double-distilled spiro

hält 275 g des Produktes mit Schmelzpunkt = 91 bis genem Wasser gelöst. Es wird durch sterilisierte FiI-holds 275 g of the product with a melting point = 91 to dissolved water. It is made by sterilized fiI-

93°C; Ausbeute 77°/o. ter nitriert und in Ampullen von 5 ml abgefüllt, die93 ° C; Yield 77%. ter nitrided and filled in ampoules of 5 ml, the

30 nach den üblichen Verfahren sterilisiert werden. Jede30 can be sterilized according to the usual procedures. Every

Beispiel 1 5-ml-Ampulle enthält 0,075 g Diisopropylamin-Example 1 5 ml ampoule contains 0.075 g diisopropylamine

4-chloφhenoxyisobutyrat und 0,050 g Dimethyl-4-chlorophenoxyisobutyrate and 0.050 g of dimethyl

Zubereitung von Dragees, die Diisopropylamin- aminoäthanoM-ch^henoxyisobutyrat.
4-chlorphenoxyisobutyrat und Dimethylamino-Preparation of coated tablets, the Diisopropylamin- aminoäthanoM-ch ^ henoxyisobutyrat.
4-chlorophenoxyisobutyrate and dimethylamino

äthanol-4-chkmhenoxyisobutyrat enthalten ,, _,contain ethanol-4-chkmhenoxyisobutyrate ,, _,

Claims

. ³⁵ claim:
30 kg of diisopropylamine-4-chlorophenoxyisobutyrate

and 20 kg of dimethylaminoethanol-4-chlorophenoxyiso- drug for the treatment of excessive

butyrate are identified with talc, magnesium stearate and other blood cholesterol,

inert carriers suitable for pressing mixed with a content of diisopropylamine, and the mixture is pressed so that a 40 4-ΰη1οφηεηοχγΪ5θ ^ ιγΓ3ΐ and dimethylamino

Unit dosage of 0.150 g of diisopropylamine ethanol 4-chlorophenoxyisobutyrate in a ratio

4-chlorophenoxyisobutyrate and 0.100 g of dimethyl 1.5: 1.