DE1960273A1 - Blood cholesterol reduction with chlorophe- - noxyisobutyrate amine salt mixtures - Google Patents
Blood cholesterol reduction with chlorophe- - noxyisobutyrate amine salt mixturesInfo
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Abstract
Description
Arzneimittel mit den Blut-Cholesterinspiegel erniedrigender Wirksamkeit. Medicines that have a lowering effect on blood cholesterol.
Die Erfindung betrifft ein neues, Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat zusammen mit Dimethylamino-athanol-4--chlorphenoxyisobutyrat enthaltendes Arzneimittel, das als Vorbeugungs- und Heilmittel bei allen jenen Funktionsstörugen angezeigt ist, die durch eine Erhöhung der Konzentration des Cholesterins und der Triglyceride im Serum und durch ein ungtinstiges Verhältnis der ß- und α-Lipoproteine hervorgerufen werden.The invention relates to a new, diisopropylamine-4-chlorophenoxyisobutyrate drug containing dimethylamino-ethanol-4-chlorophenoxyisobutyrate, indicated as a preventive and remedy for all those dysfunctional disorders is caused by an increase in the concentration of cholesterol and triglycerides in the serum and caused by an unfavorable ratio of β- and α-lipoproteins will.
Die den Lipoidgehalt des Blutes erniedrigende Wirksamkeit des Aethyl-4-chlorphenoxyisobutyrats ist bekannt (J.M.Thorp, Lancet, 1, 1323 (1962); M.F.Oliver, J.Atherosclerosis Res., 427 (1963); M. M. Best u. C. H. Duncan, J. Lab. Clin. Med., 64 634 (1964).The effectiveness of ethyl 4-chlorophenoxyisobutyrate, which lowers the lipoid content of the blood is known (J.M. Thorp, Lancet, 1, 1323 (1962); M.F.Oliver, J.Atherosclerosis Res., 427 (1963); M.M. Best, and C.H. Duncan, J. Lab. Clin. Med., 64 634 (1964).
Eine der Annahmen hinsichtlich des Wirkungsmechanismus dieser Verbindung sieht die enzymatische Hydrolyse des Aethylesters zu freier Säure und eine wetteifernde Wirkung derselben auf das an die Plasmaproteine gebundene Tyrosin vor, Der Freigabe des Tyrosins folge sodann eine Neuverteilung des Hormons zwischen dem Plasma und der Leber mit folglichem erhöhen Lipidumsatz und Erniedrigung des Cholesterin- sowie des Triglyceridspiegels des Serums.One of the assumptions about the mechanism of action of this compound sees the enzymatic hydrolysis of the ethyl ester to free acid and a competitive one Effect of the same on the tyrosine bound to the plasma proteins before the release of the tyrosine then follows a redistribution of the hormone between the plasma and the liver with consequent increase in lipid turnover and lowering of cholesterol as well the triglyceride level of the serum.
Es konnte auf die nachfolgend erläuterte Art bewiesen werden, daß im Blut tatsächlich die 4-Chlorphenoxyisobuttersäure nach Verabreichung deren Aethylesters vorhanden ist.It could be proved in the manner explained below that 4-chlorophenoxyisobutyric acid is actually in the blood after administration of its ethyl ester is available.
Es wurde Ratten des Stammes Sprague Dawley 4-ChlorphenoxyisobuttersAureSthylester in einem wässrigen Trägerstoff peroral verabreicht. In Abständen von 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden und 8 Stunden nach der Verabreichung wurde den Tieren Blut abgenommen, das anschliessend mit Wasser hämolysiert und mit fllr Analysen reinem Methylenchlorid extrahiert wurde. Der durch Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde in reinem Aethanol aufgenommen und zweckmäßig verdünnt, um das Ablesen im Spektralphotometer mit selbsttätiger Einstellung des Spektrums zu gestatten.It was rats of the Sprague Dawley strain of 4-chlorophenoxyisobutyrate, ethyl ester administered orally in an aqueous vehicle. At intervals of 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours and 8 hours after the administration was made blood is taken from the animals, which is then hemolyzed with water and treated with fllr Analyzes of pure methylene chloride was extracted. The by evaporation of the solvent residue obtained was taken up in pure ethanol and appropriately diluted, about reading in the spectrophotometer with automatic setting of the spectrum to allow.
Das erhaltene Spektrum entspricht dem kennzeichnenden Spektrum der Säure und aus den Absorptionswerten konnte auf die Blutspiegel rückgeschlossen werden. Wenn als Gegenprobe das zur Extraktion des Wirkstoffes aus dem Blut verwendete Methylenchlorid mit verdünntem Natriumhydroxyd kalt gewaschen, das Lösungsmittel bis zur Trockne verdampft und die Ablesung am Spektralphotometer durchgeführt wird, dann registriert man keinerlei Absorption, was beweist, daß der Wirkstoff in Form von Säure im Blut vorhanden war.The spectrum obtained corresponds to the characteristic spectrum of Acid and from the absorption values it was possible to draw conclusions about the blood level. If the methylene chloride used to extract the active substance from the blood is used as a cross-check Washed cold with dilute sodium hydroxide, the solvent to dryness evaporated and the reading is taken on the spectrophotometer, then registered there is no absorption whatsoever, which proves that the active ingredient is in the form of acid in the blood was present.
Es hat sich auch gezeigt, daß der Aethylester der 4-Chlorphenoxyisobuttersäure tatsächlich sehr leicht durch die Plasmaesterasen hydrolysiert, doch zufolge seines ungünstigen Verhältnisses zwischen der Löslichkeit in Wasser und jener in Lipiden in verhältnismäßig geringem Ausmaße absorbiert wirdO Auch die 4-Chlorphenoxyisobuttersäure, deren Verhältnis der Löslichkeit in Wasser zu jener in Lipiden annähernd gleich gi'oß ist, wird nur geringfügig absorbiert und außerdem verursacht sie leichte Veränderungen der Darmschleimhaut.It has also been shown that the ethyl ester of 4-chlorophenoxyisobutyric acid in fact very easily hydrolyzed by the plasma esterases, but owing to his unfavorable relationship between solubility in water and that is absorbed to a relatively small extent in lipids O Also 4-chlorophenoxyisobutyric acid, their ratio of solubility in water to that in lipids is approximately the same gi'oß is only marginally absorbed and also causes slight changes the intestinal lining.
Ei'fiiidungsgemäß hat sich nun ergeben, daß die Verwendung von Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat im Verein mit Diäthylaminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat, deren Verhältnis der Löslichkeit in Wasser zu jener in Lipiden weitaus grösser ist, in der menschlichen Therapie die rasche Erzielung von höheren Blut-spiegeln gentattet als sie mit der 4-Chlorphenoxyisobuttersäure erzielt werden und wie sich aus den nachfolgenden Darlegungen ergibt, haben sowohl die pharmakologischen als auch die klinischen Versuche den Vorteil dieser den Gegenstand der Erfindung bildenden pharmazeutischen Vereinigung erwiesen.According to the invention, it has now been found that the use of diisopropylamine-4-chlorophenoxyisobutyrate in association with diethylaminoethanol-4-chlorophenoxyisobutyrate, the ratio of which is the Solubility in water is far greater than that in lipids in human The rapid achievement of higher blood levels than with the therapy 4-chlorophenoxyisobutyric acid can be obtained and as can be seen from the following explanations shows, have both the pharmacological and clinical trials Advantage of this pharmaceutical association forming the subject of the invention proven.
Die Erfindung hat ferner das eigentliche Arzneimittelpräparat in Form von Dragees, Ampullen oder Zäpfchen zum Gegenstand, das durch die folgenden Einheitsdosen für Dragees und Zäpfchen gekennzeichnet ist: Diisopropylamin-4-chlor-phenoxyisobutyrat............. 0,150 g Dimethylaminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat......... 0,100 g, während die Einheitsdosis für Ampullen genau die Hälfte ist.The invention also has the actual drug preparation in the form from coated tablets, ampoules or suppositories to the subject, which is provided by the following unit doses for coated tablets and suppositories is marked: Diisopropylamine-4-chloro-phenoxyisobutyrate ............. 0.150 g of dimethylaminoethanol-4-chlorophenoxyisobutyrate ......... 0.100 g, while the unit dose for ampoules is exactly half.
Zur Durchführung der pharmakologischen Versuche, insbesondere far den Vergleich der mit dem erfindungsgemäßen und mit den vorher angeführten Präparaten erzielten Blutspiegel, wurden die folgenden Stoffe: A) Vereinigung von Diisopropylamin-4-Chlorphenoxyisobutyrat und Dimethylamino-äthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat (im Verhältnis 1,5:1), B) 4-Chlorphenoxyisobuttersäure, C) Aethylester der 4-ChlorphenoxyisobuttersSuie peroral verabreicht a) Ratten des Stammes Sprague Dawley, b) Hunden der Rasse Beagle, c) Göttinger Zwergschweinen, d) Menschen. To carry out the pharmacological tests, in particular far the comparison of the preparations according to the invention and the preparations listed above Blood levels obtained were the following: A) Combination of diisopropylamine-4-chlorophenoxyisobutyrate and dimethylamino-ethanol-4-chlorophenoxyisobutyrate (in a ratio of 1.5: 1), B) 4-chlorophenoxyisobutyric acid, C) Ethyl ester of 4-chlorophenoxyisobuttersuie administered orally a) rats of the Tribal Sprague Dawley, b) dogs of the Beagle breed, c) Göttingen miniature pigs, d) people.
Aufgrund der erwähnten Bestimmungsmethode, d. h. durch Rückschluß auf die Blutspiegel aus den spektrophotometrisch-en Werten, wurden die in der folgenden Tabelle I zusammengefassten Ergebnisse ausgedrückt in mg 4-ChlorphenoxyisobuttersAure je ml Gesamtblut erzielt. Due to the mentioned method of determination, i. H. by inference on the blood levels from the spectrophotometric values were those in the following Table I summarized results expressed in mg of 4-chlorophenoxyisobutyric acid achieved per ml of whole blood.
TABELLE Ratte Hund Schwein Mensch A B C A B C A C A A#B C 30' 35 11 9 15 9 9 11 8 4 2 i # 1h 49,5 16 13 21 16,4 15,1 18,7 15,6 9,1 3,1 1,1 -2h 58,6 41 34,1 38 21,9 16,1 20,0 19,4 11,6 4,5 2,0 -3h 31,1 22 19,4 46 33,2 24,2 31,6 23,3 14 3,4 1,5 -4h 15,4 13 10,3 33 20,4 15,4 18,0 13,2 8 2,2 1,1 -8 h 11,5 8 6,5 21 14,6 9,3 11,6 9,4 3,5 - - - Verabreichung jedes PrSparats in Dosen entsprechend 80 mg/kg 4-Chlorphenoxyisobuttersäure Verabreichung jedes Päparats in Dosen entsprechend 6 mg/kg 4-Chlorphenoxyisobuttersäure. TABLE Rat Dog Pig Human A B C A B C A C A A # B C 30 '35 11 9 15 9 9 11 8 4 2 i # 1h 49.5 16 13 21 16.4 15.1 18.7 15.6 9.1 3.1 1.1 -2h 58.6 41 34.1 38 21.9 16.1 20.0 19.4 11.6 4.5 2.0 -3h 31.1 22 19.4 46 33.2 24.2 31.6 23.3 14 3.4 1.5 -4h 15.4 13 10.3 33 20.4 15.4 18.0 13.2 8 2.2 1.1 -8 h 11.5 8 6.5 21 14.6 9.3 11.6 9.4 3.5 - - - Administration of each preparation in cans corresponding to 80 mg / kg of 4-chlorophenoxyisobutyric acid administration of each preparation in doses corresponding to 6 mg / kg of 4-chlorophenoxyisobutyric acid.
Angesichts der beim Menschen angewandten Dosis pro- kg, die offenbar weitaus kleiner als jene bei den Tieren ist, konnte nicht bei allen Entnahmen eine Dosierung durchgeführt werden.Given the dose used in humans per kg that apparently is much smaller than that of the animals, one could not be found in all of the withdrawals Dosing can be carried out.
Trotzdem ergibt sich eindeutig, daß die mit der Vereinigung von Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat und Dimethylamino-äthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat erzielten Spiegel eindeutig höher sind als jene, die mit der 4-Chlorphenoxyisobuttersäure bzw. mit dem Aethylester dieser Säure erzielt wurden Angesichts der mit der erfindungsgemäßen Vereinigung erzielten günstigen Ergebnisse, wurden mit ihr bei verschiedenen Arten von Laboratoriumstieren eingehende Untersuchungen der.Even so, it clearly emerges that with the association of diisopropylamine-4-chlorophenoxyisobutyrate and dimethylamino-ethanol-4-chlorophenoxyisobutyrate achieved levels clearly higher are than those with 4-chlorophenoxyisobutyric acid or with the ethyl ester this acid were achieved in light of the association of the invention obtained favorable results, have been used in various kinds of laboratory animals in-depth investigations of the.
akuten und chronischen Toxizität durchgeführt.acute and chronic toxicity.
Bei der MauF ergaben sich die folgenden Werte DL50 bei peroraler Verabreichung (berechnet nach der Methode Litchfield-Wilcoxon) = 1898 mg/kg (männl. Tiere) und 1680 mg/kg (weibl.Tiere), DL50 bei intraperitonealer Verabreichung = 768 mg/kg (männl.In the case of MauF, the following DL50 values were found for peroral administration (calculated according to the Litchfield-Wilcoxon method) = 1898 mg / kg (male animals) and 1680 mg / kg (female animals), DL50 with intraperitoneal administration = 768 mg / kg (male.
Tiere) und 770 mg/kg (weibl.Tiere)O DL50 bei intravenöser Verabreichung = 328 mg/kg (männl. Tiere) und 338 mg/kg (weibl. Tiere). Animals) and 770 mg / kg (female animals) O DL50 when administered intravenously = 328 mg / kg (male animals) and 338 mg / kg (female animals).
Bei der Ratte ergaben sich die folgenden Werte: DL50 bei peroraler Verabreichung = 3150 mg/kg (männl. Tiere) und 2290 mg/kg (weibl. Tiere) DL50 bei intraperitonealer Verabreichung = 605 mg/kg (männl.The following values were obtained in the rat: DL50 in the case of peroral Administration = 3150 mg / kg (male animals) and 2290 mg / kg (female animals) DL50 intraperitoneal administration = 605 mg / kg (male.
Tier) und 659 mg/kg (weibl. Tiere) DL bei intravenöser Verabreichung = 655 mg/kg (mSnnl.Tiere) 50 und 688 ing/kg (weibl.Tiere). Animal) and 659 mg / kg (female animals) DL for intravenous administration = 655 mg / kg (mSnnl animals) 50 and 688 ing / kg (female animals).
Die chronische Toxizität wurde während 180 Tagen an Ratten Sprague Dawley experimentiert, indem 100 mg/kg der Vereinigung von Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat und Dimethylaminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat im Verhältnis 1,5:1 verabreicht wurden. Ein weiterer Versuch wurde an Hunden der Rasse Beagle durchgeführt, denen 180 Tage lang eine Dosis von 30 mg/kg der Vereinigung verabreicht wurde.The chronic toxicity was sprague for 180 days on rats Dawley experimented by adding 100 mg / kg of the association of diisopropylamine-4-chlorophenoxyisobutyrate and dimethylaminoethanol-4-chlorophenoxyisobutyrate in a ratio of 1.5: 1 became. Another experiment was carried out on dogs of the Beagle breed, which A dose of 30 mg / kg of the association was administered for 180 days.
Bei den hämatologischen Kontrollen und beim Test der Leber -funktionsfähigkeit wurde keinerlei Veränderung bzw. auf die erfindungsgemäße Vereinigung zurtlckzuftlhrende Beschädigung festgestellt.In the haematological controls and in the liver function test was no change or was due to the association according to the invention Damage detected.
Das mittlere Gewicht der Organe, die morphölogischen Untersuchungen der frischen Organe und die histologischen Untersuchungen der entnommenen Gewebe acheinen keinerlei toxische Wirkung der Vereinigung zutage zu-legen.The mean weight of the organs, the morphological investigations of the fresh organs and the histological examinations of the removed tissues The association does not seem to have any toxic effects.
Angesichts der günstigen Ergebnisse der toxologischen Experimentation wurde eine vollständige klinische Experimentation durchgeführt, welche die Senkung des Cholesterinspiegels und des Verhältnisses der ß- zu den α-Lipoproteinen nachwies.Given the favorable results of toxological experimentation a full clinical experiment was conducted showing the lowering the cholesterol level and the ratio of ß- to α-lipoproteins proved.
Die kliiische Experimentation wurde auch nach der Methode "double blind" durchgeführt und ihre Ergebnisse besitzen statische Bedeutung.The clichéd experimentation was also carried out using the "double blind "and their results have a static meaning.
So iilrden beispielsweise im' Laufe einer in der Abteilung für Altersheilkunde des spitales Circolo in Varese mit dem erfindungsgemäßen Präparat (Behandlung I) im Vergleich zu einem Placebo (Behandlung II) durchgeführten Experimentation freier nach 15 Tagen kontrollierter Diät und weiteren 15 Tagen/Diät die folgenden Daten bezüglich des Cholesteringehaltes des Blutes ermittelt; Cholesterin mg/100 ml Mittelwerte + E.S.For example, in the course of one in the geriatric medicine department of the Circolo hospital in Varese with the preparation according to the invention (treatment I) Compared to a placebo (treatment II) experiment performed more freely after 15 days of controlled diet and a further 15 days / diet the following data determined with regard to the cholesterol content of the blood; Cholesterol mg / 100 ml mean values + E.S.
Behandlungen Pille Basiswerte nach 15 Tagen Nach 30 Tagen 1 15 264,4#13,2 210,60# 8,2 239,87 + 13,2 II 20 269,35#9,4 169,55#9 196,65#11,7 t = 0,31 t = 3,27 t = 2,44 0,01>P>0,001 0,05>P>0,01 Die Daten bezüglich des Verhältnisses ß/α Lipoproteine sind die folgenden Lipoproteinspiegel Verhältnis ß/α Lipoproteine Behandlungen Fälle Basiswerte Nac 15 Tagen nach 30 Tagen I 15 5,29 + 0,55 4,84 #0,35 4,88 + 0,73 II 20 5,56 # 0,48 3,17 # 0,30 3,35 # 0,37 Aus obiger Tabelle ergibt sich klar, daß die Behandlung II (aktives Präparat) die Spiegel des Serums und das Verhältnis ß/α Lipoproteine in ausgeprägtem Ausmaß als die Behandlung I (Placebo) herabsetzte.Treatments Pill base values after 15 days After 30 days 1 15 264.4 # 13.2 210.60 # 8.2 239.87 + 13.2 II 20 269.35 # 9.4 169.55 # 9 196.65 # 11.7 t = 0.31 t = 3.27 t = 2.44 0.01> P> 0.001 0.05> P> 0.01 The data on the ratio ß / α lipoproteins are the following lipoprotein ratio ß / α Lipoproteins Treatments Cases Base Values After 15 days after 30 days I 15 5.29 + 0.55 4.84 # 0.35 4.88 + 0.73 II 20 5.56 # 0.48 3.17 # 0.30 3.35 # 0.37 From the above Table clearly shows that treatment II (active preparation) the levels of the Serums and the ratio ß / α lipoproteins in pronounced Extent than treatment I (placebo) decreased.
Die Synthese der neuen Verbindungen nac der Erfindung kann derart durchgeführt werden, daß die 4-Chlorphenoxyisobuttersäure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel mit Diisopropylamin bzw. mit Dimethylaminoäthanol umgesetzt wird und daß die so erhaltenen Salze nach den normalen Verfahren der organischen Chemie gereinigt werden.The synthesis of the new compounds according to the invention can be so be carried out that the 4-chlorophenoxyisobutyric acid in water or in a organic solvent reacted with diisopropylamine or with dimethylaminoethanol is and that the salts thus obtained according to the normal procedures of the organic Chemistry to be cleaned.
Ein anderes Verfahren kann dasjenige'des doppelten Austausches zwischen Salzen der 4-Chlorphenoxyisobuttersäure mit einem geeigneten Kation und Salzen des Diisopropylamines und des Dimethylaminoäthanols mit einem geeigneten Anion sein. Dieser doppelte Ionenaustausch kann auch mittels Ionenaustauschharzen durchgeführt werden.Another method may be that of double exchanges between Salts of 4-chlorophenoxyisobutyric acid with a suitable cation and salts of Diisopropylamines and dimethylaminoethanol with a suitable anion. This double ion exchange can also be carried out using ion exchange resins will.
Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutische Zubereitung des Präparats in Form von Dragees, Ampullen oder Zäpfchen.The invention also relates to the pharmaceutical preparation of the preparation in the form of coated tablets, ampoules or suppositories.
Die Einheitsdosis beträgt 0,150 g Diisopropylamino-4-chlorphenoxyisobutyrat und 0 100 g Dimethylaminoäthanol -4-chlorphenoxyisobutyrat. Für Ampullen wird diese Dosis auf die Hälfte herabgesetzt.The unit dose is 0.150 g of diisopropylamino-4-chlorophenoxyisobutyrate and 0 100 g of dimethylaminoethanol -4-chlorophenoxyisobutyrate. For ampoules this is Dose reduced by half.
Die folgenden Beispiele, in denen die Teile in Gewichtsteilen angegeben sind erläutern die Zubereitung der Bestandteile und des Arzneimittels nach der Erfindung ohne daß sie jedoch als einschränkend aufzufassen sind, Beispiel 1 a) Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat 550 g 4-Chlorphenoxyisobuttersäure werden bei Raumtemperatur unter Rütteln in 3.900 ml reinem Aethanol gelöst,, wobei die Lösung mit Tierkohle entfärbt wird.The following examples in which parts are given in parts by weight are to explain the preparation of the ingredients and the medicament according to the invention without, however, being construed as restrictive, example 1 a) Diisopropylamine 4-chlorophenoxyisobutyrate 550 g of 4-chlorophenoxyisobutyric acid are dissolved in 3,900 ml of pure ethanol at room temperature with shaking, whereby the solution is decolorized with animal charcoal.
Es wird filtiert und zum Kochen gebracht, wonach 370 ml Diisopropylamin eingetropft werden. Es wird abgekühlt und der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, Man erhält 750 g des Produktes mit Schmelzpunkt = 161-163°; Ausbeute 97% b) Dimethylaminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat 250 g Chlorphenoxyisobuttersäure werden unter Erwärmung in 300 ml reinem Aethanol gelöst und die Lösung wird mit Tierkohle entfärbt. Die erhaltene Lösung wird eingeengt und stark abgekühlt. Man erhält 275 g des Produktes mit Schmelzpunkt = 91-93°; Ausbeute 77%.It is filtered and brought to a boil, after which 370 ml of diisopropylamine to be instilled. It is cooled and the solid obtained is filtered off, 750 g of the product are obtained with a melting point = 161-163 °; Yield 97% b) Dimethylaminoethanol-4-chlorophenoxyisobutyrate 250 g of chlorophenoxyisobutyric acid are heated in 300 ml of pure ethanol dissolved and the solution is decolorized with animal charcoal. The solution obtained is concentrated and cooled down greatly. 275 g of the product are obtained with a melting point = 91-93 °; yield 77%.
c) Zubereitung von Dragées die Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat und Dimethylaminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat enthalten.c) Preparation of dragees the diisopropylamine-4-chlorophenoxyisobutyrate and dimethylaminoethanol-4-chlorophenoxyisobutyrate.
30 kg Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat und 20 kg Dimethylaminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat werden mit Talk, Magnesiumstearat und anderen für das Pressen geeigneten inerten Trägerstoffen gemischt und die Mischung wird gepresst, so daß eine Einheitsdosierung von 0,150 g"Diisopropylamin-4--chlorphenoxyisobutyrat und von 0,100 g Dimethylaminoäthanol--4-chlorphenoxyisobutyrat erreicht wird. Die erhaltenen Dragées werden sodann in entsprechenden Formen mit einem Zuckerüberzug versehen? d) Zubereitung von Zäpfchen, die Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat und Dimethylaminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat enthalten.30 kg of diisopropylamine-4-chlorophenoxyisobutyrate and 20 kg of dimethylaminoethanol-4-chlorophenoxyisobutyrate are inert with talc, magnesium stearate and others suitable for pressing Carriers are mixed and the mixture is pressed so that a unit dose of 0.150 g of 4-chlorophenoxyisobutyrate diisopropylamine and of 0.100 g of 4-chlorophenoxyisobutyrate dimethylaminoethanol is achieved. The dragées obtained are then used in appropriate forms coated with sugar? d) preparation of suppositories that Diisopropylamine-4-chlorophenoxyisobutyrate and dimethylaminoethanol-4-chlorophenoxyisobutyrate contain.
Es werden 3 kg Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat und 2 kg Dimethylaminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat bei 40° in 35 kg für Zäpfchen geeigneten Trägerstoff gelöst und die homogene Mischung wird in Zäpfchenformen gegossen und auskühlen gelassen. Man erhält Zäpfchen von etwa 2 g mit einer Dosierung von 0,150 g Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat und von 0,100 g Dimethylaminoäthhanol-4-chlorphenoxyisobutyrat.There are 3 kg of diisopropylamine-4-chlorophenoxyisobutyrate and 2 kg of dimethylaminoethanol-4-chlorophenoxyisobutyrate dissolved at 40 ° in 35 kg suitable carrier for suppositories and the homogeneous mixture is poured into suppository molds and allowed to cool. Suppositories are obtained from about 2 g with a dosage of 0.150 g of diisopropylamine-4-chlorophenoxyisobutyrate and from 0.100 g of dimethylaminoethanol-4-chlorophenoxyisobutyrate.
e) Zubereitung von Ampullen, die Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat und Dimethylaminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat enthalten.e) Preparation of ampoules containing diisopropylamine-4-chlorophenoxyisobutyrate and dimethylaminoethanol-4-chlorophenoxyisobutyrate.
3 kg Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat und 2 kg Dimethylaminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat erden in 295 1 doppelt destilliertem, spirogenem Wasser gelöst. Es wird durch sterili'sierte Filter filtriert und in Ampullen von 5 n'i£ abgefüllt, die nach den üblichen Verfahren sterilisiert werden Jede 5 ml Ampulle enthält 0,075 g phenoxyisobutyrat und 0,050 g Dimethylaminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat.3 kg of diisopropylamine-4-chlorophenoxyisobutyrate and 2 kg of dimethylaminoethanol-4-chlorophenoxyisobutyrate earth dissolved in 295 liters of double-distilled spirogenic water. It is sterilized by Filter filtered and dispensed into ampoules of 5 n'i £, following the usual procedure to be sterilized. Each 5 ml ampoule contains 0.075 g phenoxyisobutyrate and 0.050 g g of dimethylaminoethanol 4-chlorophenoxyisobutyrate.
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| DE (1) | DE1960273A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999000564A1 (en) * | 1997-06-25 | 1999-01-07 | Plettac Ag | Rosette-shaped holding device for scaffold elements |
-
1969
- 1969-12-01 DE DE19691960273 patent/DE1960273A1/en active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999000564A1 (en) * | 1997-06-25 | 1999-01-07 | Plettac Ag | Rosette-shaped holding device for scaffold elements |
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