DE1960273B - Arzneimittel mit den Blut Cholesterin spiegel erniedrigender Wirksamkeit - Google Patents
Arzneimittel mit den Blut Cholesterin spiegel erniedrigender WirksamkeitInfo
- Publication number
- DE1960273B DE1960273B DE1960273B DE 1960273 B DE1960273 B DE 1960273B DE 1960273 B DE1960273 B DE 1960273B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- chlorophenoxyisobutyrate
- diisopropylamine
- blood cholesterol
- acid
- medicines
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title claims description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 title claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims 2
- TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N clofibric acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 12
- MRWZVKCAGYCHFS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate;di(propan-2-yl)azanium Chemical compound CC(C)[NH2+]C(C)C.[O-]C(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 MRWZVKCAGYCHFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- YPZAHXJPKQQWRV-UHFFFAOYSA-N ethanol;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCO.CC(C)NC(C)C YPZAHXJPKQQWRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 3
- WRSHXWJSBPKQIS-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-methylpropaneperoxoate Chemical compound CC(C)C(=O)OOC1=CC=CC=C1 WRSHXWJSBPKQIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXWRZZAMFZWCBX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical compound ClCC(C)(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 ZXWRZZAMFZWCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 241000327799 Thallomys paedulcus Species 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- -1 diisopropylamino-4-chlorophenoxy isobutyrate Chemical compound 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Description
Die Erfindung betrifft ein neues, Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat
zusammen mit Dimethylamino-äthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat
enthaltendes Arzneimittel, das als Vorbeugungs- und Heilmittel bei allen jenen Funktionsstörungen angezeigt ist,
die durch eine Erhöhung der Konzentration des Cholesterins und der Triglyceride im Serum und durch
ein ungünstiges Verhältnis der ß- und a-Lipoproteine hervorgerufen werden.
Die den Lipoidgehalt des Blutes erniedrigende Wirksamkeit des Äthyl-4-chlorphenoxisobutyrats ist
bekannt (J. M. Thorp, Lancet, I, S. 1323 [1962]; M. F. Oliver, J. Atherosclerosis Res., 3, S. 427
[1963]; M. M. Best und C. H. Duncan, J. Lab. Clin. Med., 64, S. 634 [1964].
Eine der Annahmen hinsichtlich des Wirkungsmechanismus dieser Verbindung sieht die enzymatische
Hydrolyse des Äthylesters zu freier Säure und eine konkurrierende Wirkung derselben auf das an die
Plasmaproteine gebundene Thyroxin vor. Der Freigäbe des Thyroxins folge sodann eine Neuverteilung
des Hormons zwischen dem Plasma und der Leber mit folglichem erhöhtem Lipidumsatz und Erniedrigung
des Cholesterin- sowie des Triglyceridspiegels des Serums.
Es konnte auf die nachfolgend erläuterte Art bewiesen werden, daß im Blut tatsächlich die 4-Chlorphenoxyisobuttersäure
nach Verabreichung deren Äthylesters vorhanden ist.
Es wurde Ratten des Stammes Sprague Dawley 4-Chlorphenoxyisobuttersäureäthylester in einem
wäßrigen Trägerstoff peroral verabreicht. In Abständen von 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Stunden,
6 Stunden und 8 Stunden nach der Verabreichung wurde den Tieren Blut abgenommen, das anschließend
mit Wasser hämolysiert und mit für Analysen reinem Methylenchlorid extrahiert wurde. Der durch
Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde in reinem Ähtanol aufgenommen und zweckmäßig
verdünnt, um das Ablesen im Spektralphotometer mit selbsttätiger Einstellung des Spektrums zu
gestatten.
Das erhaltene Spektrum entspricht dem kennzeichnenden Spektrum der Säure, und aus den Absorptionswerten
konnte auf die Blutspiegel rückgeschlossen werden. Wenn als Gegenprobe das zur Extraktion
des Wirkstoffes aus dem Blut verwendete Methylenchlorid mit verdünntem Natriumhydroxyd kalt gewaschen,
das Lösungsmittel bis zur Trockne verdampft und die Ablesung am Spektralphotometer
durchgeführt wird, dann registriert man keinerlei Absorption, was beweist, daß der Wirkstoff in Form
von Säure im Blut vorhanden war.
Es hat sich auch gezeigt, daß der Äthylester der 4-Chlorphenoxyisobuttersäure tatsächlich sehr leicht
durch die Plasmaesterasen hydrolysiert, doch zufolge
seines ungünstigen Verhältnisses zwischen der Lös- ■
lichkeit in Wasser und jener in Lipiden in verhältnismäßig geringem Ausmaße absorbiert wird. Auch die
4-Chlorphenoxyisobuttersäure, deren Verhältnis der Löslichkeit in Wasser zu jener in Lipiden annähernd
gleich groß ist, wird nur geringfügig absorbiert, und außerdem verursacht sie leichte Veränderungen der
Darmschleimhaut.
Erfindungsgemäß hat sich nun ergeben, daß die VerwendungvonDiisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat
im Verein mit Diäthylaminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat,
deren Verhältnis der Löslichkeit in Wasser zu jener in Lipiden weitaus größer ist, in
der menschlichen Therapie die rasche Erzielung von höheren Blutspiegeln gestattet, als sie mit der 4-Chlorphenoxyisobuttersäure
erzielt werden, und wie sich aus den nachfolgenden Darlegungen ergibt, haben sowohl
die pharmakologischen als auch die klinischen Versuche den Vorteil dieser den Gegenstand der Erfindung
bildenden pharmazeutischen Vereinigung erwiesen.
Die Erfindung hat das eigentliche Arzneimittelpräparat in Form von Dragees, Ampullen oder Zäpfchen
zum Gegenstand, das durch die folgenden Einheitsdosen für Dragees und Zäpfchen gekennzeichnet
ist:
Diisopropylamin-4-chlor-
phenoxyisobutyrat 0,150 g
Dimethylaminoäthanol-4-chlor-
phenoxyisobutyrat 0,100 g
während die Einheitsdosis für Ampullen genau die Hälfte ist.
Zur Durchführung der pharmakologischen Versuche, insbesondere für den Vergleich der mit dem
erfindungsgemäßen und mit den vorher angeführten Präparaten erzielten Blutspiegel, wurden die folgenden
Stoffe:
A. Vereinigung von Diisopropylamin-4-Chlorphenoxyisobutyrat
und Dimethylamino-äthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat (im Verhältnis 1,5:1),
B. 4-Chlorphenoxyisobuttersäure,
C. Äthylester der 4-Chlorphenoxyisobuttersäure,
peroral verabreicht:
a) Ratten des Stammes Sprague Dawley,
b) Hunden der Rasse Beagle,
c) Göttinger Zwergschweinen,
d) Menschen.
Auf Grund der erwähnten Bestimmungsmethode, d. h. durch Rückschluß auf die Blutspiegel aus den
spektrophotometrischen Werten, wurden die in der folgenden Tabelle zusammengefaßten Ergebnisse ausgedrückt
in Milligramm 4-Chlorphenoxyisobuttersäure je Milliliter Gesamtblut erzielt.
| A | Ratte * | C | A | Hund* | C | Schwein * | A | 8 | C | Mensch ** | A | B | C | |
| 35 | B | 9 | 15 | ■q | 9 | 11 | 15,6 | 4 | 2 | |||||
| 30 Minuten .. | 49,5 | 11 | 13 | 21 | 15,1 | 18,7 | 19,4 | 9,1 | 3,1 | 1,1 | — | |||
| 1 Stunde | 58,6 | 16 | 34,1 | 38 | 16,4 | 16,1 | 20,0 | 23,3 | 11,6 | 4,5 | 2,0 | — | ||
| 2 Stunden ... | 31,1 | 41 | 19,4 | 46 | 21,9 | 24,2 | 31,6 | 13,2 | 14 | 3,4 | 1,5 | — | ||
| 3 Stunden ... | 15,4 | 22 | 10,3 | 33 | 33,2 | 15,4 | 18,0 | 9,4 | 8 | 2,2 | 1,1 | — | ||
| 4 Stunden ... | 11,5 | 13 | 6,5 | 21 | 20,4 | 9,3 | 11,6 | 3,5 | — | — | ||||
| 8 Stunden ... | 8 | 14,6 | ||||||||||||
* Verabreichung jedes Präparats in Dosen entsprechend 80 mg/kg 4-Chlorphenoxyisobuttersäure.
** Verabreichung jedes Präparats in Dosen entsprechend 6 mg/kg 4-Chlorphenoxyisobuttersäure.
Angesichts der beim Menschen angewandten Dosis pro Kilogramm, die offenbar weitaus kleiner als
jene bei den Tieren ist, konnte nicht bei allen Entnahmen eine Bestimmung durchgeführt werden.
Trotzdem ergibt sich eindeutig, daß die mit der Vereinigung von Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat
und Dimethylamino-äthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat
erzielten Spiegel eindeutig höher sind als jene, die mit der 4-Chlorphenoxyisobuttersäure bzw.
mit dem Äthylester dieser Säure erzielt wurden.
Angesichts der mit der erfindungsgemäßen Vereinigung erzielten günstigen Ergebnisse wurden mit
ihr bei verschiedenen Arten von Laboratoriumstieren eingehende Untersuchungen der akuten und chronischen
Toxizität durchgeführt.
Bei der Maus ergaben sich die folgenden Werte:
DL30 bei peroraler Verabreichung (berechnet nach der
Methode Litchfield-Wilcoxon) = 1898 mg/kg (männliche Tiere) und 1680 mg/kg (weibliche
Tiere),
DL50 bei intraperitonealerVerabreichung=768 mg/kg
(männliche Tiere) und 770 mg/kg (weibliche Tiere), a5
DL30 bei intravenöser Verabreichung = 328 mg/kg
(männliche Tiere) und 338 mg/kg (weibliche Tiere).
Bei der Ratte ergaben sich die folgenden Werte:
30
DL50 bei peroraler Verabreichung = 3150 mg/kg
(männliche Tiere und 2290 mg/kg (weibliche Tiere),
DL50 bei intraperitonealerVerabreichung=605 mg/kg
(männliche Tiere) und 2290 mg/kg (weibliche Tiere),
DL50 bei intravenöser Verabreichung = 655 mg/kg
(männliche Tiere) und 688 mg/kg (weibliche Tiere).
Die chronische Toxizität wurde während 180 Tagen an Ratten Sprague Dawley bestimmt, indem 100 mg/
kg der Vereinigung von Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat
und Dimethylaminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat im Verhältnis 1,5:1 verabreicht
wurden. Ein weiterer Versuch wurde an Hunden der Rasse Beagle durchgeführt, denen
180 Tage lang eine Dosis von 30 mg/kg der Vereinigung verabreicht wurde.
Bei den hämatologischen Kontrollen und beim Test der Leberfunktionsfähigkeit wurde keinerlei Veränderung
bzw. auf die erfindungsgemäße Vereinigung zurückzuführende Schädigung festgestellt.
Das mittlere Gewicht der Organe, die morphologischen Untersuchungen der frischen Organe und die
histologischen Untersuchungen der entnommenen Gewebe scheinen keinerlei toxische Wirkung der Vereinigung
zutage zu legen.
Angesichts der günstigen Ergebnisse der toxologischen Untersuchungen wurde eine vollständige klinische
Prüfung durchgeführt, weiche die Senkung des Cholesterinspiegels und des Verhältnisses der ß- zu
den a-Lipoproteinen ergab. Die klinische Untersuchung wurde auch nach der Methode »double
blind« durchgeführt, und ihre Ergebnisse besitzen statistische Bedeutung.
So wurden beispielsweise im Laufe einer in der Abteilung für Altersheilkunde des Spitals Circolo in
Varese mit dem erfindungsgemäßen Präparat (Behandlung II) im Vergleich zu einem Placebo (Behandlung
I) durchgeführten Untersuchung nach 15 Tagen kontrollierter Diät und weiteren 15 Tagen
freier Diät die folgenden Daten bezüglich des Cholesteringehaltes des Blutes ermittelt:
| Fälle | Cholesterin mg/100 ml | Mittelwerte + E. S. | Nach 30 Tagen | |
| Behandlungen | 15 20 |
Basiswerte | Nach 15 Tagen | 239,87 + 13,2 196,65 + 11,7 / = 2,44 0,05 > P > 0,01 |
| I II |
264,4 + 13,2 269,35 ± 9,4 t = 0,31 |
210,60 + 8,2 169,55 + 9 t = 3 27 0,01 > P > 0,001 |
||
Die Daten bezüglich des Verhältnisses ßltx Lipoproteine sind die folgenden:
Lipoproteinspiegel Verhältnis ßla. Lipoproteine
| Behandlungen | Fälle | Basiswerte | Nach 15 Tagen | Nach 30 Tagen |
| I | 15 20 |
5,29 + 0,55 5,56 + 0,48 |
4,84 ± 0,35 3,17 + 0,30 |
4,88 + 0,73 3,35 + 0,37 |
| II |
Aus obiger Tabelle ergibt sich klar, daß die Behandlung II (aktives Präparat) die Spiegel des Serums
und das Verhältnis ßfa Lipoproteine in ausgeprägtem
Ausmaß als die Behandlung I (Placebo) herabsetzte.
Die Synthese der neuen Verbindungen nach der Erfindung kann derart durchgeführt werden, daß die
4-Chlorphenoxyisobuttersäure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel mit Diisopropylamin
bzw. mit Dimethylaminoäthanol umgesetzt wird und daß die so erhaltenen Salze nach den normalen
Verfahren der organischen Chemie gereinigt werden. Ein anderes Verfahren kann dasjenige des doppelten
Austausches zwischen Salzen der 4-Chlorphenoxyisobuttersäure mit einem geeigneten Kation und Salzen
des Diisopropylamins und des Dimethylaminoäthanols mit einem geeigneten Anion sein. Dieser
doppelte Ionenaustausch kann auch mittels Ionenaustauschharzen durchgeführt werden.
5 6
Die Erfindung betrifft die pharmazeutische Zu- aniinoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat erreicht wird,
bereitung des Präparats in Form von Dragees, Am- Die erhaltenen Dragees werden sodann in entspre-
pullen oder Zäpfchen. Die Einheitsdosis beträgt chenden Formen mit einem Zuckerüberzug versehen.
0,150 g Diisopropylamino-4-chlorphenoxyisobutyrat
und 0,100g Dimethylaminoäthanol-4-chlorphenoxy- 5 Beispiel 2
isobutyrat. Für Ampullen wird diese Dosis auf die „ , . _.. . , .. _.. ,
Hälfte herabgesetzt. Zubereitung von Zäpfchen, die Dnsopropylamin-
' 4-chloφhenoxyisobutyrat und Dimethylamino-
äthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat enthalten
Herstellung der wirksamen Verbindungen ,_, , -1T^.. , ....
ίο Es werden 3 kg Diisopropylamin-4-chlorphenoxy-
a) Diisoρropylamin-4-chloφhenoxyisobutyrat isobutyrat und 2 kg Dimethylaminoäthanol-4-chlor-
phenoxyisobutyrat bei 400C in 35 kg für Zäpfchen
550 g 4-Chlorphenoxyisobuttersäure werden bei geeigneten Trägerstoff gelöst, und die homogene Mi-Raumtemperatur
unter Rütteln in 3900 ml reinem schung wird in Zäpfchenform gegossen und ausküh-Äthanol
gelöst, wobei die Lösung mit Tierkohle ent- 15 len gelassen. Man erhält Zäpfchen von etwa 2 g mit
färbt wird. einer Dosierung von 0,150 g Diisopropylamin-
Es wird filtriert und zum Kochen gebracht, wo- 4-chlorphenoxyisobutyrat und von 0,100 g Dimethylnach
370 ml Diisopropylamin eingetropft werden. Es aminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat.
wird abgekühlt, und der erhaltene Feststoff wird abfiltriert. Man erhält 750 g des Produktes mit Schmelz- 20 B e i s ρ i e 1 3
wird abgekühlt, und der erhaltene Feststoff wird abfiltriert. Man erhält 750 g des Produktes mit Schmelz- 20 B e i s ρ i e 1 3
punkt = 161 bis 163°C; Ausbeute 97%. „ , . ,. _.. , .
Zubereitung von Ampullen, die Dnsopropylamin-
b) Dimethylaminoäthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat 4-chloφhenoxyisobutyrat und Dimethylamino-
250 g Chlorphenoxyisobuttersäure werden unter äthanol-4-ch^henoxyisobutyrat enthalten
Erwärmung in 300 ml reinem Äthanol gelöst, und die 25 3 kg Diisopropylamin-4-chlorphenoxyisobutyrat
Lösung wird mit Tierkohle entfärbt. Die erhaltene und 2 kg Οίηιεϋιγΐ3ΐηίηο3ΐη3ηο1-4-ΰ1ι1οφΙΐ6ηοχγί5θ-
Lösung wird eingeengt und stark abgekühlt. Man er- butyrat werden in 295 1 doppelt destilliertem, spiro-
hält 275 g des Produktes mit Schmelzpunkt = 91 bis genem Wasser gelöst. Es wird durch sterilisierte FiI-
93°C; Ausbeute 77°/o. ter nitriert und in Ampullen von 5 ml abgefüllt, die
30 nach den üblichen Verfahren sterilisiert werden. Jede
Beispiel 1 5-ml-Ampulle enthält 0,075 g Diisopropylamin-
4-chloφhenoxyisobutyrat und 0,050 g Dimethyl-
Zubereitung von Dragees, die Diisopropylamin- aminoäthanoM-ch^henoxyisobutyrat.
4-chlorphenoxyisobutyrat und Dimethylamino-
4-chlorphenoxyisobutyrat und Dimethylamino-
äthanol-4-chkmhenoxyisobutyrat enthalten ,, _,
Claims (1)
- . 35 Patentanspruch:
30 kg Diisopropylamin-4-chloφhenoxyisobutyratund 20 kg Dimethylaminoäthanol-4-chlorphenoxyiso- Arzneimittel zur Behandlung des übermäßigenbutyrat werden mit Talk, Magnesiumstearat und ande- Blut-Cholesteringehaltes, gekennzeichnet,ren für das Pressen geeigneten inerten Trägerstoffen ge- durch einen Gehalt an Diisopropylaminmischt, und die Mischung wird gepreßt, so daß eine 40 4-ΰη1οφηεηοχγΪ5θ^ιγΓ3ΐ und Dimethylamino-Einheitsdosierung von 0,150 g Diisopropylamin- äthanol-4-chlorphenoxyisobutyrat im Verhältnis4-chloφhenoxyisobutyrat und von 0,100 g Dimethyl- 1,5 :1.
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0143977B1 (de) | Bilobalid zur Anwendung als Therapeutischer Wirkstoff | |
| DE2810918A1 (de) | Taurin-derivate mit neuromuskulaerer wirksamkeit, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel | |
| DE2634900B1 (de) | 3-trihydroxygermylpropionsaeure, ihre salze und verfahren zu deren herstellung | |
| DE3883606T2 (de) | Verwendung von Fluoxetin zur Behandlung des Diabetes. | |
| DD144719A5 (de) | Verfahren zur gewinnung einer natuerlichen polarfraktion mit antipsoriatischer wirksamkeit | |
| DE3142893C2 (de) | 2-(3,4,5-Trimethoxybenzoylthio)-propionylglycin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2166355C2 (de) | Verwendung von d,1-Sobrerol bei der Balsamtherapie der Atemwege | |
| CH624098A5 (de) | ||
| DE2660486C2 (de) | Verwendung von 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin als Arzneimittel | |
| DE1960273C (de) | Arzneimittel mit den Blut Cholesterin spiegel erniedrigender Wirksamkeit | |
| DE1960273B (de) | Arzneimittel mit den Blut Cholesterin spiegel erniedrigender Wirksamkeit | |
| DE2325070A1 (de) | Pharmazeutische zubereitungen zur prophylaxe und zur behandlung von kapillarvenoesen erkrankungen | |
| DE68905424T2 (de) | Alpha-glucosidaseinhibitor zur foerderung der calciumabsorption. | |
| DE1915497A1 (de) | Arzneimittel mit hypolipidaemischer und hypocholesterinaemischer Wirksamkeit | |
| DE1964504C3 (de) | Arzneimittel zur Behandlung ödematöser Zustände und Hypertensionen | |
| DE3425466A1 (de) | Synergistisches arzneimittelpraeparat zur behandlung von leberkrankheiten | |
| DE1960273A1 (de) | Arzneimittel mit den Blut-Cholesterinspiegel erniedrigender Wirksamkeit | |
| DE2633891C2 (de) | Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz der 2-(5-Benzoylthienyl)-α-methylessigsäure, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE3232883A1 (de) | Neue salze von basischen coffein-8-aethern und ihre anwendung in pharmazeutischen praeparaten | |
| DE69426317T2 (de) | Verwendung von Beta-Naphthochinonderivaten zur Hemmung von Blutplättchen-Aggregation | |
| DE2501649C3 (de) | Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1912130A1 (de) | Cholinoleat und Mittel zur Behandlung von Krankheiten der Leber,der Gallenblase und der Bauchspeicheldruese | |
| DE2635293A1 (de) | Salzgemisch, insbesondere leicht assimilierbares arzneimittelgemisch mit erhoehter loeslichkeit, enthaltend kalziumsalze und/oder magnesiumsalze | |
| DE2362813C3 (de) | Sbeta-Cycloalkyloxy-iealpha-cyan-pregn-Sen-20-one, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Mittel Syntex (U.S.A.) Inc., Palo Alto, Calif. (V.St.A.) | |
| DE2839311C2 (de) | Pharmazeutisches Präparat gegen Geschwüre |