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DE19549243A1 - Pharmazeutische Präparate enthaltend Clathrate von Cyclodextrinen und nichtnatürliche Vitamin D-Analoga - Google Patents

Pharmazeutische Präparate enthaltend Clathrate von Cyclodextrinen und nichtnatürliche Vitamin D-Analoga

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DE19549243A1
DE19549243A1 DE19549243A DE19549243A DE19549243A1 DE 19549243 A1 DE19549243 A1 DE 19549243A1 DE 19549243 A DE19549243 A DE 19549243A DE 19549243 A DE19549243 A DE 19549243A DE 19549243 A1 DE19549243 A1 DE 19549243A1
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Germany
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vitamin
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cyclodextrins
hydrogen atom
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Karin Dr Hoffmann
Jutta Dr Riedl
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, die Clathrate von Cyclodextrinen und nichtnatürliche Vitamin D-Analoga enthalten.
Insbesondere betrifft die Erfindung topisch applizierbare pharmazeutische Präparate dieser Art. Derartige Präparate eignen sich vorzugsweise zur Behandlung der Proriasis.
Topisch applizierbare Präparate zur Behandlung der Psoriasis, die ein Vitamin D- Analogon enthalten, sind vorbekannt, so zum Beispiel das Calcipotriol enthaltende Psorcutan® (Rote Liste 1994, Arzneimittelverzeichnis des BDI, Editio Cantor, DE Aulendorf, Nr. 31271). Diese Präparate haben aber nicht nur den Nachteil, daß sie Hautreizungen verursachen können, wie Rötungen, Juckreiz oder Brennen, sondern auch schwerwiegende systemische Nebenwirkungen, wie Hypercalzämien bei großflächiger Applikation, die einen Abbruch der Therapie erforderlich machen. Nachteilig ist ferner, daß die Vitamin D-Analoga ebenso wie die Verbindungen der Vitamin D-Reihe selbst durch Sauerstoff und/oder Belichtung leicht zersetzt werden, so daß pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, nur eine geringe Stabilität besitzen.
Bei Verbindungen der Vitamin D-Reihe selbst und einigen Metaboliten derselben (wie zum Beispiel beim Calciferol = Vitamin D₂, Cholecalciferol = Vitamin D₃ und 25-Hydroxy­ vitamin D₃ Calcifediol) wurde versucht, deren Stabilität und Löslichkeit zu verbessern, indem man Clathrate dieser Verbindungen mit Cyclodextrinen herstellte (Pharmazie 35, 1993, 779-787; Acta Pharm. Nord. 2, 1990, 303-312, Drug Dev. and ind. Pharm., 19, 1993, 875-885 und GB-A 2,037,773).
Unseres Wissens nach wurden bislang keine Untersuchungen durchgeführt, topisch applizierbare Präparate, enthaltend Clathrate von Cyclodextrinen und nichtnatürlichen rein synthetisch hergestellten Vitamin D-Analoga herzustellen und ihre Wirksamkeit zu untersuchen.
Es wurde nun gefunden, daß derartige topisch applizierbare Mittel dieser Art insbesondere bei der Behandlung der Psoriasis vulgaris und anderer Erscheinungsformen dieser Erkrankung eine ausgezeichnete Wirksamkeit entfalten, daß sie im Gegensatz zu den vorbekannten Mitteln gleicher Wirkungsrichtung keine gravierenden unerwünschten systemischen Nebenwirkungen zu verursachen scheinen.
Vitamin D-Analoga, die sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel eignen, sind beispielsweise das Calcitriol (1α, 25-Dihydroyvitamin D3), das Calcifediol (25- Hydroxyvitamin D₃), das Calcipotriol (CAS-1128-00-9), das Cholecalciferol (Vitamin D₃) und das Tacalcitol (CAS-57333-96-7). Darüberhinaus sind beispielsweise auch die in der US-Patentschrift 5,098,899 erwähnten Vitamin D-Analoga zur Herstellung der erfindungs­ gemäßen Mittel geeignet.
Als geeignete Vitamin D-Analoga seien insbesondere auch die in der WO 94/07853 beschriebenen Verbindungen genannt, in welcher 25-Carbonsäure-Derivate in der Vitamin D-Reihe der allgemeinen Formel I
worin
R¹, R² und R³ unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder ver­ zweigtkettige gesättigte Alkanoylgruppe mit 1 bzw. 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Aroylgruppe, mit -OH- in der Bedeutung einer α- oder β-ständigen Hydroxygruppe, R⁴ und R4a gleichzeitig je ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluor­ methylgruppe, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlen­ wasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder R⁴ und R4a gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom 25 einen 3- bis 7-gliedrigen Cycloalkylrest sowie Y einen der Reste -C(O)NR⁵R5a, -C(O)OR⁶ oder -CN, wobei R⁵, R5a und R⁶ je für ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bzw. 3 bis 8 Kohlenstoffatomen sowie R⁶
zusätzlich für die Gruppe
mit m = 0 oder 1 und n = 2, 3, 4, 5 oder 6 und wenn m = 1 zusätzlich mit n = 1
stehen, bedeuten, offenbart sind,
wie zum Beispiel der (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25-carbonsäure-isopropylester.
Die Clathrat dieser Vitamin D-Analoga sind nicht vorbekannt, zeichnen sich gegenüber vorbekannten Clathraten die Vitamin D-Reihe durch überlegene Eigenschaften aus und sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Mittels des Einschlusses in Cyclodextrine wird eine erhöhte Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs erreicht, besonders bei topischer Applikation in den oberen Hautschichten, und somit eine Dosisreduzierung des Wirkstoffs ermöglicht (retardierte Freisetzung).
Diese Cyclodextrin-Derivate sind nicht nur zur Herstellung von topisch applizierbaren Präparaten geeignet, sondern sie können vorteilhaft auch zur Herstellung von systemisch zu applizierenden Arzneiformen verwendet werden und hier ebenfalls den erfindungsgemäßen Vorteil der retardierten Wirkstoffreisetzung einbringen. So können die starken systemischen Nebenwirkungen der Wirkstoffgruppe gesenkt werden und die Substanz gleichzeitig stabilisiert werden.
Bei der Herstellung derart gering dosierter Arzneiformen mit Calcitriol-Analoga für die orale bzw. systemische Applikation treten fast unvermeidlich starke Schwankungen der Wirkstoffkonzentration in den Dosiseinheiten auf (mangelnde content uniformity), die um so starker in Erscheinung treten, je geringer der Wirkstoff dosiert wird.
Bei der Lagerung derartiger Präparate beobachtet man zudem oft zusätzlich noch eine Abnahme der Wirkstoffkonzentration als Folge von oxidativen Abbaureaktionen des Wirkstoffs.
Hinzu kommt, daß die Bioverfügbarkeit des jeweiligen Calcitriol-Analoga in derart geringer Dosierung einem ausgeprägten first pass Effekt unterliegt und große inter- und intraindividuelle Schwankungen aufweist.
Es wurde nun für die orale Applikation gefunden, daß man die Vorteile, welche man insbesondere bei der Lagerung von Arzneiformen, die niedrig dosierte Calcitriol-Analoga enthalten, beobachtet, zumindest weitgehend vermeiden kann, wenn man Arzneiformen bereitstellt, die pulverförmige Cyclodextrin-Einschlußverbindungen dieser Wirkstoffe enthalten.
Cyclodextrine, die sich zur Herstellung dieser Clathrate eignen sind beispielsweise solche der allgemeinen Formel II
worin
R′ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine 2-Hydroxyethylgruppe oder eine 2- Hydroxypropylgruppe
R′′ ein Wasserstoffatom oder, falls R₁ eine Methylgruppe darstellt, auch eine Methylgruppe und
n eine Ziffer von 4 bis 7 bedeuten.
Derartige Cyclodextrine sind vorzugsweise das α-Cydodextrin, das γ-Cyclodextrin, das Dimethyl-β-cyclodextrin, das 2-Hydroxyethyl-β-cyclodextrin, das 2-Hydroxypropyl-β- cyclodextrin und insbesondere das β-Cyclodextrin (Drug Dev. and Ind. Pharm., 17, 1991, 1503-1549, J. Incl. Phenom., 1, 1983, 135-150 und die WO 93/13138). Zur Herstellung der Clathrate kann man die Vitamin D-Analoga mit dem Cyclodextrin gegebenenfalls unter Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe innigst mischen (beispielsweise durch Rühren, Kneten) oder man kann aus einer Lösung der Komponenten in Wasser und/oder einem geeigneten Lösungsmittel (wie zum Beispiel einem C1-C4-Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder einem C₂-C₄ Keton wie Aceton oder Methylethylketon) lösen und dann das Lösungsmittel beispielsweise durch Vakuumdestillation, Gefriertrocknung oder Sprühtrocknung entfernen. Andererseits ist es aber auch möglich, das in einem geeigneten Lösungsmittel (wie zum Beispiel einem der oben genannten Alkohole oder Keton) gelöste Vitamin D-Analoga in eine wäßrige Cyclodextrin-Lösung einzutragen, das ausgefallene Clathrat abzufiltrieren und zu trocknen.
Es ist für den Fachmann offenkundig, daß es einiger geläufiger Vorversuche bedarf, um zu ermitteln, welches Cyclodextrin optimalerweise zum Einschluß des gewünschten Vitamin D-Analogens geeignet ist. Bei sehr kleinen Vitamin D-analogen Molekülen kann die Verwendung von α-Cyclodextrin optimal sein, während es bei dem Einschluß recht großer Moleküle erforderlich sein kann, γ- oder gar δ-Cyclodextrin als Wirtsmoleküle zu verwenden. Normalerweise wählt man das Verhältnis von Cyclodextrin zu Vitamin D- Analogen so, daß 1 : 1 mol:mol Komplexe gebildet werden, was aber nicht ausschließt, das es im Einzelfall günstiger ist, das molare Verhältnis so zu wählen, daß beispielsweise 2 : 1, 3 : 1, 3 : 2 oder 1 : 2 Komplexe gebildet werden.
Die Herstellung der topisch applizierbaren Arzneimittel ist an sich vorbekannt. Andererseits ist es aber auch möglich, neue, den speziellen Bedürfnissen der Haut angepaßte Zubereitungen zu erstellen.
Die Herstellung solcher topischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel eine Lösung, eine Milch, eine Lotion, eine Creme, eine Salbe, eine Fettsalbe oder eine Paste überführt. In der so formulierten Zubereitung ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Vorzugsweise wird eine Wirkstoffkonzentration von 5 bis 30 Gewichtsprozent verwendet.
Die Milch, Lotion oder Creme (Öl/Wasser-Emulsionen) und die Salbe (Wasser/Öl- Emulsion) kann in konventioneller Weise unter Verwendung konventioneller Emulgatoren hergestellt werden (Kirk Othmer: Enzyclopedia of Chemical Technology, 3. Auflage, 1979; John Wiley & Sons, New York, Vol. 8, Seiten 900-930, und Dr. Otto-Albrecht Neumüller: Römpps Chemie Lexikon, 7. Auflage, 1973; Frankh′sche Verlagshandlung Stuttgart, Seiten 1009-1013). Die für diese Emulsionen verwendeten Wachse, Emulgatoren und übrigen Zusätze sind die gleichen, wie man sie konventioneller Weise verwendet (Dr. Otto-Albrecht Neumüller: Römpps Chemie Lexikon, 7. Auflage, 1973; Franckh′sche Verlagshandlung Stuttgart, Seite 1427-1428).
Die erfindungsgemäße topische Zubereitung kann aus einem oder zwei Wirkstoffen hydrophilen und/oder lipophilen Zusätzen, Fettphase, Öl/Wasser-Emulgator, wäßriger Phase und Konservierungsmittel bestehen.
Als hydrophile und/oder lipophile Zusätze können Feuchhaltefaktoren (Hydrokomplexe), wie zum Beispiel Propylenglykol, Glycerin, Polyäthylenglykole, Harnstoff, Vitalkomplexe (wie zum Bespiel Placentaextrakte), Enzyme, Kräuterauszüge (wie zum Beispiel Collagen) eingesetzt werden. Als ölige Phase oder als Fettphase in der Öl/Wasser-Emulsion eignen sich Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Squalen, Vaseline, Paraffine, Triglyceride oder Stearin, oder Wachse, wie zum Beispiel Bienenwachs oder tierische oder pflanzliche Öle, wie Olivenöl, Ernußöl, feines Knochenöl, Mandelöl, Jojoba-Öl, Lanolin oder Sonnenblumenöl. Geeignete Öl/Wasser-Emulgatoren sind beispielsweise Stearylalkohol, Polyoxyäthylenstearate (wie zum Beispiel MYRJ®), Komplexemulgatoren (wie zum Beispiel Amphoterin®) und Sorbitanfettsäureester (wie zum Beispiel Tween 80®), Carboxyvinylpolymerisate (wie zum Beispiel Carbopol®), Fettalkohole wie zum Beispiel Cetylalkohol, Myristylalkohol oder Mischester (wie zum Beispiel Dehymuls®). Die wäßrige Phase kann zusätzlich noch Puffersubstanzen, wie zum Beispiel das Dinatriumsalz der Äthylendiamin-N,N,N′,N′-tetraessigsäure und Konservierungsmittel, wie Benzoesäure, Chlorquinaldol, Parabee oder Benzalkoniumchlorid, enthalten.
Die Emulsion wird zusätzlich mit einem oder zwei Wirkstoff(en) und gegebenenfalls noch mit Duftstoffen, wie zum Beispiel diejenige der Crematest®-Serie, versetzt und bis zur gleichmäßigen Verteilung derselben gerührt.
In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,0001% bis 3% verwendet.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
200 mg Dimethyl-β-cyclodextrin (0,15 mmol) in 1.00 ml Wasser werden tropfenweise unter starkem Rühren einer Lösung von 50 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24- Trihydroxy-9,10-seco-Cholesta-5,7,10(19) ,22-tetraen-carbonsäure-isopropylester (0,10 mmol) in 0,5 ml Dioxan zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten Rühren und Zugabe von 1,2 ml Dioxan wird die klare Lösung im Trockeneis-Methanol-Bad eingefroren und anschließend 36 Stunden lang gefriergetrocknet.
Zur Herstellung der Lösung wird der Komplex in die Menge eingewogen, die zu einer Wirkstoffkonzentration von 50 µg/g führt und mit Wasser zu 100 g ergänzt.
Beispiel 2
3,93 g Dimethyl-β-Cyclodextrin und 0,209 g (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-Trihydroxy- 9,10-seco-Cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-carbonsäure-isopropylest-er werden in 100 ml Wasser mit Hilfe von mindestens 5 min Ultraschall-Bestrahlung suspendiert. Die Suspension wird 48 Stunden gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird in einem Aceton/Trockeneis-Bad eingefroren und 24 Stunden lang gefriergetrocknet.
Zur Herstellung des Hydrogels wird der Komplex in der Menge, die zu einer Wirkstoffkonzentration von 80 µg/g führt, in 99,0 g Wasser gelöst und mit einem Gelbildner (z. B. Carbopol®-B.F. Goodrich Chem.) zu einer streichfähigen Formulierung verarbeitet.
Beispiel 3
680 mg (0,6 mmol) natives β-Cyclodextrin werden in 40 ml 60%igem wäßrigen Ethanol mit Hilfe von Ultraschall bei einer Temperatur von 38°C gelöst. Anschließend wird eine Lösung von 100 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-seco-cholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25-carbonsäure-isopropylester in 10 ml 60%igem wäßrigen Ethanol unter konstantem Rühren und Stickstoffbegasung innerhalb von 3 min tropfenweise zugegeben. Man rührt weitere 15 min bei 38°C und kühlt innerhalb einer Stunde auf 13°C ab.
Die entstandene Ausfällung wird abfiltriert, mit der Mutterlauge gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Zur Herstellung des Lipagels wird der Komplex in der Menge eingewogen, die zu einer Wirkstoffkonzentration von 40 µg/g führt und in 20 g Vaseline angerieben. Im Anschluß wird Vaseline anteilmäßig ad 100 g hinzugegeben.

Claims (7)

1. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Clathraten von Cyclodextrinen und Vitamin D-Analoga.
2. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäß Patentanspruch 1.
3. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäß Patentanspruch 2 zur Behandlung der Psoriasis.
4. Pharmazeutische Präparate gemäß Patentanspruch 1 bis 3 enthaltend als Vitamin D- Analogon das Calcitriol.
5. Clathrate von Cyclodextrinen enthaltend ein Vitamin D-Analogon der allgemeinen Formel I worin
R¹, R² und R³ unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Alkanoylgruppe mit 1 bzw. 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Aroylgruppe,
OH eine α- oder β-ständige Hydroxygruppe,
R⁴ und R4a gleichzeitig je ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder R⁴ und R4a gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom 25 einen 3- bis 7-gliedrigen Cycloalkylrest sowie Y einen der Reste -C(O)NR⁵R5a, -C(O)OR⁶ oder -CN, wobei R⁵, R5a und R⁶ je für ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bzw. 3 bis 8 Kohlenstoffatomen sowie R⁶
zusätzlich für die Gruppe mit m = 0 oder 1 und n = 2, 3, 4, 5 oder 6 und wenn m = 1 zusätzlich mit n = 1 stehen, bedeuten.
6. Clathrate von Cyclodextrinen gemäß Patentanspruch 5, enthaltend den (5Z,7E,22E)- (1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetrae-n-25- carbonsäure-isopropylester.
7. Pharmazeutische Präparate gemäß Patentanspruch 1 bis 6, enthaltend ein Cyclodextrin der allgemeinen Formel II worin
R′ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine 2-Hydroxyethylgruppe oder eine 2-Hydroxypropylgruppe,
R′′ ein Wasserstoffatom oder, falls R₁ eine Methylgruppe darstellt, auch eine Methylgruppe und
n eine Ziffer von 4 bis 7 bedeuten.
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