DE60105035T2

DE60105035T2 - 1alpha-hydroxy-2-methylene-19-nor-homopregnacalciferol und seine therapeutische verwendungen

Info

Publication number: DE60105035T2
Application number: DE60105035T
Authority: DE
Inventors: F. Hector Deluca; R. Rafal SICINSKI; Sumithra Gowlugari; A. Lori PLUM; Margaret Clagett-Dame
Original assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Current assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date: 2000-09-08
Filing date: 2001-06-11
Publication date: 2005-08-18
Anticipated expiration: 2021-06-12
Also published as: BR0113703A; JP4022144B2; IL154699A; IL154699A0; EP1315504B1; ES2227215T3; CN1473048A; PT1315504E; NZ524657A; US20020183289A1; AU2001275445B2; US20020052350A1; JP2004512276A; ATE273709T1; EP1315504A1; MXPA03001969A; US6579861B2; US6440953B1; KR100672886B1; DE60105035D1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die Erfindung betrifft Vitamin D-Verbindungen, insbesondere 1α-Hydroxy-2-methylen-19-nor-homopregnacalciferol und seine pharmazeutische Verwendungen.
Das natürliche Hormon 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ und sein Analogon in der Ergosterol-Reihe, d. h. 1α,25-Dihydroxyvitamin D₂, sind als besonders leistungsfähige Regulatoren der Calcium-Homöostase bei Tieren und Menschen bekannt, und ihre Aktivität bei der Zelldifferenzierung wurde ebenfalls nachgewiesen; Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987). Viele Strukturanaloga von diesen Metaboliten, umfassend 1α-Hydroxyvitamin D₃, 1α-Hydroxyvitamin D₂, verschiedene Seitenketten-homologisierte Vitamine und fluorierte Analoga, wurden hergestellt und untersucht. Einige dieser Verbindungen zeigen eine interessante Aktivitätentrennung bei der Zelldifferenzierung und bei der Calciumregulierung. Dieser Aktivitätsunterschied könnte bei der Behandlung von verschiedenen Krankheiten wie renaler Osteodystrophie, Vitamin D-resistenter Rachitis, Osteoporose, Psoriasis und bestimmten Malignitäten nützlich sein.
Kürzlich wurde eine neue Klasse von Vitamin D-Analoga gefunden, d. h. die sogenannten 19-Nor-vitamin D-Verbindungen, die durch den Ersatz der exocyclischen Methylengruppe am A-Ring (Kohlenstoff 19), die für das Vitamin D-System typisch ist, durch zwei Wasserstoffatome bestimmt ist. Biologische Untersuchungen solcher 19-Nor-Analoga (beispielsweise 1α,25-Dihydroxy-19-norvitamin D₃) zeigten ein selektives Aktivitätsprofil mit starker Leistungsfähigkeit beim Induzieren von Zelldifferenzierung und eine sehr niedrige Calcium-mobilisierende Aktivität. Daher sind diese Verbindungen möglicherweise als therapeutische Wirkstoffe bei der Behandlung von Malignitäten oder bei der Behandlung von verschiedenen Hautstörungen nützlich. Es wurden zwei verschiedene Syntheseverfahren solcher 19-Nor-vitamin D-Analoga beschrieben (Perlman et al., Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990); Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991) und DeLuca et al., U. S. Pat. Nr. 5,086,191).
Im U. S. Patent Nr. 4,666,634 wurden 2β-Hydroxy- und Alkoxy-(beispielsweise ED-71)-Analoga von 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ beschrieben und von der Chugai-Gruppe als mögliche Medikamente gegen Osteoporose und als Antitumorwirkstoffe untersucht. Siehe auch: Okano et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 163, 1444 (1989). Es wurden auch andere 2-substituierte (mit Hydroxyalkyl-, wie z. B. ED-120, und Fluoralkylresten) A-Ring-Analoga von 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ hergestellt und untersucht (Miyamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 41, 1111 (1993); Nishii et al. Osteoporosis Int. Suppl. 1, 190 (1993); Posner et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994), und J. Org. Chem. 60, 4617 (1995)).
Kürzlich wurden auch 2-substituierte Analoga von 1α,25-Dihydroxy-19-nor-vitamin D₃ hergestellt, d. h. Verbindungen, die an der 2-Position mit Hydroxygruppen oder Alkoxyresten (DeLuca et al., U. S. Pat. Nr. 5,536,713), mit 2-Alkylresten (DeLuca et al., U. S. Patent Nr. 5,945,410) oder mit 2-Alkylidenresten (DeLuca et al., U. S. Patent Nr. 5,843,928) substituiert sind, die interessante und selektive Aktivitätsprofile aufweisen. Diese Untersuchungen zeigen, dass Bindungsstellen in Vitamin D-Rezeptoren verschiedene Substituenten an C-2 der synthetisierten Vitamin D-Analoga aufnehmen können.
Während anhaltender Bemühungen, die 19-Nor-Klasse von pharmakologisch wichtigen Vitamin D-Verbindungen zu erschließen, wurde ein Analogon, das durch die Gegenwart eines Methylensubstituenten an Kohlenstoffatom 2 (C-2) bestimmt ist, hergestellt und untersucht. Von besonderem Interesse ist das Analogon, das durch eine Hydroxylgruppe an Kohlenstoffatom 1 und durch eine gekürzte Seitenkette, die an Kohlenstoffatom 20 gebunden ist, gekennzeichnet ist, nämlich 1α-Hydroxy-2-methylen-19-nor-homopregnacalciferol. Dieses Vitamin D-Analogon schien ein interessantes Target zu sein, da die vergleichsweise kleine Methylengruppe an C-2 den Vitamin D-Rezeptor nicht stören sollte. Ferner zeigen Molecular-Mechanics-Untersuchungen, die am Modell von 1α-Hydroxy-2-methylen-19-nor-vitaminen durchgeführt wurden, dass eine solche molekulare Veränderung die Konformation des Cyclohexandiolrings A nicht wesentlich verändert. Die Einführung der 2-Methylengruppe in das 19-Nor-vitamin D-Kohlenstoffgerüst verändert jedoch die Eigenschaft seiner 1α- und 3β-A-Ringhydroxylgruppen. Diese sind dann beide in den Allylpositionen, ähnlich wie die 1α-Hydroxylgruppe (die für die biologische Aktivität wesentlich ist) im Molekül des natürlichen Hormons 1α,25-(OH)₂D₃.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft 1α-Hydroxy-2-methylen-19-norhomopregnacalciferol, seine biologische Aktivität und verschiedene pharmazeutische Verwendungen für diese Verbindung.
Strukturell ist dieses 19-Nor-Analogon durch die nachstehend gezeigte allgemeine Formel I gekennzeichnet:
Die vorstehende Verbindung weist ein erwünschtes und höchst vorteilhaftes Muster von biologischer Aktivität auf. Diese Verbindung ist im Vergleich zu 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ durch eine vergleichsweise hohe Bindung an Vitamin D-Rezeptoren und durch eine sehr niedrige intestinale Calciumtransportaktivität gekennzeichnet und weist im Vergleich zu 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ eine sehr geringe Fähigkeit, Calcium aus Knochen zu mobilisieren, auf. Daher kann diese Verbindung dadurch gekennzeichnet werden, dass sie eine geringe, wenn überhaupt, calcämische Aktivität aufweist. Ihre offensichtliche Fähigkeit, auch die Produktion von Parathyroid-Hormon (PTH) zu unterdrücken, macht diese Verbindung zu einem idealen Kandidaten zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff bei der Behandlung von renaler Knochendystrophie.
Von der erfindungsgemäßen Verbindung wurde auch gefunden, dass sie sich besonders zur Behandlung und Vorbeugung von Störungen beim Menschen, die durch ein Ungleichgewicht des Immunsystems gekennzeichnet sind, wie z. B. Autoimmunkrankheiten, umfassend Multiple Sklerose, Lupus, Diabetes mellitus, Wirt-anti-Transplantat-Reaktion und Abstoßung von Organtransplantaten; und zusätzlich zur Behandlung von Entzündungskrankheiten, wie z. B. rheumatische Arthritis, Asthma und entzündliche Darmkrankheiten, wie z. B. Zöliakie und Morbus Crohn, sowie bei der Verbesserung von Knochenbruchheilung und bei verbesserten Knochentransplantaten eignet. Akne, Haarausfall und Bluthochdruck sind andere Beschwerden, die mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelt werden können.
Die vorstehend genannte Verbindung ist auch durch eine vergleichsweise hohe Zelldifferenzierungsaktivität gekennzeichnet. Somit stellt diese Verbindung auch einen therapeutischen Wirkstoff zur Behandlung von Psoriasis, oder als Antikrebswirkstoff, insbesondere gegen Leukämie, Darmkrebs, Brustkrebs und Prostatakrebs bereit. Zusätzlich stellt diese Verbindung aufgrund ihrer vergleichsweise hohen Zelldifferenzierungsaktivität einen therapeutischen Wirkstoff zur Behandlung von verschiedenen Hautbeschwerden, umfassend Falten, Fehlen angemessener Wasseraufnahme der Haut, d. h. trockene Haut, Fehlen angemessener Hautfestigkeit, d. h. schlaffe Haut, und ungenügende Talgsekretion bereit. Die Verwendung dieser Verbindung führt daher nicht nur zur Befeuchtung der Haut, sondern verbessert auch die Schutzfunktion der Haut.
Die Verbindung kann in einer Zusammensetzung zur Behandlung der vorstehend genannten Krankheiten und Störungen in einer Menge von etwa 0,01 μg/gm bis etwa 100 μg/gm der Zusammensetzung vorliegen, und kann topisch, transdermal, oral oder parenteral in Dosierungen von etwa 0,01 μg/Tag bis etwa 100 μg/Tag verabreicht werden.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist ein Schaubild, das die relative Aktivität von 1α-Hydroxy-2-methylen-19-nor-homopregnacalciferol und 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ bei der kompetitiven Bindung von [³H]-1,25-(OH)₂-D₃ an den nukleären Vitamin D-Rezeptor aus Schweinedarm veranschaulicht;
2 ist ein Schaubild, das die intestinale Calciumtransportaktivität von 1α-Hydroxy-2-methylen-19-nor-homopregnacalciferol im Vergleich zu 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ veranschaulicht;
3 ist ein Schaubild, das die Knochencalcium-Mobilisierungsaktivität von 1α-Hydroxy-2-methylen-19-nor-homopregnacalciferol im Vergleich zu 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ veranschaulicht;
4 ist ein Schaubild, das die prozentuale HL-60 Zelldifferenzierung als Funktion der Konzentration von 1α-Hydroxy-2-methylen-19-nor-homopregnacalciferol und von 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ veranschaulicht;
5 ist ein Schaubild, das die Transkriptionsaktivität in Knochenzellen von 1α-Hydroxy-2-methylen-19-nor-homopregnacalciferol im Vergleich zu 2-Methylen-19-nor-20(S)-1α,25-dihydroxyvitamin D₃ und zu 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ veranschaulicht;
6 ist ein Schaubild, das die Transkriptionsaktivität in Nierenzellen von 1α-Hydroxy-2-methylen-19-nor-homopregnacalciferol im Vergleich zu 2-Methylen-19-nor-20(S)-1α,25-dihydroxyvitamin D₃ und zu 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ veranschaulicht; und
7 ist ein Balkenschaubild, das den Calciumpegel im Blutserum von männlichen Ratten nach Behandlung mit einer Einzeldosis von 1α-Hydroxy-2-methylen-19-nor homopregnacalciferol im Vergleich zu 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ und zu 2-Methylen-19-nor-20(S)-1α,25-dihydroxyvitamin D₃ veranschaulicht.
Genaue Beschreibung der Erfindung
1α-Hydroxy-2-methylen-19-nor-homopregnacalciferol (im weiteren als 2MHP bezeichnet) wurde synthetisiert und untersucht. Dieses 19-Nor-Analogon ist durch die allgemeine Formel I, die vorstehend gezeigt wurde, strukturell gekennzeichnet.
Die Herstellung von 1α-Hydroxy-2-methylen-19-nor-homopregnacalciferol, das die Grundstruktur I aufweist, kann durch ein gängiges allgemeines Verfahren erreicht werden, d. h. Kondensation eines bicyclischen Ketons vom Windaus-Grundmann-Typ II mit dem allylischen Phosphinoxid III zu dem entsprechenden 2-Methylen-19-nor-vitamin D-Analogon IV, gefolgt von Entfernung der Schutzgruppen an C-1 und C-3 der letztgenannten Verbindung:
Bei den Strukturen II, III und IV bedeuten die Reste Y₁ und Y₂ Hydroxyschutzgruppen, wobei es selbstverständlich sein sollte, dass alle Funktionalitäten, die empfindlich sein könnten oder bei der Kondensationsreaktion stören könnten, entsprechend geschützt sein sollen, wie im Stand der Technik bekannt ist. Das vorstehende Verfahren stellt eine Anwendung des Konzepts der konvergenten Synthese (engl: convergent synthesis concept) dar, das erfolgreich bei der Herstellung von Vitamin D-Verbindungen eingesetzt wurde [beispielsweise von Lythgoe et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590 (1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh et al., J. Org. Chem. 48, 1414 (1983); Baggiolini et al., J. Org. Chem. 51, 3098 (1986); Sardina et al., J. Org. Chem. 51, 1264 (1986); J. Org. Chem. 51, 1269 (1986); DeLuca et al., U. S. Pat. Nr. 5,086,191; DeLuca et al., U. S. Pat. Nr. 5,536,713].
Hydrindanone der allgemeinen Struktur II sind bekannt oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
Zur Herstellung der benötigten Phosphinoxide der allgemeinen Struktur III wurde ein neuer Syntheseweg entwickelt, der von einem Methylchinicat-Derivat ausgeht, das aus der käuflich erhältlichen (1R,3R,4S,5R)-(–)-Chinasäure leicht zu erhalten ist, wie von Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991) und DeLuca et al., U. S. Patent Nr. 5,086,191 beschrieben wurde.
Das gesamte Verfahren der Synthese von Verbindung 1 wird in der Anmeldung Nr. 09/370,966, die am 10. August 1999 unter dem Titel "2-Alkylidene-19-Nor-Vitamin D Compounds" eingereicht wurde, umfassender veranschaulicht und beschrieben.
Biologische Aktivität von 1α-Hydroxy-2-methylen-19-nor-homopregnacalciferol
Die Einführung einer Methylengruppe an der 2-Position von 1α-Hydroxy-19-norhomopregnacalciferol hatte im Vergleich zu 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ wenig oder gar keine Wirkung auf die Bindung an den Vitamin D-Rezeptor aus Schweinedarm. Diese Verbindung zeigte im Vergleich zum Standard 1,25(OH)₂D₃ (1) gleich gute Bindung an den Schweine-Rezeptor. Aus diesen Ergebnissen könnte erwartet werden, dass diese Verbindung gleiche biologische Aktivität aufweist. Überraschenderweise erzeugt die 2-Methylensubstitution jedoch ein hochselektives Analogon mit einzigartiger biologischer Aktivität.
Tabelle 1 und 2 zeigen, dass 2MHP im Vergleich zu 1,25-Dihydroxyvitamin D₃ (1,25(OH)₂D₃), dem natürlichen Hormon, sehr geringe Aktivität aufweist, den intestinalen Calciumtransport zu stimulieren.
Tabelle 1 und 3 zeigen, dass 2MHP im Vergleich zu 1,25(OH)₂D₃ sehr geringe Knochencalcium-Mobilisierungsaktivität aufweist.
Die 2 und 3 veranschaulichen somit, dass 2MHP mit geringer, wenn überhaupt, calcämischer Aktivität gekennzeichnet werden könnte.
4 veranschaulicht, dass 2MHP bei der HL60-Differenzierung beinahe so leistungsfähig wie 1,25(OH)₂D₃ ist, was es zu einem hervorragenden Kandidaten zur Behandlung von Psoriasis und Krebs, insbesondere gegen Leukämie, Darmkrebs, Brustkrebs und Prostatakrebs macht. Zusätzlich stellt diese Verbindung aufgrund ihrer vergleichsweise hohen Zelldifferenzierungsaktivität einen therapeutischen Wirkstoff zur Behandlung von verschiedenen Hautbeschwerden, umfassend Falten, Fehlen von angemessener Wasseraufnahme der Haut, d. h. trockene Haut, Fehlen von angemessener Hautfestigkeit, d. h. schlaffe Haut, und ungenügende Talgsekretion bereit. Die Verwendung dieser Verbindung führt daher nicht nur zur Befeuchtung der Haut, sondern verbessert auch die Schutzfunktion der Haut.
5 veranschaulicht, dass 2MHP Transkriptionsaktivität in Knochenzellen aufweist, während 6 veranschaulicht, dass 2MHP Transkriptionsaktivität in Nierenzellen aufweist. Diese Daten unterstützen die VDR-Bindungsdaten in 1. Die Transkriptionsaktivität wurde bei zwei verschiedenen Zelllinien gemessen. ROS 17/2.8 (Knochen)- oder LLC (Nieren)-Zellen wurden mit einem ein 24-Hydroxylase (24OHase)-Genpromotor strangaufwärts von einem Luciferase-Reportergen stabil transfektiert (Arbour et al., 1998). Den Zellen wurde eine Bandbreite von Dosierungen verabreicht. Sechzehn Stunden nach der Dosierung wurden die Zellen geerntet und die Luciferaseaktivitäten wurden unter Verwendung eines Luminometers gemessen. Die EC₅₀ von 1α-Hydroxy-2-methylen-19-norhomopregnacalciferol ist in Knochenzellen etwa 10-mal niedriger als in Nierenzellen. In Nierenzellen ist 1α-Hydroxy-2-methylen-19-nor-homopregnacalciferol höher als oder gleich wie 1,25(OH)₂D₃. Die Schaubilder der 5 und 6 repräsentieren 4 bis 5 unabhängige Experimente. In den 5 und 6 bedeutet RLU relative Luciferase-Einheiten.
Tabelle 2 und 7 zeigen eine Analyse von Serumcalcium in Ratten sowohl vor als auch nach der Verabreichung einer Einzeldosis 2MHP. Diese Daten unterstützen die Daten von 3.
Das kompetitive Binden der Analoga an den Rezeptor aus Schweinedarm wurde mit dem von Dame et al. (Biochemistry, 1986, 25, 4523–4534) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
Die Differenzierung von HL-60, promyelocytisch zu Monocyten, wurde wie von Ostrem et al. (J. Biol. Chem. 1987, 262, 14164–14171) beschrieben bestimmt.
Interpretation der Daten
Die in vivo-Untersuchungen zur Bestimmung des Serumcalciums von Ratten mit calciumfreier Ernährung gibt einen Einblick in die osteoblastische Aktivität oder Knochen-Aktivität von 2MHP. Die Dosisantwortkurven zeigen, dass 2MHP beim Anheben von Calcium im Plasma durch die Stimulation der Osteoblasten wesentlich weniger leistungsstark als 1,25(OH)₂D₃ ist (3 und 7). Zugleich ist die Aktivität von 2MHP auf den intestinalen Calciumtransport ebenfalls wesentlich geringer als die von 1,25(OH)₂D₃ (2). Diese Daten zeigen daher, dass 2MHP nur geringe Aktivität auf Knochen aufweist, wenn überhaupt.
2MHP ist beim Binden an den Vitamin D-Rezeptor etwas weniger aktiv als 1,25(OH)₂D₃ (1) und weist sowohl in Knochenzellen (5) als auch in Nierenzellen (6) wesentlich geringere Transkriptionsaktivität auf. Es ist aber auch beim Bewirken einer Differenzierung des Promyelocyten, HL-60, zu dem Monocyten nur wenig geringer aktiv als 1,25-(OH)₂D₃ (4). Dieses Ergebnis lässt erwarten, dass 2MHP bei Psoriasis sehr wirksam sein wird, da es direkte Zellaktivität beim Bewirken von Zelldifferenzierung und beim Unterdrücken von Zellwachstum aufweist. Es zeigt auch, dass es wesentliche Aktivität als Antikrebs-Wirkstoff, insbesondere gegen Leukämie, Darmkrebs, Brustkrebs und Prostatakrebs, sowie auch gegen Hautbeschwerden wie z. B. trockene Haut (Fehlen von Wasseraufnahme der Haut), unangemessene Hautschlaffheit (ungenügende Hautfestigkeit), ungenügende Talgsekretion und Falten aufweisen wird.
Diese Ergebnisse veranschaulichen, dass 2MHP ein ausgezeichneter Kanditat für zahlreiche Therapien am Menschen ist und dass es bei einer Anzahl von Beschwerden, wie z. B. Autoimmunerkrankungen, Krebs und Psoriasis, nützlich sein könnte. Da 2MHP eine wesentliche Bindungsaktivität an den Vitamin D-Rezeptor, aber eine geringe Fähigkeit zum Erhöhen des Blutserum-Calciums aufweist, und dennoch die Fähigkeit zum Unterdrücken der PTH-Produktion aufweist, könnte es auch zur Behandlung von renaler Knochendystrophie nützlich sein.
Männliche, frisch abgestillte Sprague-Dawley-Ratten wurden 11 Tage auf Nahrung 11 (0,47% Ca)-Ernährung + AEK gesetzt, gefolgt von 31 Tagen Nahrung 11 (0,02% Ca) + AEK. Die Dosisgaben (i. p.) begannen 7 Tage vor dem Töten. Die Dosen wurden auf einer täglichen Basis in einem Abstand von 24 Stunden gegeben. Die ersten 10 cm des Darmes wurden für Darmtransport-Untersuchungen entnommen, und Serum wurde zur Analyse der Knochencalcium-Mobilisierung entnommen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 berichtet und im Schaubild der 2 veranschaulicht.
Tabelle 1 Antwort von intestinalem Calciumtransport und Serumcalcium-Aktivität (Knochencalcium-Mobilisierung) auf chronische Dosen von 1,25(OH)₂D₃ and 2MHP
Frisch abgestillte männliche Sprague-Dawley-Ratten (6/Gruppe) wurden für insgesamt 5 Wochen auf eine Ernährung mit Vitamin D-Mangel gesetzt. Während der ersten drei Wochen wurde den Tieren eine normale Calciumnahrung verfüttert (Nahrung 11 + 0,47% Ca + AEK-Ergänzung), und die letzten beiden Wochen wurde ihnen eine Niedrigcalcium-Nahrung verfüttert (Nahrung 11 + 0,02% Ca + AEK-Ergänzung). Etwa 24 Stunden vor dem Töten wurde den Tieren am Schwanz Blut abgenommen, und dann wurde ihnen 1 nmol der entsprechenden Verbindungen verabreicht. Die Dosen wurden in 100 Mikroliter Pflanzenöl oral über eine Magensonde verabreicht. Etwa 24 Stunden nach der Verabreichung wurde Serum entnommen, und es wurde zusammen mit dem Serum von vor der Verabreichung einer Gesamtcalciumanalyse unter Verwendung von Atomabsorptionsspektrometrie unterzogen. Diese Ergebnisse werden nachstehend in Tabelle 2 berichtet und im Schaubild der 7 veranschaulicht.
Tabelle 2 Antwort der Serumcalcium-(Knochenmobilisierung)-Aktivität auf eine Einzeldosis 1,25(OH)₂D₃ bzw. 2MHP bzw. 2-Methylen-19-nor-20(S)-1,25(OH)₂D₃ vor und nach der Verabreichung
Für Behandlungszwecke kann die durch Formel I definierte Verbindung gemäß dieser Erfindung für pharmazeutische Anwendungen als eine Lösung in unschädlichen Lösungsmitteln oder als Emulsion, Suspension oder Dispersion mit geeigneten Lösungsmitteln oder Trägern, oder als Pillen, Tabletten oder Kapseln zusammen mit festen Trägern gemäß herkömmlichen, im Stand der Technik bekannten Verfahren formuliert werden. Alle solche Formulierungen können auch andere pharmazeutisch verträgliche und nicht-giftige Trägersubstanzen wie z. B. Stabilisierungsmittel, Antioxidationsmittel, Bindemittel, Färbemittel, Emulgierungsmittel und geschmacksverändernde Mittel enthalten.
Die Verbindung kann oral, topisch, parenteral oder transdermal verabreicht werden. Die Verbindung wird vorteilhaft durch Injektion oder durch intravenöse Infusion oder geeignete sterile Lösungen, oder in der Form von flüssigen oder festen Dosen über den Verdauungskanal, oder in der Form von Cremen, Salben, Pflastern oder ähnlichen zur transdermalen Anwendung geeigneten Trägern verabreicht. Dosen der Verbindungen von 0,01 μg bis 100 μg pro Tag sind für Behandlungszwecke angemessen, wobei solche Dosen gemäß der zu behandelnden Krankheit, ihrer Schwere und der Antwort der Person eingestellt werden, wie im Stand der Technik selbstverständlich ist. Da die Verbindung spezifische Wirkung aufweist, kann jede in geeigneter Weise allein verabreicht werden, oder zusammen mit abgestimmten Dosen einer anderen aktiven Vitamin D-Verbindung – z. B. 1α-Hydroxyvitamin D₂ oder D₃, oder 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ – in Situationen, in denen verschiedene Grade von Knochenmineral-Mobilisierung und Calciumtransport-Stimulierung als vorteilhaft bekannt sind.
Zusammensetzungen zur Verwendung bei den vorstehend erwähnten Behandlungen umfassen eine wirksame Menge 1α-Hydroxy-2-methylen-19-norhomopregnacalciferol, wie in der vorstehenden Formel I definiert, als den aktiven Bestandteil, und einen geeigneten Träger. Eine wirksame Menge dieser Verbindung zur Verwendung gemäß dieser Erfindung liegt zwischen etwa 0,01 μg bis etwa 100 μg pro gm der Zusammensetzung, und kann topisch, transdermal, oral oder parenteral in Dosierungen von etwa 0,01 μg/Tag bis etwa 100 μg/Tag verabreicht werden.
Die Verbindung kann als Cremes, Lotionen, Salben, topische Pflaster, Pillen, Kapseln oder Tabletten, oder in flüssiger Form als Lösungen, Emulsionen, Dispersionen oder Suspensionen in pharmazeutisch unschädlichen und verträglichen Lösungsmitteln oder Ölen formuliert werden, und diese Zubereitungen können zusätzlich andere pharmazeutisch harmlose oder vorteilhafte Komponenten, wie z. B. Stabilisierungsmittel, Antioxidationsmittel, Emulgierungsmittel, Färbemittel, Bindemittel und geschmacksverändernde Mittel enthalten.
Die Verbindung wird vorteilhaft in Mengen verabreicht, die ausreichen, um die Differenzierung von Promyelozyten zu normalen Makrophagen zu bewirken. Dosierungen, wie sie vorstehend beschrieben sind, sind geeignet, wobei selbstverständlich ist, dass die verabreichten Mengen gemäß der Schwere der Erkrankung und dem Zustand und der Antwort der Person angepasst werden müssen, wie im Stand der Technik bekannt ist.
Die Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen daher einen aktiven Bestandteil in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile. Der Träger muss „verträglich" in dem Sinne sein, dass er mit den anderen Bestandteilen der Formulierungen kompatibel und für den Empfänger unschädlich ist.
Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die für orale Verabreichung geeignet sind, können in der Form von diskreten Einheiten als Kapseln, Beutel, Tabletten oder Pastillen, die jeweils eine vorbestimmte Menge der aktiven Verbindung enthalten; in der Form eines Pulvers oder von Granulatkörnern; in der Form einer Lösung oder einer Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder in der Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Emulsion vorliegen.
Formulierungen zur rektalen Verabreichung können in der Form eines Zäpfchens, das die aktive Verbindung und einen Träger wie z. B. Kakaobutter enthält, oder in der Form eines Klistiers vorliegen.
Formulierungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, umfassen günstigerweise eine sterile ölige oder wässrige Zubereitung des aktiven Bestandteils, die vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist.
Zubereitungen, die zur topischen Verabreichung geeignet sind, umfassen flüssige oder halbflüssige Zubereitungen wie z. B. Linimente, Lotionen, Auftragungen, Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen wie z. B. Cremes, Salben oder Pasten; Lösungen oder Suspensionen wie z. B. Tropfen; und Sprays.
Zur Behandlung von Asthma können Inhalation von Pulver, selbsttreibenden oder Spray-Formulierungen, die mit einer Spraydose, einem Zerstäuber oder einem Feistzerstäuber abgegeben werden, verwendet werden. Die Formulierungen weisen, wenn abgegeben, eine Partikelgröße im Bereich von 10 bis 100 μm auf.
Die Formulierungen können günstigerweise in der Form von Dosiseinheiten vorgelegt werden und können mit jedem der im Stand der Technik der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Mit dem Begriff „Dosiseinheit" ist eine Einheits-, d. h. einzelne, Dosis gemeint, die geeignet ist, einem Patienten als eine physisch und chemisch stabile Einheitsdosis verabreicht zu werden, die entweder den aktiven Bestandteil als solchen oder eine Mischung davon mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern umfasst.

Claims

Verbindung, bei der es sich um 1α-Hydroxy-2-methylen-19-norhomopregnacalciferol mit folgender Formel handelt:
Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psoriasis.
Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei die Verbindung oral, parenteral transdermal oder topisch zu verabreichen ist.
Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei die Verbindung in einer Dosierung von 0,01 μg/Tag bis 100 μg/Tag zu verabreichen ist.
Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, die aus Leukämie, Darmkrebs, Brustkrebs und Prostatakrebs ausgewählt wird.
Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Verbindung oral, parenteral oder transdermal zu verabreichen ist.
Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Verbindung in einer Dosierung von 0,01 μg/Tag bis 100 μg/Tag zu verabreichen ist.
Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Autoimmunkrankheit, die aus Multipler Sklerose, Lupis, Diabetes Mellitus, Wirt-anti-Transplantat-Reaktion und der Abstoßung von Organtransplantaten ausgewählt wird.
Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei die Verbindung oral, parenteral oder transdermal zu verabreichen ist.
Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei die Verbindung in einer Dosierung von 0,01 μg/Tag bis 100 μg/Tag zu verabreichen ist.
Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Entzündungserkrankung, die aus rheumatoider Arthritis, Asthma und entzündlichen Darmerkrankungen ausgewählt wird.
Verwendung gemäß Anspruch 11, wobei die Verbindung oral, parenteral oder transdermal zu verabreichen ist.
Verwendung gemäß Anspruch 11, wobei die Verbindung in einer Dosierung von 0,01 μg/Tag bis 100 μg/Tag zu verabreichen ist.
Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Hautzustands, der aus Falten, Fehlen von angemessener Hautfestigkeit, Fehlen von angemessener Wasseraufnahme der Haut und ungenügender Hauttalgabsonderung ausgewählt wird.
Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die Verbindung oral, parenteral, transdermal oder topisch zu verabreichen ist.
Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die Verbindung in einer Dosierung von 0,01 μg/Tag bis 100 μg/Tag zu verabreichen ist.
Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer renalen Knochendystrophie.
Verwendung gemäß Anspruch 17, wobei die Verbindung oral, parenteral oder transdermal zu verabreichen ist.
Verwendung gemäß Anspruch 17, wobei die Verbindung in einer Dosierung von 0,01 μg/Tag bis 100 μg/Tag zu verabreichen ist.