DE1945618A1

DE1945618A1 - OEstrogene Steroidsulfate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1945618A1
Application number: DE19691945618
Authority: DE
Inventors: Seymour Bernstein; Dusza John Paul; Joseph Joseph Peter
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1969-03-04
Filing date: 1969-09-09
Publication date: 1970-09-10
Also published as: IE34155L; GB1255687A; IL32902A0; IL32902A; IE34155B1; BE738632A; NL6913645A; CH539027A; US3549674A; BR6912537D0; FR2035823A1

Description

PATENTANWÄLTE Dft I MAAS

DR. VV. PFFlFt=Cr_n

23 035

American Oyanamid Company, Wayne, New Jersey, V.S ^-

Östrogene Steroidsulfate und Verfahren zu ihrer Herstellung

ie Erfindung bezieht sich auf neue Sterciaverbindungen und betrifft insbesondere teilaromatische Steroidtriä-chylamTnoniunisulfatsalze und Verfahren zu ihrer Herstellung-

Me neuen Steroidsalze gemäß der Erfindung .können durch folgen ae allgemeine Formel veranschaulicht werden

worin die Gruppe -X-Y- die Gruppe

.-C-QSb,-

CH₀

^Hc)-

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ÖAD ORIGINAL

' " OH

-rj OSO, NH(C₂H₅J₃ oder -G ^

1.. ■ OH-- OSO

bedeutet.

Die erfindungsgemäften Steroidsalze sind feste Stoffe mit wohl definierten Schmelzpunkten. Sie sind stärker wasserlöslich als die Steroidverbindungen, aus denen sie hergestellt werden, z.B. Östradiol und Östriol.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen v/erden durch Umsetzung von Östradiol oder Östriol mit Schwefeltrioxid-triäthylamin in einem wasserfreien Lösungsmittel, z.B. Pyridin, hergestellt. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 100° C innerhalb einer Zeit von 10 Minuten bis 24 Stunden, Bei Verwendung von Östradiol ist das Hauptprodukt das 17 0-SuIfooxytriäthylammoniumsalz und bei Verwendung von östriol ist das Hauptprodukt das 16<X-SuIfooxytriäthylammoniumsalz.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Verschmelzen von Östradiol oder Östriol mit Schwefeltrioxidtriäthylamin hergestellt werden. Das Verschmelzen v/ird bei einer Temperatur von 160 bis 250° G während 5 bia 30 Minuten durchgeführt. Die dadurch erhaltenen Produkte sind mit denjenigen identisch, die bei der Durchführung der Umsetzung in einem wasserfreien Lösungsmittel erhalten werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in der Schmelzreaktion eines Östriol-3-sulfat-triäthylammoniumsalzes oder Östradiol-3-sulfat-triäthylammoniumsalzes. Diese Reaktion wird durchgeführt, indem man

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BAD ORIGINAL

lediglich die Verbindungen 5 bis 20 Minuten auf eine Temperatur von 140 bis 250 C erwärmt. Das Schmelzen bewirkt eine Wanderung des 3-Sulfat-triäthylammoniumsalzes in die 17-Stellung des Östradiolderivates und in die 16 «'X -Stellung des. Östriolderivats. Die Schmelzreaktion kann auch in' der,Weise durchgeführt werden, daß 17ß -Östradiol· und 3.-SuIf ο oxy Ös tra-"· , 3»5(10)-trien-triäthylaminoniumsalz unter Bildung von M/J-Sulfooxyöatra-1, 3»5(10)-trien-3-ol-triäthylammoniuta3alz verschmolzen werden.

Schließlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Entfernung einer niederen Alkanoylgruppe in 3-Stellung von Verbindungen, wie 3-Acetoxy-17/?-sulfooxyöstra-1,3,5(1O)-trien-triäthylamin und 3-Acetoxy-16tX.-sulfooxyöstra-1 ,3,5( 10)-xrien-17/?-ol-triäthylamin durch Erwärmen mit Triäthylamin in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. eines Alkohols, erhalten werden. Durch diese Hydrolyse werden die erfindungsgemäßen Verbindungen erzeugt, ohne daß dabei die vorhandene Triäthylamnoniurasulfatgruppen angegriffen werden.

i)ie erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Verwendung als östrogene Mittel. Sie können in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Lösungen u.dgl. in der östrogenersatztherapie angewandt werden. Ferner können sie in Form steriler Lösungen oder Suspensionen parenteral angewandt werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

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Beispiel

Herstellung von 17#-SuIfooxyöstra-1,3*5(10)-trien-3-oltriäthylammoniumsalz

a) Aus 17/3-östradiol in Pyridin als Lösungsmittel:

OH,

Eine:.· Lösung von 2,0 g östrä-1,3,5(1O)-trien-3,17/i-diol in 12 ml trockenem Pyridin wird mit 1,47 g (1»1 Äqtuiv.) umkristallisiertem Schwefeltrioxid-triäthylamin versetzt. Nach 2 Stunden langem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Heak- . tionsgeraisch in wasserfreien Ither gegossen, worauf sich ein Öl abscheidet, Die Lösung wird abgegossen und durch frischen wasserfreien Äther ersetzt, und diese Maßnahme wird noch einmal wiederholt, wodurch man 2,02 g einer festen Substanz erhält, deren Dünnschichtchromatogramm die Gegenwart einer kleinen Menge 17β-Östradiol, einer Spur Disulfat, jedoch in der Hauptsache ein Monosulfat anzeigt. Die feste Substanz wird in

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BAD ORIGINAL

■- 5 -

,Methylenchlorid gelöst und durch eine kurze Säule mit hydra- - tisiertem Magnesiumsilicat geleitet, wobei weitere 400 ml Methylenohlorid eingesetzt werden. Allmähliche Zugabe von wasserfreiem Äther zu der im.Rückflußsieden gehaltenen Methylenchlor i dl ösung führt zur Fällung der Substanz (0,8 g). Weitere Anteile dieser Substanz werden durch stärkeres Einengen der Mutterlauge erhalten. Die analysenreine Probe schmilzt bei 200 bis 201° G.

b) Aus 17/?-Östradiol in der Schmelzen

Ein Gemisch aus 2,0 g Östra-1,3,5(1O)-trien-3,17/? -diol und 1,45 g umkristallisiertem Schwefeltrioxid-triäthylamin wird in einem Reagensglas etwa 5· Minuten lang in ein Ölbad eingetaucht, dessen Temperatur zunächst 16O⁰C beträgt und allmählich auf 180° C ansteigt. Der Inhalt des Reagensglases schmilzt bis zur Ausbildung einer klaren Schmelze und verfestigt sich dann wieder (in dem Bad). Das Reagensglas wird abgekühlt und zum Lösen des Reaktionsgemisches mit Methylenchlorid versetzt. Um ein Einphasensystem zu erhalten, wird das Volumen des Methylenchlorids schließlich auf 125 ml gebracht. Diese Lösung wird zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und während des Rückflußsiedens mit wasserfreiem Äther versetzt. Man erhält eine erste Ausbeute an kristallinem Produkt von 1,70 g und einem Schmelzpunkt von 198-200° C. Durch dreimaliges Einengen der Mutterlauge fallen weitere Mengen Substanz (1,52 g) von gleicher Qualität an.

c) Aus 17/3-Östradiol durch Schmelzen

OH-

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Ein Gemisch aus 0,20 g Östra-1,3,5(10)-trien-3-,-17^-diol. und 0,38 g 3-Sulfooxyöstra-1,3_r5(10)-trien~triäthylammoniumsalz wird 10 Minuten in einem Reagensglas auf 140 bis 150° 0 erwärmt und dann abgekühlt. Man erhält eine glasartige Substanz, die mit wasserfreiem Äther versetzt wird. Der kristalline Rückstand wird durch sein Infrarotspektrum als Östradiol-17-monosulfat-triäthylammoniumsalz identifiziert. Durch Umkristallisieren dieser Substanz aus Methylenchlorid/wasserfreiem Äther erhält man 75 mg des Salzes, das bei 201-202° C schmilzt.

d) Aus 17/3 -Östradiol-3-sulfat-triäthylammoniumsalz durch Schmelzen

OSO₃ NH(C₂H₅)₃

15 ml 88 ?6ige Ameisensäure werden mit 1,0 g 17/i-Östradiol versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt und unter vermindertem Druck eingedampft, wonach eine gummiartige Substanz hinterbleibt, die mit Methylenchlorid versetzt wird· Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und diese Arbeitsweise wird mehrere Male wiederholt. Schließlich wird wasserfreier Äther zu dem Rückstand gegeben, worauf Kristallisation erfolgt. Die feste Substanz wird getrocknet und liefert 1,0 g ^/S-Östradiol-n-formiat. Eine Probe dieser Substanz wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 154-155° C.

400 mg 17A-östradiol-17-formiat und 288 mg Triethylaminechwefeltrioxid werden in 1 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann in Äther gegossen. Es entsteht eine gummiartige Substanz, Östradiol-3-

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triäthylammoniumsulfat-17-formiat, die nicht ohne weiteres kristallisiert und in 5,0 ml Methanol und 0,5 ml Triäthylamin gelöst wird. Die lösung wird 5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch 270 mg einer gummiartigen Substanz hinterbleiben, die beim Verreiben mit wasserfreiem Äther kristallisiert. --IBurch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äther erhält man die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 148 bis 150° 0.

101 mg 3-Sulfooxyöstra-1,3,5(1O)-trien-17/i-ol-triäthylamjQO- ' niumsalz werden 15 Minuten in einem Reagensglas auf 140 bis 170° C erwärmt. Die Substanz schmilzt zunächst und verfestigt sich dann wieder. Die abgekühlte feste Substanz enthält nach der Analyse durch Dünnschichtchromatographie eine kleine Spur Östra-1,3,5(10)-trien-3,17/3-diol, aber in der Hauptsache ein Monosulfat vom Schmelzpunkt 190-192° C. Durch Umkristallisieren dieser Substanz aus Methylenchlorid/wasserfreiem Äther erhält man 58 mg des 17-Sulfats, das bei 198-20Ö^O;C schmilzt. und mit einer authentischen Probe identisch ist.

e) Aus 17/3-östradiol-3-aceta't-17/3-triäth.ylammoniumsalz ~ 1 7 ^:

9 KH(C₂H₅),

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ORiGJlVAL INSPECTED

10,0 ml Methanol, 1,0 ml .Triäthylamin und 0,10 g 3-Acetoxy-17 /2-sulfooxyöstra-i,3,5(1O)-trien-triäthylammt>niumsalz werden 0,5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, worauf die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt werden. Durch Kristallisation des Rückstands aus Methylenchlorid/wasserfreiem Äther erhält man 0,036 g einer festen Substanz, deren Infrarotspektrum zeigt, daß sie noch eine Spur des 3-Acetats enthält. Die Substanz wird daher erneut der Hydrolyse unter Verwendung von 10,0 ml Methanol und 1,0 ml Triäthylamin durch 45 Minuten langes Rückflußsieden unterworfen. Nach Abdampfen er Lösungsmittel und Umkristallisieren in der oben beschriebenen Weise erhält man 0,030 g 1tf-Sulfat vom Schmelzpunkt 200-201° C.

Beispiel 2

Herstellung von 3-Acetoxy-' trien-triäthylammoniumsalz

-sulfooxyöstra-1,3,5(10)-

a) Aus 17/?-Östradiol

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inspected

Il

OH₅CO

2,0 g Ö8tra-1 ,3,5(10)-trien-3,17/^;?-äiol in 12 ml trockenem Pyridin werden mit 1,47 g Scliwefeltrioxidtriäthylamin während 2 Stunden bei Zimmertemperatur sulfatiert, worauf 1,0 ml Essigsäureanhydrid zugegeben werden. Nach Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung in wasserfreien Äther gegossen, was zu einem Niederschlag führt, der filtriert und getrocknet wird. Durch Lösen des Niederschlags in Methylenchlorid und Durchleiten der Lösung durch eine kurze Säule mit hydratisiertem Magnesiumsilicat, wobei weitere 200 ml Lösungsmittel anschließend eingesetzt werden, erhält man ein Piltrat, aus dem das gewünschte 3-Acetat-i7-sulfat ausfällt. Man erhält nach Zugabe von wasserfreiem Äther 1,50 g Substanz vom Schmelzpunkt 166-167 C. Durch weitere Zugabe von Äther werden weitere 0,22 g Substanz vom Schmelzpunkt 165-166° C erhalten. Umkri-

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stallisieren aus Methylenchlorid/wasserfreiem Äther liefert 2,02 g analysenreine Substanz vom Schmelzpunkt 171-172° C.

Die stufenweise Zugabe der beiden Reagentien, Schwefeltrioxid- triäthylamin und Essigsäureanhydrid, ist zur Herstellung des 3-Acetat-17-sulfats nicht erforderlich, da in einem weiteren Versuch, wobei Östradiol in Pyridin und die beiden Reagentien

in Pyridin miteinander vereinigt wurden, eine gleich gute Ausr beute des 17-Sulfat-3-acetats erhalten wurde.

Beispiel

Herstellung von 3-Acetoxy-37/3-sulfooxyöstra-1,3»5(1O)-trien-

•fcT*i iithvT nmmrmi iiinnai κ 4

triäthylammoniumaalz

CH₃CO

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,. 19456-48

It

GH CO

1,0 g Östra-1,3,5(10)-trien-3,17 3-diol'wird in 20 ml Aceton gelöst und diese Lösung wird in 500 ml wäßrige· 0,5n Natriumhydroxidlösung gegossen. Das auf 0-5° C abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 12 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 5 Minuten lang kräftig gerührt. Die ausgefallene feste Substanz wird abfiltriert und in dem kleinstmöglichen Volumen Methylenchlorid gelösti Die Lösung wird durch eine kurze Säule mit hydratisiertem Magnesiumsilicat geleitet, durch die anschließend weiteres Methylenchlorid geleitet wird. Durch Eindampfen des gesamten Filtrats und Umkristallisieren der festen Substanz aus Hexan erhält man.1,02 g des 3-Monoacetats vom Schmelzpunkt 142-143° C.

In der Literatur angegebener Schmelzpunkt 136,5-137,5° 0

(K. Miescher und C. Scholz, HeIv. Chim. Aeta., 2!(D, 263 (1937))

und 141-142° C

+ 58° (Dioxan),

^{269 und 275}

( (■' 768, 762) /R. ?ex, K-E Lundvall und A. Olsson, Acta. Chem. Scand. _22, 254 (1968^7.

Ein Reaktionsgemisch aus 0,75 g 3-Acetoxyöstra-1,3,5(10)-trien-17/3-ol, 053 g Schwefeltrioxid-triäthylamin und 2,0 ml trockenem Pyridin wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen

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gelassen und dann in wasserfreien Äther gegossen. Die gebildete feste Substanz wird abfiltriert und in dem kleinstmöglichen Volumen Äthylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird durch eine kurze Säule mit hydratisiertem Magnesiumsulfat geleitet, Wobei weitere 200 ml Methylenchlorid eingesetzt werden. Das gesamte Piltrat wird zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, wobei nach und nach wasserfreier Äther zugesetzt wird, bis sich'eine kristalline Substanz ausscheidet. Nach Abkühlen der Lösung und Filtrieren erhält man 0,66 g des 3-Acetat-17-sulfats vom Schmelzpunkt 166-167° C. Ein schwaches Einengen des Filtrats liefert weitere 0,33 g des Produkts. Die Substanz ist mit derjenigen identisch, die durch Acetylieren des Monosulfatierungsprodukts von Östradiol erhalten wurde.

Beispiel 4

Herstellung von 16<v-Sulfooxyöstra-1,3,5(10)-trien-3-1 Ift diol-triäthylammoniumsalz /

a) Aus Östriol

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Eine Lösung von 0,5 g Östriol, ^/Östra-1,3>5(10)-trien_T 3,16 ex,17/i-triol/ in 10 ml trockenem Pyridin wird unter kräftigem Rühren tropfenweise innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 0,3H g Schwefeltrioxid-triäthylamin in 5 ml trockenem Pyridin versetzt. Das Rühren wird noch 1 Stunde fortgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch in wasserfreien Äther gegossen wird. Es bildet sich ein öliger Niederschlag, von dem die Lösungsmittel angegossen werden. Dann wird weiterer wasserfreier Äther zugegeben und wiederum abdekantiert. Nach erneu- ,' ter Zugabe von Äther wird über Nacht im.· Eisschrank gekühlt ,und nach Entfernung des Äthers erhält man eine ieste Substanz, die nach dem Ergebnis der DünnschichtChromatographie zum größten Teil aus .dem Monosulfat besteht und Spurenmengen des Ausgangsmaterials und des Disulfats enthält. Die geringen Verunreinigungen werden durch Kristallisation aus Methol/wasserfreiem Äther entfernt und aus 0,14 g der erhaltenen Substanz vom Schmelzpunkt 150-151° C gewinnt man durch Umkristallisieren eine analysenreine Probe (0,08 g) vom Schmelzpunkt 160-163° C.

b) Aus Östriol durch Schmelzen

GH,

OH

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BAD ORIGINAL

Ein inniges Gemisch aus 0,288 g Östriol (Östra-1,3,5(10)-trien-3,16o£,17/? -triol) und 0,181 g Schwefeltrioxid-triäthylamin wird 'in einem Keagensglaa in ein auf 180 bia 190 G erwärmtes Ölbad eingetaucht und 10 Minuten darin-belassen. Es bildet sich eine klare Schmelze. Nach dem Abkühlen wird die glasartige Masse in Methylenchlorid/Aceton (2:1) gelöst und die Lösung wird durch eine kurze Säule mit hydratisiertem Magnesiumsilicat geleitet, worauf weiteres Lösungsmittel durchgeleitet wird. Die vereinigten Filtrate werden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, wobei wasserfreier Äther bis zur beginnenden Trübung zugesetzt wird. Nach dem Abkühlen werden 0,205 g eines kristallinen Niederschlags erhalten, der bei 165-167° C schmilzt. Die Identität dieser Substanz wird durch Infrarot- und NMR-Analyse bestätigt.

c) Aus östriol-3-3ulfat-triäthylammoniumsalz durch Schmelzen

0,S0

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Ein Reaktionsgemisch aus 0,10 g Östriol, 2 ml 88 %iger Ameisensäure und 0,01 g p-Toluolsulfonsäure- wird 5 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt und dann über Nacht bei Zimmertempera- ' tür stehen gelassen. Nach Zugabe einiger Tropfen Pyridin wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und filtriert.; Die gebildete feste Substanz wird in Methylenchlorid gelöst ... und die Lösung wird durch eine kurze Säule mit hydratisiertem Magnesiumsilicat geleitet. Das Lösungsmittel wird verdampft, wodurch Kristalle erhalten werden, die zweimal umkristallisiert werden. Man erhält so 0,068 g des 16,17-Diformiats vom ■Schmelzpunkt 177τ178,5° C, jotj^⁵ -22,7° (CHCl₃), λ ^tk^™¹ 282 und 288 ΐημ (£.2160 bzw. 1890).

Eine Lösung von 0,5 g_ Östriol-16,17-diformiat und 0,29 g (1,1 Äq,uiv.) Triäthylaminschwefeltrioxid-Komplex in 2,0 ml trockenem Pyridin wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Durch Eingießen des Reaktionsgemisches in wasserfreien Äther erhält man ein Öl,.von dem das Lösungsmittel abgegossen wird. Das Öl wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird durch eine kurze Säule mit hydratisiertem Magnesiumsilicat geleitet. Das Eluat wird eingedampft und liefert 0,41 g Triäthylammonium-östriol-16,17-diformyl-3-sulfat als glasartige Substanz. · .

Diese Substanz wird in 10 ml Methanol und 1,0 ml Triäthylamin 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch eingedampft wird. Man erhält 0,35 g eines kristallinen Rückstands, der mehrere Male aus Aceton/Hexan umkristallisiert wird.· Das gewünschte Produkt fällt in einer Menge von 0,15 g an und hat folgende Kennzahlen: F. 137-138° C, [VJ25 _{+ 28f1}o (OH₀₁₃) _f χ Methl

bzw. 1010).

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IMSPEGTEO

_/ Ein Reagensglas, das 0,20 g Östriol-3-sulfat-triäthylammonium- - salz /~3-Sulfooxyöatra-1,3,5(10)-trien-16oC,17/^-diol-triäthylammoniumaalz/ enthält, wird in ein Ölbad mit einer Temperatur von 165° C eingetaucht. Die feste Substanz geht allmählich in eine klare Schmelze über und nach 5 Minuten wird daa Reagensglas aus dem Bad entnommen, zu welchem Zeitpunkt das Thermometer 185°,0 zeigt. Nach dem Abkühlen wird die glasartige Masse in 2 ml Aceton gelöst und mit 6 ml Methylenchlorid verdünnt. Die Lösung wird durch eine sehr dünne Schicht hydratisierten Magnesiumsilicats geleitet, die mit einer Lösung von 4 ml Aceton und 12 ml Methylenchlorid ausgewaschen wird. Die vereinigten Eluate werden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und mit wasserfreiem Äther versetzt. Die Verbindung scheidet sich zunächst in Form eines Öls ab, das allmählich kristallisiert, wenn ein Impfkristall zugesetzt wird. Man erhält 0,11 g Substanz vom Schmelzpunkt 165-168° G. Das Infrarotspektrum der Substanz ist mit dem der früher hergestellten Vergleichssubstanz identisch.

Beispiel 5

Herstellung von 17«-SuIfooxyöstra-1,3,5(10)-trien-3-oltriäthylammoniumsalz

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CH 3

Eine Lösung von 0,5 g Östra-1,3,5(10)-trien-3,17oi.-diol in 1,5 ml trockenem Pyridin wird mit 0,37 g umkristallisiertein Schwefeltrioxid-triäthylamin versetzt. Nach Stehenlassen über Nach bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch in wasserfreien Äther gegossen, wodurch sich ein Öl abscheidet. Die überstehende Lösung wird abdekantiert und das Zugeben von wasserfreiem Äther und Abdekantieren wird noch einmal wiederholt. Man erhält eine- feste Substanz, die in Methylenchlorid gelöst wird..Die Lösung wird durch eine kurze Säule mit hydra tisiertem Magnesiumsilicat geleitet, wobei anschließend weiteres Methylenchlorid durch das Adsorptionsmittel geleitet wird. Das vereinigte Eluat wird zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und nach und nach mit wasserfreiem Äther bis zur beginnenden Trübung versetzt. Beim Abkühlen kristallisiert das gewünschte Sulfat-triäthylaminsalz langsam aus. Man erhält 0,15 g Substanz vom Schmelzpunkt 173-175° C.

Beispiel 6

Herstellung von Tabletten, die 3-Acetoxy-17^-sulfooxyöstra-1 »3»5(10)-trien-triäthylammoniumsalz enthal'ten.

Die Verbindung, S-Acetoxy-H/S'-sulfooxyöstra-1,3,5( 10)-trien triäthylammoniumsalz, wird entsprechend der folgenden Rezep-

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tür zu einer Standard-Tablette für pharmazeutische Zwecke verarbeitet«

Bestandteil: pro Tablette für 10 000

mg Tabletten,

3-Acetoxy-17/-> -sulfooxyöstra- 50 500

1,3,5(10)-trien-triäthylammonium-

Lactose	225	2250
Maisstärke zum Vermischen	50	500
Maisstärke zum Verpaaten	25	250
Magnes iums t earat	5	50

355 3350

Der Wirkstoff, 3-Acetoxy-17/?-sulfooxyöstra-1,3,5(10)-trientriäthy!ammoniumsalze Lactose und Maisstärke zum Vermischen werden miteinander vermischt. Die Maisstärke zum Verpasten wird in Wasser in einem Verhältnis von 100 g Maisstärke je 800 ml Wasser suspendiert und unter Rühren bis zur Bildung einer Paste erwärmt. Die gebildete Paste wird dann zum Granulieren des gemischten Pulvers verwendet. Palis nötig, wird weiteres V/asser eingesetzt. Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb mit leichten Maschenweiten von 2,4 mm (Sieb Nr. 8) gesiebt und bei etwa 50° C (120° F) getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit lichten Maschenweiten von 1,2 mm (oieb Kr. 16) gesiebt unöi mit Kagnesiumstearat als Gleitmittel versetzt. Dieses Granulat wird dann zu Tabletten von jeweils 355 mg mit einem v/irkst off gehalt von jeweils 50 mg verpreßt, wofür eine übliche Tablettiermaschine verwendet werden kann.

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Beispiel 7

Herstellung von hartschaligen Kapseln, die 3-Acet oxy-17/3- sulf ooxy-östra-1 ,3, 5( 10)-rtrien-triäthylammoniumsalz enthalten Der Wirkstoff, 3-Acetoxy-17/3-sulfooxy-östra-1,3,5(10)-trientriäthylammoniumsalz, kann auch in hartschaltige Kapseln eingebracht werden. Eine Rezeptur, die sich für die Herstellung solcher Kapseln als brauchbar erwiesen hat, ist folgende:

Bestandteil: pro Kapsel für 1000 Kap-• . mg . . sein« g.

y?/ -sulf ooxy-.Östra- 50 50 ,3»5(10)-trien-triäthylammoniumsalz

Lactose · 90 90

Magnesiumstearat - 1 1

HT 141

Wirkstoff, lactose und Magnesiumstearat werden miteinander vermischt. Die Mischung wird in hartschalige Kapseln von solcher Größe eingefüllt, daß sie 141 mg Mischung pro Kapsel fassen.

Beispiel 8

Herstellung einer oralen Suspension von ISoc-Sulfooxy-östra-1,3.5(1Q)-trien-3-17/? -diol-triäthylammoniumsalz

Bestandteil _m jo Gew./Vol.

16^-Sulfooxyöstra-1,3,5(10)-trien-3-17/^- 1,00 diol-triäthylammoniumsalz /

Magnesiuraaluminiumsilicat-Gel 0,50

Saccharose 60,00

Methylparaben 0,08

Propylparaben 0,02

Aromastoff nach Belieben

destilliertes Wasser ad 100,00

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Die Parabene und die Saccharose werden in etwa 2/3 des End-i · ' Volumens destilliertem Wasser 'bei:"80°..&'gierigst,;.^rani;4eic/;-"-'-Veegum unter Rühren zugegeben wird. Die Suspension'wird auf 40° C abgekühlt. Der Wirkstoff und der Aromastoff werden unter Rühren zugesetzt. Die abgekühlte Suspension wird mit destilliertem Wasser auf das Endvolumen eingestellt.

Die Suspension enthält 50 mg Wirkstoff in 5 ml.

Beispiel 9

Der Wirkstoff, 3-Aeetoxy-17/3-sulfooxyöstra-1,3»5(10)-trientriäthylammoniumsalz, kann nach der i'm folgenden angegebenen Rezeptur zu einer injizierbaren Suspension verarbeitet werden.

Bestandteil- . . j» Gew./Vol.

3-Acetoxy-17/^-sulfooxyöstra-1,3,5(1O)- 5,0 trien-triäthylammoniumsalz

Polyäthylenglykol 4000 U.S.P. 4,0

Natriumchlorid U.S.P. 0,90

Benzylalkohol, reggensrein " 0,90

Wasser für Injektionen ad 100,00

Der Träger wird durch Vermischen aller oben angegebenen Bestandteile mit Ausnahme des 3-Acetoxy-17/3-sulfooxyöstra-1,3»5(10)-trien-triäthylammoniumsalzes hergestellt. Der Trä-. ger und der mikrofeine Wirkstoff werden in bekannter Weise sterilisiert. Durch; Aufschlämmen des Wirkstoffs zunächst in einem Teil des Trägers und anschließende-.Zugabe des restlichen Anteils des Trägers unter Rühren wird eine Dispersion des Wirkstoffs in dem Träger hergestellt.

Eine 1 ml-Dosis dieser Suspension enthält 50 mg Wirkstoff.

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ORIGINAL

Claims

Patentansprüche

11 Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin die Gruppe -

X-Y- die Gruppe -G-OSO, N

/^H2

q OSO NH(O₂H₅)₃ oder

C OH

. OSO₃ BH(0₂H₅)₃

bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

CH,

worin die Gruppe -A-B- die Gruppe

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.CH₉ .CHp CH OH

bedeutet, mit Schwefeltrioxid-triäthylamin in Gegenwart . eines wasserfreien Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 100° C umsetzt und das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch gewinnt.

2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial östra-1,3,5(10)-trien-3-17/5-diol verwendet und als Produkt 17/?-Sulfooxyöstra-1,3,5(10)-trien-3-ol-triäthylammoniumsalz gewinnt.

3· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin die Gruppe -X₁-Y₁- die Gruppe

/ ο Θ '

-C-OSCC NH(C₉Hc), oder -G- OH

Γ ⁵ ' ^ά ^{5 5} I e e

^CH₂ ^CHg^ OSO₃

bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

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ORIGINAL INSPECTED

worin die Gruppe -A-, -B*- die Gruppe

-OH

JH,

oder -C OH

^CH: OH

bedeutet, mit Schwefeltrioxid-triäthylamin 5 bis 30 Minu ten bei einer Temperatur im Bereich von 160 bis 250 C verschmilzt und das Reaktionsprodukt gewinnt.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Pormel

HO

worin die Gruppe -X^-Y* die Gruppe

.:ti

>■■; · - ■

KH(C₂H₅)

oder

C— OH

CH OSO₅ NH(C₂H₅)₃

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BAD ORiÖINÄL

bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der IOrmel

(C₂H₅)₅ NH SO₃O

worin die Gruppe -Y^-B₁ die Gruppe

H H

/ S

-C-OH oder -C-OH

CH₉ /CH CH

bedeutet, 5 bis 20 Minuten auf eine Temperatur im Bereich von 14
winnt .

von 140 bis 250° C.erwärmt und das Reaktionsprodukt ge5. Verfahren nach Anspruch. 3» dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial 3-Sulfooxyöstra-1,3»5(T0)-trien-17^- ol verwendet und als Produkt 17/3-SuIfooxy-1,3,5(1O)-trien-3-ol-triäthylammoniufflsalz gewinnt.

6. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial 3-Sulfooxyöstra-1,3,5(10)-trien- -diol-triäthylammoniumsalz verwendet und als Produkt 16"ot-Sulf ooxyöstra-1,3,5(10)-trien-3,17/^? -diol-triäthylammoniumsalz gewinnt.

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BAD