DE1816700C

DE1816700C - 1,4-Dihydrochinolinderivate

Info

Publication number: DE1816700C
Application number: DE19681816700
Authority: DE
Inventors: Jan William Francis Ossining; Gruenfeld Norbert Bronx; N.Y. Wasley (V.St.A.)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1967-12-29
Filing date: 1968-12-23
Publication date: 1973-03-15

Description

-COOR₁ la

worin R₁ ein WasserstofTatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe und R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet bzw. deren Tautomere der allgemeinen Formel

¹^ CH₂-COOR₁ Ia

Ν''

sowie deren N-Oxyde und Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. 7 - Chlor - 4 - [2' - (carbomethoxymethyl) - phenylimino]- 1,4-diiiydrochmolin.

3. 7 - Chlor - 4 - [2' - (carboxymethyl) - phenylimino]-1,4-dihydrochinolin.

4. 7 - Trifluornvthyl - 4 - [2' - (carbomethoxyn. sthyl) - phenylimino] -1,4 - dihydrochinolin und dessen Hydrochlorid.

5. 7-Chlor-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-phenylimino]-1,4-dihydrochinolin-N-oxyd.

6. 7 - Chlor - 4 - [2' - (cyclohexyloxycarbonylmethyl)-phenylimino]-1,4-dihydi ochinolin.

7. 7 - Chlor - 4 - [2' - (carboDutoxymethyl) - phenylimino]-!,4-dihydrochinolin.

8.2- Methyl -4- [2' - (carbomethoxymethyl)- phenylimino]- 1,4-dihydrochinolin.

9. 7 - Chlor - 2 - methyl - 4 - [2' - (carbomethoxymeinyl)-phenylimino]-1,4-dihydrochinolin.

10. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und einem üblichen Trägerstoff.

Die Erfindung betrifft 1,4-Dihydrochinolinderivate ler allgemeinen Formel

CH, — COOR₁

sowie deren N-Oxyde und Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und Arzneimittel, die aus einer dieser Verbindungen als Wirkstoff und einem üblichen Trägeistoff bestehen. Die N-Oxyde entsprechen der allgemeinen Formel 1 a ind sind J -Oxyde.

Die geradkettige Alkylgruppe R, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfaßt Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppen, während die Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen die Cyclopropy!-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cydohexylgruppen einschließt.

Beispiele für Säuren, die mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I pharmazeutisch verträgliche Salze bilden, sind: Chlorwasserstoffsäuie, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Aconitsäure. Phthalsäure, Weinsäure und Embonsäure.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:

7-Chlor-4-[2'-carbomethoxymethyl)-phenyl-

imino]-l ,4-dihydrochinolin,
7-Chlor-4-[2'-(carboxymethyl)-phenylimino]-

1,4-dihydrochinolin,
7-Trifluormethyl-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-

phenylimino]-l,4-dihydrochinolin und dessen

Hydrochlorid,
7-Chlor-4-[2 '-(carbomethoxymethyl )-phenyl-

imino]-1,4-dihydrochinoli- -N-oxyd,
7-Chlor-4-[2'-(cyciohexyloxycarbonylmethyl)-

phenylimino]-1,4-dihydrochinolin,
7-Chlor-4-[2'-(carbobutoxymethyl)-phenyl-

imino]-1,4-dihydrochinoliu,
2-Methyl-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-phenyl-

imino]-l,4-dihydrochinolin und
7-Chloi-2-methyl-[2'-(carbomethoxymethyl)-

phenylimino]-1,4-dihydrochinolin.

Die Verbindungen der allgemeiner Formel I, die N-Oxyde und Salze, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere haben pharmakologische und biochemische Untersuchungen gezeigt, daß diese Verbindungen antiinfiammatorische und Antimalaria-Aktivität besitzen; darüber hinaus besitzen sie auch analgetische und antipyretische Wirkungen. Dies deutet auf die Brauchbarkeit dieser Verbindungen zur Behandlung bestimmter, bei Säugetieren auftretender Erkrankungen, wie z. B. von Ent-Zündungen, beispielsweise der Gelenke und des Bindegewebes, sowie zur Malaria- t>nd Schmerzbehandlung hin.
Die antiinfiammatorische Wirkung einer Reihe

)n ertindungsgemäßen Verbindungen wurde ee- -üft. Die Prüfungsresultate wurden mit den unter ;rgleichbaren Bedingungen an bekannten Handelsrodukten erhobenen Befunden verglichen.

Geprüfte Verbindungen:

A. 7-Chlor-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-phenyl imino]-l,4-dihydrochinolin _vgemäß Beispiel 1),

B. 7-Chior-4-[2'-(carboxymethyl)-phenylimino]-M-dihydrochinolin (gemäß Beispiel 2 und 8),

('. 7-Tiifluormethyl-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-phenylimino]-l,4-dihydrochinolin und dessen Hydrochlorid (gemäß Beispiel 3),

D. 7-Chlor-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-phenylimino]-l,4-dihydrochinolin-N-oxyd (gemäß Beispiel I).

I. 7-1 hlor-4-l 2'-(cyclohexyloxycarbonylmethyl)-phenylintino]-l,4-dihydrochinolin (gemäß Beispiel 9).

l· 7-C alor-4-[2'-(carbobutoxymethyl)-phenylimino]-l,4-dihydrochinolin (gemäß Beispiel 7),

(1. 7-( hlor-2-methyl-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-pheny!imino]-l,4-dihydrochiiolin (gemäß Beispiel 4),

H. 7-Trifluürmethyl-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-phenylimino]-1,4-dihydrochinolin-N-oxyd (gemäß Beispiel 3),

1. 7-Chlor-4 [2'-(carbo:ithoxymethyl)-phenylimino]-l,4-dihydrochinol^;n-N-oxyd (gemäß Beispiel 5). '

K. 7-Trifluormetnyl-4-[2'-(cyc! »hexyloxycarbonylmethy 1 )-phenylimino]-1,4-dihydrochinolinhydrochlorid (gemäß Beispiel 9),

X. Acetylsalicylsäure,

Y. 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino-l'-methylbutylaminoj-chinolin (vergl. Merck Index 7. Auflage [1960], S. 247).

Testmethodik

1. Versuchsanordnung gemäß C. A. Winter und Mitarbeitern, Proc. Soc. Exper. Biol. and Med. 8 (1962), S. 544 bis 546. Antiinflammatorisch wirkende Substanzen vermindern das Ausmaß der durch Carrageenin verursachten Schwellung an der Rattenpfote.

2. Versuchsanordnung nach C. V. Winder und Mitarbeitern. Arch. int. pharmacodyn. 116 (1958), 261. Antünflammatorisch wirkende Substanzen vermindern die Folgen der Ultraviolettbestrahlung der Haut (Meerschweinchen).

Versuchsergebnisse

Die mittels des Tests nach Winter erhobenen Befunde sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabelle I

Wirkung von Prüfsubstanzen im Test nach Winter und Mitarbeitern (Ratte) Fortsetzung

Prüfsuhslanz

(Hydrochlorid)

D
E
F
G

Dosis Img kjl Wrabreichungsarl

ρ. ο.

p. ο. p. ο. p. o.

p. o. p. o.

trgebnis

Änderung der

Schwellung in %

-49

-42 -33 -33

-28 -13

Die mittels des Tests nach Winder erhobenen Befunde sind in Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle Il

Wirkung von Prüfsubstanzen im Test nach Winder und Mitarbeitern (Meerschweinchen)

40

45

Prüfsubstanz	Dosis (mg/kg)	E.gebnis Änderung des
	Verabreichungsart	Erythems in %
A	100 p. O.	-80
B	200 p. 0.	-92
C	25 p. 0.	-85
(Base)
C	50 p. 0.	-83
(Hydrochlorid)
D	100 p. 0.	-63
E	100 p. 0.	-33
F	100 p. 0.	-33
G	100 p. 0.	-49
H	100 p. 0.	-35
I	100 p. 0.	-42
K	100 p. 0.	-Ai
X	100 p. 0.	-31
Y	100 p. 0.	-3

50 Die akuten Toxizitäten von Prüfsubstanzen wurden nach Standardmethoden ermittelt. Die Befunde sind in Tabelle III zusammengestellt.

Tabelle III Akute Toxizität (DL₅₀) von Prüfsubstanzen (Ratte)

55

Prüfsubstanz

A
B

(Na-SaIz)

C
(Base)

Dosis (mg/kg) Verabreichungsart

100 p. O. 100 p. o.

100 p. o.

Ergebnis

Änderung der

Schwellung in %

-61 -56

-56

65

Prüfsubstanz	A	DL₅₀ (mg/kg) P- 0.
B	>3000
C (Base)	>1000
C (Hydrochlorid)	750
D	etwa 1750
E	■>4000
F	>2000
G	>1000
H	2000
I	2000
>2000

Fortsetzung

Prüfsubslaru

X
Y

i)L₅,i ι mg. leg) ρ. ο.

>2000

1150
950
(Nebenwirkungen)

Diskussion der Ergebnisse

Die in der Tabelle I aufgeführten erfindungsgemäßen Prüfsubstanzen vermögen bei peroraler Verabreichung die carrageenininduzierte Entzündung an der Ratlenpfote zu vermindern und besitzen somit antiinflammatorische Wirkung.

Nach den in der Tabelle II zusammengestellten Ergebnisse vermögen die erfindungsgemäßen Prüfsubstanzen nach peroraler Verabreichung beim Meerschweinchen die Folgen der UV-Bestrahlung zu vermindern. Durch diesen Befund wird die den erfindungsgemaßen Prüfsubstanzen innewohnende antiinflammatorische Wirkung weiter erhärtet.

Im Vergleich dazu ist die vorbekannte, in der Therapie als Antirheumaticum verwendete Vergleichssubstanz Y im Test nach W i η t e 1 bei gleicher Dosierung nur schwach ~nd im Test nach Winder praktisch nicht wirksam.

Somit sind die in Tabelle 11 aufgeführten erfindungsgsmäßen Verbindungen im Test nach Winder von der Vergleichssubstanz Y qualitativ verschieden, während die in Tabelle I aufgeführten im Test nach Winter eine bei äquitoxischen Dosen der Vergleichssubstanz Y überlegene Wirkung aufweisen, somit sich in quantitativer Hinsicht günstig unterscheidei..

Bei ähnlicher Betrachtungsweise stellt man fest, daß die in den Tabellen I und II 'aufgeführten erfindungsgemaßen Verbindungen bei äquitoxischen Dosen der therapeutisch für ähnliche Zwecke verwendeten Prüfsubstanz X in beiden Versuchsanordnungen überlegen sind.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel

II

55

in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder die Phenoxygruppe, Y^e ein Chlor-, Brom- oder Jodion oder ein Sulfat- oder p-Toluolsulfonation, R₄ ein Wasserstoffatom oder die Hydroxygruppe bedeutet und R₂ und R_J die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H, N

III

CH₂ — COOR₁' und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse eines Kondensationsproduktes, worin R₁ eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und/oder Umwandlung einer erhaltenen Base in ein Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure.

Die Kondensation der substituierten Chinolinium-Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III wird in einem inerten, vorzugsweise polaren flüssigen organischen Medium, vorteilhafterweise in Lösung, bei Temperaturen in dem Bereich zwischen Zimmertemperatur und Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt.

Geeignete verwendbare Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel, z. B. aromatische Kohlenwasserstolfe. wie Benzol, halogeniert niedere Alkan·:. wie Chioioform. niedere Alkui.one. wie Aceton, niedeie N.N-Dialkylamidc niederer rettsäuren, wie Dimethylformamid, niedere Dialkylsulfoxyde, wie Dimetln !■ sulfoxyd, oder niedere Alkannitrile. ν ie Acetonitril ^c.s können auch Lösungsmitteiinisehungen verwende' werden. Acetonitril und Dimethylsulfoxyd oder Mischungen davon sind bevorzugt. Die Umsetzung vwi ' vorteilhaft bei Temperaturen in dem Bereich von 40 bis 90 C, gewöhnlich über eiren Zeitraum von einige:, Stunden, beispielsweise 1 bis 20 Stunden. durchgeführt. In einigen Fällen können jedoch Zeiträume von bis zu 100 Stunden erforderlich sein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R₄ ein Wasserstoffatom bedeutet, sind Salze der entsprechenden substituierten Chinoline mit Säuren Diese Salze entstehen bei der Umsetzung der Chin, line mit einer Säure, beispielsweise einer in der Kon densationsstufe frei gesetzten Halogenwasserstotisäurc. So werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R₄ ein Wasserstoffatom und Y cm Halogenatom bedeutet, gebildet, wenn die entsprechende Base, worin X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III unter den oben angegebenen Bedingungen umgesetzt wird.

Andererseits ergibt die Zugabe einer Halogen« asserstoffsäure. vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, /u einer Reaktionsmischung, die aus einem substituierten Chinolin und einer Verbindung der allgemeinen Formel III besteht, ebenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R₄ ein Wasserstoffatom bedeutet. Es sei bemerkt, daß die Natur des Anions Y nicht kritisch ist. Die Zugabe einer Säure, die den Chinolin·Reaktionsteilnehmer piotonisiert. ist günstig.

Wenn als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II ήη 4-Halogenderivat verwendet wird, liegt das in der Kondensationsstufe erhaltene Produkt in Form eines Hydrohalogenids vor, das nach üblichen Methoden isoliert werden kann. Dieses Produkt kann jedoch auch während des Isolierungsverfahrens in die freie Base umgewandelt und anschließend als solche isoliert werden.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, können auch durch Hydrolyse der entsprechenden Ester hergestellt werden. So wird ein Ester der allgemeinen Formel I mit wäßrigem Alkalihydroxyd, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, bei mittleren Temperaturen von etwa 80 bis 100⁰C etwa 30 Minuten oder

länger behandelt, bis die Verseifung beendet ist. Die wäßrige Base kann vorteilhafterweise 10 bis 50% eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, enthalten, um eine bessere Lösung des Ausgangsmaterials zu erzielen. Das Produkt fällt aus der Lösung in Form seines Alkalisalzes aus und kann als solches abgetrennt werden. Das freie Carbonsäure-Zwitterion wird durch Zugabe einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, zu der wäßrigen Lösung des Alkalisalzes bis zu einem pH-Wert von etwa 5 und Abtrennen des entstandenen Niederschlags isoliert.

Eine Anzahl der hier als Ausgangsverbindungen verwendeten substituierten Chinoline und Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannt; andere können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern. Die Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

B e i s ρ i e 1 1

7-Chlor-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-phenylimino]-1,4-dihydrochinolin

a) Eine Mischung aus 160 g (0,8 Mol) 4,7-Dichlorchinolin, 80 g (0,485 Mol) Methyl-2-aminophenylacetat und 500 ml Acetonitril wird 24 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand 4mal mit 750-ml-Portionen heißen Wassers extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit 10%igem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht (pH-Wert 8), worauf sich das 7 - Chlor - 4 - [2 - (carbomethoxymethyl) - phenylimino]-l,4-dihydrochinolin in Form eines Öls abscheidet, das bei der Zugabe von Äthanol kristallisiert. Das Produkt wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert; F. 147 bis 148°; Ausbeute 35% der Theorie.

b) Eine Mischung aus 23.1 g 4,7-Dichlorchinolinhydrochlorid, 17,5 g Methyl-2-aminophenylacetat und 250 ml Acetonitril wird 3 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird 3mal mit 400-ml-Portionen heißen Wassers extrahiert. Zu dem wäßrigen Extrakt werden 50 ml Äthanol und 10%iges Ammoniumhydroxyd zugegeben, bis ein pH-Wert von 8 erreicht ist. Das 7-Chlor-4-[2'-(carbomethoxymethyl) - phenylimino] -1,4 - dihydrochinolin fällt aus und wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert; F. 147 bis 148°; Ausbeute 40% der Theorie.

Das Hydrochlorid des 7-Chlor-4-[2'-\'carbomethoxymethyl)-phenylimino]-1.4-dihydrochinolin wird auf übliche Weise durch Behandeln einer Lösung der freien Base in Äther mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure hergestellt, F. 224 bis 226 .

O Eine Mischung aus 140 g (0,7 Mol) 4,7-Dichlorchinolin. 5.9 ml (0,07 Mol) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 536 ml Acetonitril wird auf 65 erhitzt. Zu der Lösung werden 141 g (0,85 Mol) Methyl-2-aminophenylacetat zugegeben und die Reaktionstemperatur wird auf 45' erniedrigt und 18 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Hydrochlorid des Produkts fällt aus und wird abfiltriert und kann aus Methanol Aceton umkristallisiert werden. Das gereinigte Hydrochlorid wird in heißem Methanol gelöst und die Lösung wird mit 10%igem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht (pH-Wert 8), worauf das 7 - Chlor - 4 - [ 2 - (carbomethoxymethyl) - pheny limino]-1,4-dihydrochinolin kristallisiert. Das Produkt wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert; F. 147 bis 148°; Ausbeute 50% der Theorie.

Zu einer Lösung von 6 g (0,018 Mol) 7-Chlor-4 - [2' - (carbomethoxymethyl) - phenylimino] -1,4 - dihydrochinolin in 100 ml heißem Methanol werden 3 g (0,031 Mol) Methansulfonsäure zugegeben. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und es werden 750 ml Äther zugegeben. Das Produkt fallt in Form grauweißer Kristalle aus und wird abfiltriert. Das Produkt wird aus Methanol/Äther umkristallisiert; F. 179 bis 18 Γ; Ausbeute 84% der Theorie.

Das N-Oxyd des 7-Chlor-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-phenylimino-1,4-dihydrochinolin wird in analoger Weise aus 4,7-Dichlorchinolin-l-oxyd und Methyl-2-aminophenylacetat hergestellt. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 204 bis 205°, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 220 bis 222°; Ausbeute 55% der Theorie.

Beispiel 2

7-Chlor-4-[2'-(carbooxymethyl)-phenylimino]-1,4-dihydrochinolin

T-ine Mischung aus 13.2 g (0,066 Mol) 4,7-Dichlorchinolin, 10 g (0,066 Mol) 2-Aminophenylessigsäure, 0,55 ml (0,0066 Mol) korzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Dimethylsulfoxyd wird 4 Stunden bei 70 erhitzt. Die Rcaktionsmischung wird mit 300 ml Wasser behandelt, und der unlösliche feste Stoff wird abfiltriert und mit 20 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit 150 ml Aceton verdünnt, und die Lösung wird mit 22 ml 3 n-Natriumhydroxydlosung auf den pH-Wert 5 eingestellt, wodurch das Produkt ausfällt. Das Produkt wird abfiltriert und mit Wasser und Aceton gewaschen; F. 259 bis 260°; Ausbeute 48% der Theorie.

Beispiel 3

7-Trifluormethyl-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-phenylimino]-1.4-dihydrochinolin

a) Eine Mischung aus 7,2 g (0,027 Mol) 4-Chlor-7-trifluormethylchinolin, 5,4 g (0,033 Mol) Methyl-2-amino-phenylacetat und 250 ml Acetonitril wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgeda.npft und dei Rückstand 3mal mit 200-ml-Portionen heißen Wassers extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit 10%igeir Ammoniumhydroxyd basisch gemacht, worauf die gewünschte Verbindung ausfällt; sie wird aus wäßrigen" Äthanol un.kristallisiert und ergibt farblose Nadelr mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 141.

b) Eine Mischung aus 44 g (0,19 MoI) 4-Chlor 7-trifluormethylchinolin, 1,6 ml (0.019 Mol) konzen trierter Chlorwasserstoffsäure und 500 ml Acetonitri wird auf 65' erhitzt. Zu dieser Lösung werden 31,4 f (0.19 Mol) Methyl-2-aminophenylacetat zugegeben und die Reaktionstemperatur wird auf 45' erni^-drig und 72 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Da Hydrochlorid des Produkts fällt aus und wird ab filtriert und mit Acetonitril gewaschen. Das Hydro chlorid wird in 250 ml heißem Methanol gelöst, um die Lösung wird mit I0%igem Ammoniumhydroxyi basisch gemacht. Es wird genügend Wasser zugegeben um die Kristallisation des 7-Trifluormetliy!-4-[2'-(car bomethoxymethyl)- phenylimino] - 1,4-dihydrochino lins einzuleiten, das abfiltriert wird. Das Produk kann aus wäßrigen Methanol umkristallisiert werden

309611/2*

F. 140 bis 141°; Ausbeute 43% der Theorie. Das Hydrochlorid des Produktes schmilzt bei 242 bis 243,5° und das N-Oxyd des Produktes bei 209 bis 21 Γ.

Beispiel 4

7-Clilor-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-phenylimino]-1,4-dihydrochinaldin

a) Eine Mischung aus 11g (0,05 Mol) 4.7-Dichlorchinaldin, 8 g (0,05 Mol) Methyl-2-aminophenylacetat. 220 ml Acetonitril und 25 ml Dimethylsulfoxyd wird 18 Stunden auf Rücknußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand 4mal mit 300-ml-Portionen heißen Wassers extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit 10%igem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht (pH-Wert 8), worauf sich das 7-Chlor-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-phenylimino]-1.4-dihydrochinaldin in Form eines Öls abscheidet. Das öl wird abgetrennt, in Chloroform gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 5 ml Chloroform gelöst und unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel an neutralem Aluminiumoxyd Chromatographien. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und das zurückbleibende gelbe öl wird mit Äthanol verrieben, worauf das Produkt kristallisiert; F. 130 bis 133'; Ausbeute 35% der Theorie.

b) Eine Mischung aus 16.6 g (0.078 Mol) 4.7-Dichlorchinaldin, 0,66 ml (0,0078 Mol) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 200 ml Acetonitril wird auf 65^J erhitzt. Zu der Lösung werden 21 g (0,127 Mol) Methyl-2-aminophenylacetat zugegeben, und die Reaktionstemperatur wird auf 45 erniedrigt und 18 Sunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Hydrochlorid des Produkts Fällt aus und wird mit Acetonitril gewaschen. Das Hydrochlorid wird aus Methanol Aceton umkristallisiert. Das gereinigte Salz wird in heißem Methanol gelöst, und die Lösung wird mit 10%igem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Es wird genügend Wasser zugegeben, um die Kristallisation des 7-Chlor-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-phenylimino]-l,4-dihydrochinaldins einzuleiten, das abfiltriert wird. Das Produkt kann aus wäßrigem Methanol umkristallisiert werden; F. 130 bis 133"; Ausbeute 35% der Theorie.

In analoger Weise erhält man aus 4.7-Dichlorchinaldin -1 - oxyd und Methyl - 2 - aminophenylacetat das N-Oxyd des 7-Chlor-4-[2'-carbomethoxymethylVphenylimino]-chinaldins; F. 208 bis 209°; Ausbeute 30% der Theorie.

Beispiel 5

7-Chlor-4-[2'-(carboäthoxymethyl)-phenylimino]-1,4-dihydrochinolin .

Eine Mischung aus 50 g (0,25 Mol) 4,7-Dichlorchinolin, 43 g (0,26 Mol) Äthyl-2-aminophenylacetat, 450 ml Acetonitril und 50 ml Dimethylsulfoxyd wird 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand 4mal mit 500-ml-Portionen heißen Wassers extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird auf 40° abgekühlt und mit lOVoigem Ammoniumhydroxyd auf den pH-Wert 8 eingestellt, worauf sich das 7 - Chlor - 4 - [2' - (carboäthoxymethyl) - phenylimino]-l,4-dihydrochinolin in Form eines Öls abscheidet. Die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert und das öl in Chloroform gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 10 ml Chloroform gelöst und unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel an einer neutralen Aluminiumoxyd-Kolonne Chromatographien. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein gelbes öl zurückbleibt.

ίο das beim Stehen kristallisiert. Das Produkt kann aus einer Mischung aus Äthanol und Äther umkristallisiert werden; F. 107 bis 109°; Ausbeute 50% der Theorie.
Das N-Oxyd des 7-Chlor-4-[2'-carboäthoxymethyl>phenylimino]-1,4-dihydrochinolins hat einen Schmelzpunkt von 212 bis 214^C; Ausbeute 44% der Theorie.

Beispiel 6

4-[2'-(Carbomethoxymethyl)-phenylimino]-1.4-dihydrochinaldinhydrochlorid

Eine Mischung aus 12,8 g (0,072 MoU 4-Chlorchinaldin. 0,5 ml (0,006 Mol) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Acetonitril wird auf 50 erhitzt. Zu der Lösung werden 13 g (0.079 Mol) Methyl-2-aminophenylacetat zugegeben. Die Reaktionstemperatur wird auf 45° erniedrigt und 18 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Produkt fällt aus und wird abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen.

Das Produkt kann aus einer Mischung aus Methanol und Äther umkristallisiert werden; F. 238 bis 239 ; Ausbeute 55% der Theorie.

Beispiel 7

7-Chlor-4-[2'-(carbobutoxyrnethyl)-phenylimino]-1,4-dihydrochinolin-hydrochlorid

Eine Mischung aus 40 g (0,2 Mol) 4.7-Dichlorchinolin, 1,7 ml (0,02 Mol) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 250 ml Acetonitril wird auf 65 erhitzt. Zu dieser Lösung werden 43.5 g (0,2 Mol) n-Butyl-2-aminophenylacetat zugegeben. Die Reaktionstemperatur wird auf 45° erniedrigt und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei dieser Temperatur

gehalten. Das 7 - Chlor - 4 - [2' - carbobutoxymsthyl)-phenylimino] -1,4 - dihydrochinolinhydrochlorid fällt aus und wird abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Das Produkt kai.n aus einer Mischung aus Methanol und Aceton umkristallisiert werden; F. 167 bis 168^C:

Ausbeute 55% der Theorie.

Das n-Butyl-2-aminophenylacetat wird folgendermaßen hergestellt:

a) Eine Mischung aus 250 g (138 Mol) 2-Nitrophe· nylessigsäure, 500 ml (4,65 Mol) n-Butanol und 10 m konzentrierter Schwefelsäure wird 18 Stunden au Rückflußtemperatur erhitzt. Beim Abkühlen wird du Lösung nut 100 ml Wasser verdünnt und mit 10%igen Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Das Produk scheidet sich ab in Form eines Öls, das mit 1000 m (2 χ 500 ml) Äther extrahiert wird Die vereinigtei ätherischen Extrakte werden gut mit Wasser gewä sehen, und der Äther wird unter vermindertem Drucl entfernt, und man erhält ein bernsteinfarbenes öl Kp. 119°A1S mm.

b) Eine Mischung aus 50,3 g (0,21 Mol) Buty!-2-ni trophenylacetat, 5 g 5%iges Palladium auf Barium sulfat und 300 ml Äthylacetat wird bei Atmosphären druck Hydriert, bis 3 Moläquivalente Wassersto'

absorbiert sind. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und man erhält ein farbloses öl. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 8

7-Chlor-4-[2'-(carboxymethyl)-phenylimino]-1,4-dihydrochinolin

Eine Mischung aus 8,1 g (0,025 Mol) 7-Chlor-4 - [2' - (carbomethoxymethyl) - phenylimino] -1,4 - dihydrochinolin, 150 ml 1 n-Natriumhydroxydlösung und 25 ml Methanol wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das Methanol wird abdestilliert, die wäßrige Lösung wird mit Tierkohle behandelt, filtriert und auf Zimmertemperatur gekühlt. Um das Natriumsalz des Produkts zu lösen, werden 150 ml Wasser zugegeben. Bei der Zugabe von 3 n-Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 5 fällt das 7-Chlor-4 - [2' - (carboxymethyl) - phenylimino] -1,4 - dihydrochinolin aus. Das Produkt wird abfiltriert und mit Wasser, Äthanol und Äther gut gewaschen; F. 259 bis 260° (Zersetzung); Ausbeute 81% der Theorie.

Beispiel 9

7-Chlor-4-[2'-(cyclohexyloxycarbonylmethyl)-phenylimino]-1,4-dihydrochinolin

40 g (0,202 Mol) 4,7-Dichlorchinolin, 1,0 mi konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 500 ml Acetonitril werden miteinander vereinigt und auf 65° erhitzt. Es werden 44,3 g (0,190 Mol) Cyclohexyl-2-aminopheiylacetat zugegeben, und die Temperatur wird auf 45° erniedrigt und bei diesem Wert 18 Stunden gehalten. Während dieser Zeit ändert sich die Farbe der Lösung in ein dunkles Rot, und das Hydrochlorid scheidet sich in Form eines Öls ab. Die Mutterlaugen werden dekantiert, und das öl wird in 200 ml heißem Methanol gelöst, und es werden 1000 ml Äther zugegeben. Beim Kratzen kristallisiert das Salz, und es wird abfiltriert.

ίο Das Salz wird in 200 ml heißem Methanol gelöst, und die Lösung wira mit einer 10%igen Ammoniumhydroxydlösung basisch gemacht. Es wird Wasser zugegeben, und das Produkt scheidet sich in Form eines Öls ab. Die Mutterlaugen werden dekantiert,

is das öl wird in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf etwa 50 ml eingeengt, und der Rückstand wird unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel an einer neutralen Aluminiumoxydkolonne Chromatographien. Das Eluat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand 2mal aus Methanol umkristallisiert, und man erhält das Produkt; F. 87 bis 89°; Ausbeute 60% der Theorie.

Das Hydrochlorid des Produktes hat einen Schmelzpunkt von 149 bis 151°.

In analoger Weise erhält man das 7-Trifluormethyl-4 - [2' - (cyclohexyloxycarbonylmethyl) - phenylimino]-1,4-dihydrochinolin-hydrochlorid; F. 149 bis 151°.

Die Ausgangsverbindung, das Cyuchexyl-2-aminophenyiacetat, wurde aus CycJohcxyl-Z-nitrophenj']-acetat, Kp. 165 bis 168^c/0,15mm, durch Hydrieren (Palladium auf Bariumsulfat in Äthylacetat) hergestellt.

Claims

Patentansprüche:

1. 1,4-Dihydrochinolinderivate der allgemeinen Formel

COOR₁

R₃

in der R₁ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe und R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet bzw. deren Tautomere der allgemeinen Formel