DE1809225C - 1 (Chinazohnyl)-4-(3",4" methylendioxy benzyiypiperazine und deren Saureadditionssalze - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft l-(Chinazolinyl)-4-(3",4"-me-Ihylendioxybcnzyll-piperazine der allgemeinen Formel I

C)

CH₁ — N

N-

(D

in der R entweder ein WasserstofTatom oder eine !Methylgruppe bedeutet, und deren Säureadditionshalze.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

N-

(H)

in der R die obige Bedeutung hat und Z entweder ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mil 1-(3'.4'-Methylendioxvbenzyl)-piperazin in einem Alkohol mit hohem Siedepunkt oder aromatischem Amid oder aromatischem Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel bei Temperaturen von 80 bis 140 C in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalicarbonats, einer tertiären organischen Base oder eines t" berschusses der Piperazinverbindung ils Akzeptor für die im Verlauf der Reaktion gebildete Siiure umsetzt.

Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind bei den Alkoholen mit hohem Siedepunkt Butanol oder Pentanol. für die Amide Dimethylformamid^ und für die aromatischen Kohlenwasserstoffe Benzol, Toluol oder Xylol. Geeignete Säureakzpptoren sind beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat sowie als tertiäre organische Base Dimcthylanilin. Pyridin oder Triäthylamin.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind schwache Basen und lassen sich daher mit Säuren in ihre Additionssalze überführen. Die Additionssalze können durch Einwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser oder mit Wasser mischbaren Alkoholen, hergestellt werden.

Als Säuren, die für die Bildung der Additionssalze geeignet sind, werden aus der Reihe der Mineralsäuren genannt: Chlorwasserstoffsäure, Bromwassersioffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, aus der Reihe der organischen Säuren: Essigsäure, Propion-, Malein-. Fumar-, Wein-, Citronen-, Oxal-, Benzoe- oder Methansulfon-Säure usw.

Die neuen Verbindungen .können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie Destillation, Kristallisation, Chromatographie oder durch chemische Methoden, wie Zersetzung der Additionssalze durch alkalische Mittel, gereinigt werden.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen haben interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften und können besonder* als periphere vasodiiatatorische und bronchodiiatatorisclie Mittel verwendet werden.

Die akute Toxizität wurde an Mäusen bestimmt, wobei man bei intraperitonealer Verabreichung eine DL₅₀ von 50 bis > 500 mg/kg und bei oraler Verabreichung von 1200 bis 3000 mg/kg gefunden hat.

Bei der Verabreichung von 5 mg/kg der neuen Verbindungen durch intravenöse Perfusion beim Kaninchen wurde eine bedeutende Vergrößerung des Blutvolumens an der Pfcte. die sich zwischen 1 /5 bis 225% bei den verschiedenen Verbindungen bewegt, festgestellt; dies beweist eine bemerkenswerte vasodiiatatorische Wirkung.

Die bronchodilatatorische Wirksamkeit wurde nach der Methode von K ο η ζ e 11 und R ο s s 1 e r [Arch. exp. Path. u. Pharm., 195. 71 (194O)] bestimmt. Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen imstande sind, den durch Histamin, Serotonin oder Acetylcholin verursachten Bronchospasmen beim Meerschweinchen entgegenzuwirken. Diese Spasmen werden durch intravenös verabreichte Dosen von 1 bis 15 mg/kg zu 66 bis 100% gehemmt.

Versuchsbericht

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hinsichtlich ihrer vasodilatatorischen und bronchodilataloristhen Wirksamkeit den bekannten im Handel erhältlichen Verbindungen gleicher Wirksamkeit bzw. den chemisch nächststehenden V-rbindungen gleicher Wirksamkeit überlegen, wie die nachstehend angegebenen Vergleichswerte zeigen.

t'ntcrsuchlc Verbindung

Verbindung von Beispiel I

Verbindung von Beispiel la

Verbindung von Beispiel Ib

Raubasin (Ajmalicinc)

Cholintheophyllinat

2-[r-(3",4"-Methylendioxybenzyl)-piperazinyl-(4')]-pyrimidin

Toxi/itat

bei der Maus

m» kg ι ρ > 5(X)

~50

-75

210

190

690

V,Isodll,ιΙ,ιΙιοη Pcrfusion der Kaninchenpfote

Ί mg kg ι ν *)

225%
175%

75%

125%

Bronchndiliitatmn Histamin, Serotonin, * ■ rtyliholin

Si

Λ (

100%
66%

20%
55%

Hist	Ser
ιυυ%	90%
100%	100%
25%	30%
80%	65%

*) Prozentuale Vergrößerung des Femoralvolumcns.

**) Nach der Methode von K ο η /. e 11 und R ο s s I e r, Prozentuale Hemmung der durch Histamin, Serotonin bzw. Acetylcholin hervorgerufenen Bronchospasmen.

Diese Eigenschaften erlauben die therapeutische Verwendung dieser Verbindungen, besonders bei der Behandlung von peripheren Kreislaufstörungen, z. B.

Venen- oder Arterienentzündungen sowie akuter oder chronischer Atmungsinsuffizienz, besonders von Bronchialasthma.

i 809 225

Das folgende Beispiel dient zur Urlüuterung des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die Schmelzpunkte wurden auf der Heizbank nach K ο f I e r bestimmt.

Beispiel

6 g 2-C'hlorchinazolin vom Fp. 102" C und 8,01 g I-Piperonylpiperazin, gelöst in 200 ml Dimethylform-Umid, werden in Gegenwart von 10,06 g trockenem Kaliumcarbonat 8 Stunden auf 130"C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck aaeezogen und der feste, braune, 16 g schwere Rückstand Fn 100 ml 2n-Salzsäure gelöst. Die neutralen Substanzen werden mit Benzol extrahiert und die saure Lösung rriit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt. Man erhält so /5 g eines Niederschlags vom Fp. 138"C.

Durch Umkristallisation aus Essigester werden schließlich 7,25 g von l-(2'-Chinazoliny!)-4-(3",4"-melhylendioxybenzyl)-piperazin in Form beiger Kristalle vom Fp. 141'C (Kofier) erhalten.

Wie im vorstehenden Beispiel beschrieben wurden hergestellt:

a) 1 - (4' - Chinazolinyl) - 4 - (3",4" - methylendioxy_s benzylj-piperazin, ausgehend von 4-Chlorchi:'-azolin. Das entsprechende Dichlorhydrat schmilzt bei 230 bis 233' C.

bj I - (2' - Methyl - 4' - chinazolinyl) - 4 - (3".4" - methylendioxybenzyl) - piperazin, ausgehend von 2^611^1-4-^10^11^201^. Das entsprechende Dichlorhydrat schmilzt bei 210 bis 218T'.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   l-(ChinazoIinyl)-4-(3",4"-methylendiox>benzyl)-piperazine der allgemeinen Formel I

   CH₂-N

   in der R entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und deren Säureadditionssalze.