DE1620438C - Diazabicyclo eckige Klammer auf 4,4, 0 eckige Klammer zu Decanverbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Diazabicyclo eckige Klammer auf 4,4, 0 eckige Klammer zu Decanverbindungen und ein Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Diazabicyclo[4,4,0]-decanderivate der allgemeinen Formel
kannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
N-(CH2),,-C-Ar
Z — (CH2),,- C — Ar
II
| Toxizität DL50 | DA50 1) | Therapeutischer Index |
|
| Beispiel | mg/kg Maus | ||
| (i. p.) | DL50 | ||
| 7,4 · ΙΟ"8 | DA50 | ||
| 1 | 150 | 1,4 · ΙΟ"6 | 2· 109 |
| la | 150 | 1,8 · 10"« | 1,07 · 1O8 |
| Ib | 225 | 1,4 ■ 10"« | . 1,25 · ΙΟ8 |
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| ld | 125 | 1,5 · 10"« | 9· 1Ö7 |
| 2 | 150 | 3·10~7 | 1O3 |
| 2a | 170 | 1,4 · 10-« ' | 5,7 · 108 |
| 2b | 125 | 3· 10"7 | 9· 107 |
| 2c | 140 | 7 · 10"7 | 4,7 · 108 |
| 2d | 125 | 1,8 · ΙΟ"« | 1,8 · 108 |
| 2e | 225 | 10~6 | 1,25 · 108 |
| 2f | 100 | 1,8 · 10-« | 103 |
| 2g | 225 | 1,25 · 108 | |
| Vergleich: | |||
| Papa | 1,8 · 10-« | ||
| verin · HCl | 150 | 8,3 · 107 | |
IO
worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyrest,
R2 ein Wasserstoffatom, einen Phenyl- oder Cyclohexylrest und Ar einen Phenylrest bedeutet,
der gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Fluoratom, einen Trifluormethyl- oder Methylrest, einen oder
zwei Methoxyreste oder eine Methylendioxygruppe substituiert sein kann, und η eine Zahl von 0 bis 2
ist, ihre Salze mit organischen Säuren oder Mineralsäuren sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften,
insbesondere spasmolytische-muskulotrope Eigenschaften, wobei sie auf Intestinal- und
Bronchialspasmen wirken, sowie adrenolytische, anticholinergische, Antihistamin- und Antiserotonin-Eigenschaften.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere hinsichtlich ihrer spasmolytischen Wirksamkeit
anerkannt guten und bewährten, in gleicher Richtung wirksamen Handelsprodukten überlegen,
wie die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Versuchsergebnisse zeigen, welche erfindungsgemäße
Verbindungen mit dem bekannten Papaverinhydrochlorid vergleichen. .
40 worin Z ein Chlor- oder Bromatom oder einen Benzol- oder p-Toluolsulfonsäurerest darstellt, mit
Diazabicyclo[4,4,0]decan der Formel
NH
45
50
55
60
') Bestimmt nach der Methode von Magnus am isolierten
Rattenduodenum als antagonistische Wirkung gegen die von Bariumchlorid hervorgerufenen Spasmen. Die Ergebnisse sind als
aktive Konzentration ausgedrückt.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt dadurch, daß man in an sich belli
kondensiert.
Das Verfahren wird am günstigsten so durchgeführt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
II mit Diazabicyclo[4,4,0]decan in Lösung in einem aromatischen Kohlenwasserstoff mit hohem
Siedepunkt, wie Toluol oder Xylol, oder auch in einem unter den aliphatischen Amiden gewählten
polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, umgesetzt wird. Vorteilhaft arbeitet
man bei einer Temperatur zwischen 110 und 1400C in Gegenwart eines Akzeptors für die gebildete
Halogenwasserstoffsäure oder Arylsulfonsäure. Letzterer ist z. B. ein Alkali- oder Erdalkalisalz der Kohlensäure,
z. B. Natrium- oder Kaliumbicarbonat oder -carbonat oder Calciumcarbonat, oder eine tertiäre
organische Base, wie Dimethylanilin, Pyridin oder Triäthylamin. Ebenso kann ein Überschuß an Diazabicyclo[4,4,0]decan
eingesetzt werden. Letztere Variante wird vorteilhaft angewendet, wenn in der zukondensierenden
Verbindung der allgemeinen Formel II Z einen der genannten Arylsulfonsäureester darstellt; sie kann aber genausogut auch dann angewandt
werden, wenn Z ein Chlor- oder Bromatom darstellt. Das überschüssige eingesetzte Diazabicyclo-[4,4,0]decan
dient auch als Lösungsmittel.
Die so erhaltenen neuen Diazabicyclo[4,4,0]decanderivate der allgemeinen Formel I, die schwache
Basen darstellen, können in die Salze mit organischen Säuren oder Mineralsäuren übergeführt werden. Diese
Salze können durch Einwirkung der neuen Basen auf die Säuren in geeigneten Lösungsmitteln, wie
Wasser oder den mit Wasser mischbaren Alkoholen, erhalten werden. Unter den zur Herstellung der Salze
verwendeten Saufen lassen sich in der Reihe der Mineralsäuren aufführen: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure oder Phosphorsäure; in der organischen Reihe: Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure und Methansulfonsäure. Gegebenenfalls
können die neuen Verbindungen durch physikalische Methoden, wie Destillation, Kristallisation
oder Chromatographie, oder durch chemische Methoden, wie Bildung der oben definierten Salze,
Kristallisation derselben und Zersetzung durch alkalische Mittel, gereinigt werden.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren weiter erläutern. Die angegebenen Schmelzpunkte
wurden auf dem Kofler-Block unter dem Mikroskop bestimmt.
4-(3',4'-Methylendioxybenzyl)-1,4-diazabicyclo [4,4,0]decan
Eine Lösung von 6 g 1,4-Diazabicyclo[4,4,0]decan und 7,7 g 3,4-Methylendioxybenzylchlorid in 400 ml
Xylol wurde 10 Stunden in Gegenwart von 1,24 g trockenem Kaliumcarbonat auf 135° C erhitzt. Nach
Beendigung der Umsetzung wird das Salz abfiltriert und die Xylollösung mehrfach mit 10%iger Salzaäure
extrahiert. Die vereinigten sauren Lösungen werden mit Äther gewaschen und danach mit 10%iger
Natronlauge alkalisch gestellt. Die freigesetzte ölige Base wird mit Äther extrahiert. Nach Trocknen über
trockenem Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft, und man erhält
10 g der rohen, öligen Base.
Nach Auflösen in wasserfreiem Äthanol und Zusatz einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in
Äther erhält man 7,6 g weiße Kristalle des Dichlorhydrats; F. 239 bis 241° C. Die Ausbeute beträgt 52,6%.
Nach dem oben angegebenen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt:
a) 4 - (3',4'- Methylendioxyphenäthyl) - 1,4 - diazabicyclo[4,4,0]decan
unter Verwendung von 1,4-Diazabicyclo[4,4,0]decan und 3,4-Methylendioxyphenäthylchlorid
in einer Ausbeute von 32,4%. Das entsprechende Dichlorhydrat schmilzt bei 210 bis
214° C unter Zersetzung.
b) 4 - (3',4'- Dimethoxybenzyl) - 1,4 - diazabicyclo-[4,4,0]decan unter Verwendung von 1,4-Diazabicyclo-[4,4,0]decan
und 3,4-Dimethoxybenzylchlorid in einer Ausbeute von 74,1%. Das entsprechende Dichlorhydrat
schmilzt bei 152 bis 154° C.
c) 4 - [2',2'-Diphenyl - T- hydroxyäthyl - (Γ)] l,4-diazabicyclo[4,4,0]decan
unter Verwendung von 1,4-Diazabicyclo[4,4,0]decan und 2',2'-Diphenyl-2'-hydroxyäthylchlorid
in einer Ausbeute von 47%. Das entsprechende Dichlorhydrat schmilzt bei 210° C.
d) 4-(«-Cyclohexylbenzyl)-l,4-diazabicyclo[4,4,0]-decan
unter Verwendung von 1,4-Diazabicyclo[4,4,0]-decan und a-Cyclohexylbenzylchlorid in einer Ausbeute
von 15,2%. Das entsprechende Dichlorhydrat schmilzt bei 239 bis 240° C.
B e i s ρ i e 1 2
4-Phenäthyl-l,4-diazabicyclo[4,4,0]decan
CH, -CH7-N
Nach vorstehendem Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt:
a) 4 - Benzhydryl - 1,4 - diazabicyclo [4,4,0] decan unter Verwendung von 1,4-Diazabicyclo[4,4,0]decan
und Benzhydrylbromid in einer Ausbeute von 62,9%. Das entsprechende Dichlorhydrat schmilzt bei 195
bis 21O0C unter Zersetzung.
b) 4-[3',3'-Diphenylpropyl-(l)]- 1,4-diazabicyclo-[4,4,0]decan
unter Verwendung von 1,4-Diazabicyclo-[4,4,0]decan und 3,3-Diphenylpropylbromid in einer
Ausbeute von 78,5%. Das entsprechende Dichlorhydrat schmilzt bei 200 bis 207° C unter Zersetzung.
c) 4 - (p-Chlorbenzhydryl) -1,4 - diazabicyclo[4,4,0]-decan
unter Verwendung von 1,4-Diazabicyclo[4,4,0]-decan und p-Chlorbenzhydrylbromid in einer Ausbeute
von 31,2%. Das entsprechende Dichlorhydrat schmilzt bei 168 bis 171° C.
d) 4-(p-Fluorbenzhydryl)- l,4-diazabicyclo[4,4,0]-decan unter Verwendung von 1,4-Diazabicyclo[4,4,0]-decan
und p-Fluorbenzhydrylbromid in einer Ausbeute von 46,8%. Das entsprechende Dichlorhydrat
schmilzt bei 190 bis 220° C unter Zersetzung.
e) 4-(p-Methylbenzhydryl)-1,4-diazabicyclo[4,4,0]-decan
unter Verwendung von 1,4-Diazabicyclo[4,4,0]-decan und p-Methylbenzhydrylbromid in einer Ausbeute
von 50,4%. Das entsprechende Dichlorhydrat schmilzt bei 227 bis 230° C.
0 4 - (m-Trifluormethylbenzhydryl) - 1,4 - diazabicyclo[4,4,0]decan
unter Verwendung von 1,4-Diazabicyclo[4,4,0]decan und m-Trifluormethylbenzhydrylbromid
in einer Ausbeute von 27,9%. Das entsprechende Dichlorhydrat schmilzt bei 204 bis 230° C
unter Zersetzung.
g) 4 - (p-Methoxybenzhydryl) - 1,4 - diazabicyclo-[4,4,0]decan
unter Verwendung von 1,4-Diazabicyclo-[4,4,0]decan und p-Methoxybenzhydrylbromid in
einer Ausbeute von 59,4%. Das entsprechende Dichlorhydrat schmilzt bei 168 bis 173° C.
Claims (7)
1. Diazabicyclo^AOJdecanverbindungen
allgemeinen Formel
allgemeinen Formel
55
Eine Lösung von 10 g 1,4-Diazabicyclo[4,4,0]decan und 13,3 g Phenäthylbromid in 400 ml N,N-Dimethylacetamid
wird 14 Stunden in Gegenwart von 20 g trockenem Kaliumcarbonat auf 130° C erhitzt. Nach
Beendigung der Reaktion wird das Salz abfiltriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck
verdampft. Der Rückstand wird in überschüssiger 10%iger Salzsäure gelöst, und die erhaltene Lösung
wird wie im Beispiel 1 angegeben behandelt. Die Ausbeute beträgt 44,4%. Das entsprechende Dichlorhydrat
schmilzt bei 210 bis 212°C unter Zersetzung.
(CH2)„-C-Ar I
worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, einen Phenyl- oder Cyclohexylrest und Ar einen Phenylrest
bedeutet, der gegebenenfalls durch ein Chloroder Fluoratom, einen Trifluormethyl- oder Methylrest,
eine oder zwei Methoxygruppen oder eine Methylendioxygruppe substituiert sein kann,
und η eine Zahl von 0 bis 2 ist, sowie ihre Salze mit organischen Säuren oder Mineralsäuren.
2. 4 - (3',4' - Methylendioxybenzyl) -1,4 - diazabicyclo
[4,4,0] decan.
3. 4 - (3',4' - Dimethoxybenzyl) - 1,4 - diazabicyclo
[4,4,0]decan.
4. 4-Benzhydryl- l,4-diazabicyclo[4,4,0]decan.
5. 4 - (p-Chlorbenzhydryl) - 1,4 - diazabicyclo-[4,4,0]decan.
6. 4 - (p-Fluorbenzhydryl) - 1,4 - diazabicyclo-[4,4,0]
decan.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
Z-(CH2)n-C-Ar R,
worin Z ein Chlor- oder Bromatom oder einen Benzol- oder p-Toluolsulfonsäurerest darstellt,
mit Diazabicyclo[4,4,0]decan der Formel
NH
kondensiert.
Family
ID=
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