DE1800363A1 - Tsushimycin und seine Herstellung - Google Patents
Tsushimycin und seine HerstellungInfo
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A45—HAND OR TRAVELLING ARTICLES
- A45D—HAIRDRESSING OR SHAVING EQUIPMENT; EQUIPMENT FOR COSMETICS OR COSMETIC TREATMENTS, e.g. FOR MANICURING OR PEDICURING
- A45D44/00—Other cosmetic or toiletry articles, e.g. for hairdressers' rooms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07G—COMPOUNDS OF UNKNOWN CONSTITUTION
- C07G11/00—Antibiotics
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Description
DR. W. G. PFEIFFER
PATENTANWÄLTE
MDNCHEN 23
UNGERERSTR. 25 - TEL. 390236
1336
Shionogi & Co0 LtcL, Osaka, Japan
Tsushimycin und seine Herstellung
Ein neues Antibioticum, Tsushimycin, mit antibakteriellen Eigenschaften und geringer Toxizitätj sowie ein Verfahren
zur Herstellung desselben durch Züchten eines !Tsushimycin erzeugenden Microorganismus des Genus Streptomyces in einem
wässrigen Nährmediura unter aeroben Bedingungen-, Hydriertes
Tsushimycin, das durch katalytische Reduktion erhalten wird, und vergleichbare ο antibakterielle Eigenschaften und Toxizität
hat.
Die Erfindung betrifft ein neues wertvolles Antibioticum,
das als "Tsushimycin" bezeichnet wird, seine fermentative Erzeugung, Verfahren zu seiner Gewinnung und Anreicherung aus
Rohlösungen, z.B. Fermentationsmaischen, und Verfahren zu seiner Reinigung. Die Erfindung umfaßt das Antibioticum in ·
909827/1545
• verdünnter Form, in Form von Rohkonzentraten und in Form
reiner Kristalle, Diese neuen Produkte eignen sich ssur Be
kämpfung pathogerier Mikroorganismen, insbesondere gram-positiver
Bakterien. Sie zeichnen sich durch eine niedrige Toxizität aus, die eine hohe Sicherheit bei ihrer medizinischen
Anwendung gewährleistet»
£ Es wurde gefunden, daß Streptomyeesstämme, die in der
Sammlung des Shionogi Research laboratory, Shionogi & Co.p
Ltd«, Osaka, Japan mit den Xndexnummern Z-237, Z-242 und
N-946 gekennzeichnet wurden und bei der American Type Culture Collection unter den Nummern ATCC 21139? 21140 und 21141
erhätlich sindf ein neues Antibioticum, Tsushimycin, bilden.
Gegenstand der Erfindung ist daher vor allem ein neues und
wertvolles Antibioticum, das gegen eine Reihe verschiedener Mikroorganismen aktiv ist.
" Die Stämme Z-237 und N-946 wurden aus Bodenproben isoliert,
die 1961 auf der Insel Tsushima, Präfectur Nagasaki, Japan genommen wurden» Der Stamm Z-242 wurde aus einer bei
Nishinomiyashi, Präfektur Hyogo, Japan 1961 genommenen Bodenprobe isoliert» Die morphologischen Wachstums- und physiologischen Eigenschaften dieser drei Stämme wurden untersucht
und mit denen bekannter Species verglichen, die in der Literatur als zum Genus Streptomyces gehörig beschrieben sind.
Als Ergebnis dieser Untersuchung wurden die Stämme Z- 237 und
Z--242 BU der Species Streptomyces pseudogriseolus gestellt,
während der Stamm N- 946 als eine neue Yarietüt von Streptomyees
.ps*2udogriaeolus anzusehen ist und als S'creptomyces
pseudogriseolus var«. giucoferaentansj var. nov- bezeichnet
wurdec
Charakterisierung von Streptomyces Z--257: λ
Morphologische Merkmale
Die Feststellung der morphologischen Merkmale erfolgte
nach 14-tägiger Incubation auf Bennett's /igarmeaium bei
280C wnd nach der Agar-Zylinderkultur- Methode Rishiraura et
al: Jo Antibiotics (a), Bd. 10,S. 277 (1957)). Die Struktur
der Sporencberfläche wurde mit einem Elektronenmikroskop
festgestellt,
Ein pulvrig bis samtartig aussehendes Luftmycel wird in
reichlichem Umfang auf Bennett11 ε-.Agar gebildet, -.uf dem Luftmyael
sind Sporphoren ausgebildet. Die Art der Verzweigung
der sporulierenden Hyphen gehört, nicht zum Typ Verticillus
und ihre Form ,Igt d.le von Spiralan« Die Uporen v/erden in
Ketten mit mehr nl-i 10 Coniäen gebij.det und haben ovale bis
kurscy" indri Boha Gestalt '0,6 bis 0.8/3 dick- 1,0 bis 1,4/i
*'- Die Üi^-Tzn -"borflache ist svaoruig. Sj>;.vangium und
elai-oi/e1:! rr-5nd Nicht ^n v -<^z:^:har^ <jr>
■ .;" v'.ühs gilt
909827/1545
für Fragmentation und Sclerotia im Substratmycel,
Die Beobachtungen wurden nach 14-tägiger "Incubaktionsseit
"bei 280C gemacht» Die Ergebnisse sind in der folgenden
Tabelle Ϊ aufgeführt*
903827/15 4
| Medium | Merkmal | Ergebnis | gut |
| Czapek"s Agar | Wachstum | gut, bräunlich weiß bis hell | |
| .AM | bräunlich grau | ||
| hell bräunlich grau | |||
| SIl | keines | ||
| SP | gut | ||
| Glycerin Czapek' | Wachstum | gut, bräunlich weiß | |
| Agar | AM | gelblich grau i | |
| SM | keines | ||
| SP | gut bis mittel | ||
| Gluoose-Asparagin | Wachstum | gering, gelblich grau | |
| Agar | /.M | gelblich grau | |
| SH- | keines | ||
| SP | gut | ||
| Slycerin-Asparsgin- | Wachstum | "gut bis Mittel, bräunlich weiß |
|
| Agar | AM | hellbräunliöh grau bis blaß | |
| SxM | gelblich braun | ||
| keines | |||
| SP | mittel bis gering | ||
| Galciummalatagar | Wachstum | mittelP grau-weiß | |
| AM |
Stärkeagar Nähragar
SM SP
Wachstum
AM
SIi
SP
gelblich grau keines
mittel
mittel, hell bräunlich grau
blaß gelblich braun
keines
Wachstum
AM
SM
SP
909827/154
mittel
gering gelblich grau bis bräunlich weiß blaßgelb bis blaß gelblich braun
keines
| Medium | Merkmal | mittel faittel bio gsriogs, v/oiß blaß gelhliah. 'bxaun keines |
| BlueosQ-Pepton Agasf |
Waohßtum AM SM SP |
gut mittel ρ bräunlich wai.ß grauBticIiigea gel's?" braun keines |
| Kartoffel | Wachstum AM SM SP |
gut gut, hell bräunlich grau hell bräunlich grau_biB bräunlich grau keines |
| Bennett's Agar | Wachstum AM SM SP |
mittel kein Luftmyoel blaß braun keineβ |
| Gelatinemedium | Wachstum AM SM SP |
gut gering» bräunlich weiß blaß braun keines · |
| Milchmedium | Waahstum AM SM SP |
|
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MllEJLv Fortsetzung)
| Msäium | Merkmal | Ergebnis | i |
| öellulooeagay V |
Wachstum AH SM SP |
kein Wachstum bis spärlich |
|
| Wachstum Ma 280C " 450C |
gut gut |
||
| (i'lueoaeTarUhe | Wachoturns» | Ringtyp | |
AM = Iiuftmyoelg SM = SuTjatratmyoelj Sl? « lösliches Pigment,
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Phy si ol qgij3Ghe_EiggjftjBcha £ten
Die Beobachtungen wurden nach 14~tägiger Inkubation bei
280C gemacht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II
aufgeführt:
Merkmal „, , ., fffe
Bildung von mslanoidem Pigment«—«—-———-—-—negativ
Tyroßinase-Reaktion·—;~"="^«—-—°-- -——.-—-—-Säurebildung
aus Glucose ~--~--~-~--~--.----~«=--..-Nitrat
-Re duktlon-·——·>'—-—-—«—r——-_--———-poeitiv
Stärkehydrolyse—?-«-=·-———-.——«——.——-—.-positiv
Gelatinverflüssigung—-———-— -,—.»«,-,——positiv
Der Mikroorganismus wächst unter aeroben Bedingungen und der optimale pH-Bereich fttr das Wachstum ist 7,0 bis 7»2« Die
Verwertung von Kohlenstoffquellen auf dem Grundmedium von Pridharn und Gottlieb durch den Mikroorganismus wurde nach
14-tätiger -Inkubation bei 280C beobachtet. Die Ergebnisse
sind in der folgenden Tabelle III wiedergegeben, worin.die Bezeichnungen "ψ" und Μ+ψ" zunehmende positive Ver~
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180O363
Ergebnis
Glycerin-
Glucose
Xylose-
Inosit'—
Mannit—
Fructose--
Rhamnose
"Galactose-
Maltose--
Mannose-—
lactose—— Raffinoae
Inulin———«-
Sorbit—-=·= Dulcit—-:
Salicin«·—
gutes Wachstum
■— dto -·=
dto
dto
dto
.--dto
dto
dto
——— ++
dto—--»— ++
——dto———— ++
mittleres Wachstum—·— +
'— -dto — —— +
-. -«. -dto—> —
+
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Charakterisierung von Streptomyces Z-242:
Morphologische Merkmals
Die morphologischen Merkmale wurden wie oben beschrieben ermittelt.
Auf Bennett's Agar wird ein pulvriges bis samtartig aussehendes Luftmycel in reichlichem Ausmaß gebildet. Auf dem
Luftmycel bilden sich Sporophoren. Die Verzweigungsart der sporulierenden Hyphen gehört nicht zum Typ Vertieillus
und ihre Form 1st die von Spiralen. Die Sporen werden in
Ketten mit mehr als 10 Conidien gebildet und ihre Gestalt ist oval bis kurz zylindrisch (0,6 bis O9 %ά dick und
1,0 bis 1t3yji lang). Di® Oberfläche der Sporen ist stachelig.
Sporangium und Geiselsporen, sowie Fragmentierung und Sclerotia im Substratmyeel sind nicht zu beobachten.
Die Wachstumaeigenschaften wurden wie oben beschrieben
festgestellt und die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV aufgeführt.
909827/1545
-.11 2abelle_IV.
| Medium. | • | Glycerin Csapek's Agar |
ι ! |
Merkmal | Ergebnis | 5 |
| Csapek's Agar | ( | Wachstum AM |
gut gut, bräunlich weiß bis hell bräunlich grau |
|||
| SM | hell bräunlich grau | |||||
| Glucose-Asparagin Agar' |
SP | keines | ||||
| Wachstum AM |
gut 1 gut, bräunlich weiß |
|||||
| SM | blaß braun | |||||
| Glycerin-Asparagin | SP | keines I |
||||
| Agar | Wachstum AM |
mittel kein Luftmycel bis spärlich |
||||
| SM | gelblich grau | |||||
| SP " | keines | |||||
| Caleiummalat Agar | Wachstum | gut | ||||
| AM | gut bis mittel,bräunlich weiß j |
|||||
| SM | hellbräunlich grau bis blaß * gelblich braun |
|||||
| Starkesgar | SP | keines | ||||
| Wachstum AM |
mittel bis gering mittel, grau-weiß |
|||||
| SM | gelblich grau | |||||
| SP | keines | |||||
| Wachstum AM |
mittel mittel, hell bräunlich grau |
|||||
| SM | blaß gelblich braun | |||||
| SP | keines | |||||
| 909827/15/ |
| Tabelle | IY l JTo r "see τ au ng j | Ergebnis , | |
| mittel ge ring s bräunlich v?eiß blaß gelb fels blaß gelblich braun . keines |
|||
| Me ü i um ] | [ Merkmal | |
mittel gering,, weiß blaß gelblich braan keines' |
|
| Haaregar I |
Wachstum AM SM SP |
gut raittel« bräunlich; weiß grauatiohiges gelbbraun keines |
|
| Gluooee—Pepton Agsr |
Wachstum AH SM SP . |
e^t. gut, hell bräunlich grau fee11 bräunlich grau bis . t'SiäuuiXIöh grau - keines |
|
| Kartoffel | Wachstum Ali SM SP |
kein üuftayoel Maß ferauß |
|
| Bennett's Agar | ■Waoh^tuBi AM SH ' SP |
||
| GeIa tiaemeöIum | viaoaotum AM SM S? |
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'labelle IT (Fortsetzung)
| Medium | Merkmal | Ergebnis |
| Milchmedium | Wachstum AM SM SP |
gut geringe bräunlich weiß blaß braun keineβ |
| Celluloseagar | Wachsturn AM SM SP |
kein Wachstum bis bis spärlich |
| Bennett*s Agar | Wachstum bei 280O « 370C » 45°0 |
gut gut gut |
| Glucosebrühe | Wachstumy- typ |
Ringtyp |
AM = Luftmycels SM ο Substratmyeelf SP = lösliches Pigment.
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Physiologische Merkmale
','—- - ■ — ι ■ —■ I » Ii ι ■ ■■ Ii ι . ι « ι- im ι
Die physiologischen Merkmale wurden wie oben beschrieben festgestellt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle
V aufgeführt?
Merkmal
Bildung von melanoidem Pigment —
Tyrosinase-Reaktion— «»-=-»«.--..=-.
Säurebildung aus Nitrat-Reduktion-—=»-
Stärkehydrolyse«"»——«
Gelatinyerfllissigung Milchpeptonisation
fc Antibioticumbildung·—
Ergebnis
.negativ
negativ
-^- —positiv
-----positiv
positiv
A oylpe pt id
Der Mikroorganismus wächst unter aeroben Bedingungen s wobei
der für das Wachstum optimale pH-Bereich bei 7,0 - 7,2
liegt.
Die Koiilenstoffquellsnverwertung wurde wie oben beschrieben ermittelt. Die Ergebnisse sind in der folgenden
Tabelle VI aufgeführt, worin "ψ" und "+·*■" steigende, posi-
tira Verwertung, "-" keine Verwertung und "+" ssweifelhafte
909827/15Λ5
Verwertung anzeigen.
'■■!"!"''''!»»!!!!!"!IIIÜBIIIipiaiRil'il!1! .»ι; g'ii'gn gig
Kohlenstoffquelle Ergebnis
Glycerine-Glucose— Inosit—-Mannit««—·—
Rhamnose—
Galactose— Arabinose— Xylose——
Mannose—-— Fructose---»
-gutes Wachstum«
»mittleres Wachstum—
d to·
-aehr geringes Waohstum~ +
Lactose—-Saccharose· Raffinose—
Maltose·— Inulin--—
Sorbit-=·— DuIc it— ■-«
Salicin—·-·'=--■
kein Wachstum«=-—
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Charakterisierung von Streptomyce3 :N~946.;.
Morphologische Merkmale
Die morphologischen Merkmale wurden wie oben beschrieben beobachtet.
Auf Bennett's Agar bildet eich ein reichliches Luftmycel, das
pulvrig bis eamtartig aussieht. Auf dem Luftmycel bilden sich Sporophoren. Die Verzweigungeart der sporulierenden Hyphen gehört
nicht zum Typ Verticillue und ihre Form ist die von Spiralen.
Die Sporen bilden sich in Form von Ketten mit -mehr als
10 Conidien und ihre Geß'talt ist zylindrisch bis oval (0,5 bis
0,7/i dick, 0,8 bia 1,3 u lang). Die Sporenoberfläche ist
stachlig. Sporangium und Geiselsporen, sowie Fragmetierung
und Sclerotia im Substr.atmyeel sind nicht zu beobachten.
iDie Festetellung der Wöchtumseigenschaften erfolgte in der
oben beschriebenen Weise» Die Ergebnisse aind in der folgenden
Tabelle VII zusammengestellte
909827/1545
_ 17 Tabelle YII
| Medium | Merkmal | Ergebnis |
| Czapek*s Agar | Wachstum AM SM SP |
gut gut, hellbräunlich grau hell bräunlich grau bis bräunlich grau keines |
| Glyoerin-Czapek'β- Agar |
Wachstum AM SM SP |
gut gut, hell bräunlich grau ^ hell bräunlich grau ^ keines |
| Glucoee-Aeparagin- Agar |
Wachstum AM SM SP |
mittel gut, hell bräunlich grau hell bräunlich grau bis bräunlich grau keines |
| Glyoerin-Aaparagin- Agar |
Wachstum AM SM SP |
gut gut, bräunlich weiß bis hell bräunlich grau hell bräunlich grau bis { blaß gelblich braun keines |
| Caloiummalat Agar | Wachstum AM SM SP |
gering gering9bräunlich weiß farblos bis hell bräunlich grau keines . . |
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| Medium | Merkmal | Ergebnis |
| Stärkeagar |
Wachstum
AM |
mittel
gut, hell bräunlich <,rau |
| SM | hell bräunlich grau | |
| SP | keines | |
| Nähragar |
Wachstum
AM |
mittel
gering, bräunlich weiß |
| SM | blaß gelblich braun | |
| SP | keineβ | |
|
Gluooee-Pepton-
Agar |
Wachstum
AM |
mittel
mittel, weiß bis gelblich grau |
| SM | blaß gelblich braun | |
| SP | keines | |
| Kartoffel |
Wachstum
AM |
gut
gering, bräunlich weiß |
| SM | dunkelbraun | |
| SP | keines | |
| Bennett's Agar |
Wachstum
AM |
gut
gut, bräunlich grau |
| SM | bräunlich grau | |
| SP | keines | |
| GeIa tinenied ium |
Wachstum
AM |
mittel
kein Luftmycel |
| SM | blaß braun | |
| SP | keines |
9098 2 7/1545
- 19 Tabelle
YII (Fortsetzung)
| Medium | Merkmal | Ergebnis |
| Milchaedium | Waeheturn AH SH SP |
gutρ Überzug gering, bräunlich weiß blaß braun keine 8 |
| Celluloseagar | Wacheturn AH SH SP |
Icein Wachstum bis epftrlich i |
| * "" —■ ' - Bennett'8 Agar |
Wachstum bei 28°C " 370C « 45°c |
gut gut gut |
| OluooaebrUhe | Wachstümer typ |
Ringtyp |
AH
909827/1545
Die physiologischen Merkmale wurden wie oben beschrieben
festgestellt. Sie Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VIII aufgeführt.
Ί Tabelle VIII
j Bildung von melanoidem Pigment ————-»—.,.,negativ
j Stärkthydrolyse — .— · positiv
w Antibiotiouiabildung.= .-«—-, .——.-——Acy lpe pt id
Der Mikroorganismus wächst unter aeroben Bedingungen und der für das Wachstum optimale pH-Bereich liegt bei 7,0 bis
7»2o Die Kohlenstoffquellenverwertung wurde wie oben beschrieben ermittelt. Die Ergebniese sind in der folgenden
Tabelle IX zusammengestellt, worin "+" und "++" steigende
909827/1545
poeitiTe Verwertung, "-" keine Verwertung und Μ+_η zweifelhafte Verwertung anteigen.
Tabellt, IX
Kohlenetoffquelle Ergebnis
Glycerin—— ——.—.——,.—,« —.«».-gutes Wachetum———
++
Mannose————^——-«——«- ,-,«,-«——-—- dto-—————*—=—·—- -
DuIc it«-«-«=·- ·'—»=-·"*=—«,^^^.„.„„^=^«««.^«==. Oca>».»«..c
Sorbose«=—-—»--—v——m—.——--.—,„„„«-^-.^--.»--
909827/1545
Aus den oben aufgeführten Ergebnissen ist er .licht lieh, daß
diese 3 Stämme zum Genus Streptoniyces zu stellen sind. Ihre
Merkmale sind in der Tabelle X zusammengestellt, aus der zu
ersehen ist, daß der Stamm Z-237 dem Stamm Z-242 sehr nahe
steht, /us diesen Gründen wurden die Merkmale des Stamms
Z-237 mit denen des Stamms Z=-242 eingehender verglichen und
dabei wurde festgestellt, daß die ^Jerkmale beider Stämme
mit Ausnahme der Verwertung einiger Kohlenntoffquellen identisch sind. Biese beiden Stämme, d.h. Z-237 und Z-242,
waren daher zu der gleichen Species zu stellen.
Aus dem Vergleich der morphologischen, Wachstums- und
physiologischen Charakteristica ergab sich ferner, daQ
der Stamm N-946 dem Stamm Z-237 in den meisten Eigenschaften nahe steht, wobei jedoch gewisse Unterschiede
«wischen beiden hinsichtlich der folgenden Merkmale auf- ^ fallen:(1) Säurebildung aus Glucose, (2) Parbe des Luft
myoels auf synthetischem Agarmedium und Glucose-Asgaraginmedium, (3) Bildung von Luftmycel aus Glucose-Asparaginagarmedium, (4) Farbe des Substratmycele auf Calciummalatagar und (5) Verwertung ron Kohlenstoffquellen, wie Fructose,
Maltose, Lactose, Arabinose und Saccharose ο Auo diesen
Gründen erschien es angebrauht, die beiden Stämme zu sehr
nahe verwandten Species zu stellen.
9Ό9827/1545
Merkmal
Ergebnis
| Stamm |
Morphologie:
Sporophoren Sporenoberfläche |
Z-237 | Z-242 | H-946 |
|
Wachstumstempera-»
tür: 280C 370C 45°C |
Spiralen
stsohlig |
Spiralen StDohlig ,. |
Spiralen
jßtAcfcli3g.aohlig |
|
| Czapek's Agar: Wachstum AM CO to SM OO NJ -a SP cn *■* cn |
gut
gut gut |
gut
gut gut |
gut
gut gut I |
|
|
gut
gut, bräunlich weiß bis hell bräunlich grau hell bräunlich grau keines |
gut
gut,bräunlich weiß bis hell bräunlich grau hellbräunlich grau keines |
: 1 M VjI gut ' gut, hell bräun lich grau hellbbräunlich grau bis bräunlich grau keineβ —». CX) O |
Tabelle X (Fortsetzung)
Merkmal
Ergebnis
| ■ · ■■ | Stamm. | Z-237 | Z-242 | ff-946 | 8 ■ | gut |
| &lueose~Asparagin~ Agar ca Wachstum |
gut, bräunlich grau | |||||
| 2 AM OO NJ |
gut bis mittel | mittel | mittel | bräunlich grau | ||
| cn | gering; gelblieh grau | spärlich | gut 9 he11 bräunlich grau bis bräunlich grau |
keines | ||
| (JT SP | gelblich grau | gelblich grau | hellbräunlich grau bis!bräunlich grau |
|||
| Bennett's Agar? | keines | keines | keines | |||
| Wachstum | ||||||
| AH- | gut | gut | ||||
| SM | gutshellTbräunlich grau | |||||
| SP | hell bräunlich grau bis bräunlich grau |
|||||
| keines | ||||||
| gut ,hell bräunlich grau | ||||||
| hellbräunlich grau bis bräunlich grau |
||||||
| keines | ||||||
ο ο co σ>
co
| Merkmal | Stamm | Bildung von melanoidea Pigment |
• | Ergebnis | Z-242 | H-.946 | I |
| ο Säurebildung aus Glucose to |
Z-237 | negativ | negativ | V» f |
|||
| Oü NJ Tyrosineso-Reaktion |
negativ | negativ | Positiv | ||||
| ^ Nitrat.reduktion | negativ | negativ | negativ | ||||
| cn Wachstumstyp auf Glucose- brühe |
negativ | positiv | positiv | ||||
| positiv | Hingtyp | Ringtyp | |||||
| Ringtyp | |||||||
AM ^ Luftmyceli SM β Substratmycel;SP » lösliches Pigment·
Vie noon näher erläutert wird, ist das Antibioticum
Tauehimyoin «in saure« Aoylpeptid, das der sogenannten
"Amphonyoin-Glumamyoin-Gruppe von /ntibiotica" nahesteht.
Deshalb wurden Streptomycee Z-237 und Streptomyces N-946
eingehend alt den Antibiotics der Amphomyein-Glumamycin«
Gruppe erzeugenden Stämmen, wie Streptomycea griseus
rar. tpiralls, Streptoayces violaceue T~319Ot Streptomycin canua, Streptomycea violaoeus I9 Streptomycee 891
und Streptomyoes zaomyceticue, beschrieben In Wakaman und
Lechevalier "The AotinoEayoetee", Bd. 3» verglichen. Diese vergleichenden Untersuchungen haben ergeben» daß die
Stätte Z-237 und N-946 offeneichtlioh von allen bekannten
Species der Antibiotica der Aaphomycin-Gluroamycin-Gruppe
erzeugenden Streptomyceten verschieden sind.
Unter den Species von Streptomycea, die in Sergey's"Manual
of Determinative Bacteriology", Waksman und Lechevalier .
"Aotinomycetes and Theis AntibioticsH, Wakaman "The ·
Aotinomycetea" und anderen Literaturstellen beschrieben
sind ρ sind Streptomyces Z-237 und Streptomycee N-946
offenbar Streptomyces pseudogriaeolua H-16-C aahr naheatehendo Deshalb v/urden vergleichende Untersuchungen
zwischen diesen Organismen durchgeführt? wobei die in der
folgenden Tabelle XI aufgeführten Ergebnisse erhalten wurden,
909827/1545
Mer&mal
Ergebnis
Stamm Streptomycee
' Z-237 Sireptosaycee
11-946
11-946
Streptomyces peuGoil
Morphologie*. Sh
Spiralen stachlig oval-zylindrisch Spiralen
stachlig
oval°zylindrisch
stachlig
oval°zylindrisch
Spiralen stachlig
OYal-zylinörisch
Agars
Wachstum
Wstshstum
gut
gut, bräunlich weiß
bis hell bräunlich grau
hell bräunlich grau keines
gut, hell bräunlich
grau
hell bräunlich grau
bia bräunlich grau
bia bräunlich grau
keines
gut
gering,bräunlieh
weiß bis hsll brS
Xich grau
gelblich grau
keines
gut bis mittel gering, gelblich grau
gelblich grau keines mittel
gut ο hell bräunlich
grau
hellbräunlich grau
bis bräunlich grau
bis bräunlich grau
keines
keines
bis gelb·= lieh grau
keines
QO O O CO O CO
Tabelle XI (Fortsetzung)
| Merkmal | Stamm | Streptomyces Z-237 |
Ergebnis | Streptomyces pseudogriseolus |
1800363 |
| Streptomyces H-946 |
|||||
| ö-lyaerin-Asparagin- | gut | mittel bis gut | |||
| AgBTi Wachstum |
gut bis mittels bräunlich weiB |
gering9 bräun lich weiS |
|||
| CO OD NJ |
hellbräunlich grau bis blaß gelblieh |
gut, bräunlich weiß bis hellbräualiöh grau |
hell bräunlich grau |
||
| ^ SH | braun | hell bräunlieh grau bis bl*ß gelblish ' |
|||
| cn | keines | braun | keines 8 ro |
||
| . w SP | keines | ||||
| »7aloiummgIat-=Agar | mittel bis gering | gering | |||
| 'Wachstum | mittel, grau-weiß | gering | keines | ||
| AM | gelblich grau | gsrings, bräunlidi weiß.·. |
farblos bis gellslish gra« |
||
| SM... . ■ | keines | farblos bis hell bräun!5,ch grau |
keines | ||
| ■' s?1 | ■ . ■■ · | . . . . ! keines |
|||
| f | |||||
Tafeelle XI (Fortsetzung)
Merkmal Ergebnis
Stamm Streptomycea
Z-237
Z-237
Streptömyees N-946
Streptomyees pseudogriseolus
6
Nähragar Wachstum
AM
SM SP mittel
gering, gelblich, grau "bis bräunlich weiß
mittel
gering, bräunlich weiß
blaß gelb bis blaß blaß gelblich braun gelblich braun
keines
keines
gut \ gering, weiß
blaß gelblich braun
keines
Glucose-Pepton
Agar
co Wachstum
-J SM
vt SP cn
mittel
mittel bis gering, weiß
blaß gelblich
braun
braun
keines
mittel
mittel, weiß bis gelblich grau
blaß gelblich braun
keines
mittel
keines
gelblich grau keines
CX) O O CO
Tabelle XI (Fortsetzung)
Merkmal
Ergebnis
| Stamm | Streptomyees Z-237 |
Streptomyees H-946 |
Streptomyces peeudogriseolus |
|
| Kartoffel: Wachstum AM |
gut mittel,, bräunlich weiß |
gut gering,bräunlich weiß |
gut gering, weiß |
|
| SM | grauet? ch^-zss hell braun |
dunkelbraun | gräulich gelbbraun | |
| 5? | keines | keines | blaß gelblich braun . |
|
| Benett 's Agar: Wachstum AM CO ° SM co 09 |
gut gut, hell bräunlich grau hell bräunlich grau bis bräunlich grau |
gut gut, bräunlich grau bräunlich grau |
3 gut ° keines blaß gelblich braun bis gelb lich braun |
|
| cn cn |
keines ■ |
keines | keines —i OO O O CO /-ΓΝ |
lEabelle XI (Fortsetzung)
co ο co
CX)
Ni
Merkmal
Gslatiaeraeäiums
Wachstum
SP
^ilchmediums
Wachstum
AM
SP
Stamm
Streptomycss
Z-237
mittel
keines
blaß braun keines
Ergebnis
gut
geringP bräunlich
weiß
blaß braun keines
Streptomyces
H-946
H-946
mittel
keines
keines
blaß braun
keines
keines
gut
geringt bräunlich.
v/eiS
v/eiS
blaß braun
keines
keines
Streptomyces pseudogriseolus H-16~C
gut
keines (gering;, grau-weißs)
gelblich grau keines
gUt I
gering, bräunlich weiß
blaß braun
keines
keines
O O CO
Tabelle XI (Fortsetzung^
| Merkmal | Stamm | Gelluloseagars Waehstumsteraperatur; 280C 370C 450C (Bennetts's Agar) |
StE?eptomyces Z-237 |
Ergebnis | Streptomyces pseudogriseolus H-26-C |
| Wachstumstyp aus Glucose- brühe |
kein Wachstum gut gut gut |
Streptomyces N-946 |
kein Wachstum . gut kein AM gut,massiges AM gut,massiges AH £ |
||
| Bildung von melanoidem Pigment ο Tyrosinase-Reaktion CO oo Säurebildung aus Glucose Si ^ Hitrat-Reduktion ^J Stärkehydrolye cn Gelatineverfliissigung Milehpeptonisation |
Eingtyp | kein Wachstum bis spärlich gut gut gut |
VjJ. Ringtyps später w Belag 8 |
||
| negativ negativ negativ positiv positiv positiv positiv |
Hingtyp | negativ negativ negativ positiv positiv positiv o° O positiv O. cn |
|||
| negativ negativ positiv positiv positiv positiv positiv |
|||||
Verwertung von Kohlenstoff-Quellens
| Glycerin | •fr+ | ++ |
| Glucose | +-fr | ++ |
| Xylose | ++ | + |
| Inosit | ++ | ■ + |
| Mannit | ++ | •fr |
| Fructose | ++ | t+ |
| Rhamnose | ++ | ++ |
| Galactose | +■fr | ψ |
| Maltose | ++ | + |
| Mannose | ++ | |
| Arabinose | + | + |
| Saccharose | + | |
| Lactose | + | ± |
| Raffinose | - | |
| Inulin | ||
| Sorbit | ||
| Dulcit | - | |
| Salicin | - | |
| Sorbose |
■S-4-
+■*■
+•fr
AM = Luftmycel; SM = Substratmyeel; SP s lösliches Figment;
+·*· = gutes V/ chstum; -ι- = mittleres Wachstum; + = sehr geringes
Wachstum; - = kein Wachstumο
909827/1545
Wie aus der Tabelle Xl hervorgeht, ist Streptomyces T-237
dem Streptomyces pseudogriseolus H-16-C sehr ähnlich und ea
kann der Schluß gezogen werden, daß Streptomyces T-237
als Streptomyces pseudogriseolus bezeichnet werden sollte.
Dieser Stamm unterscheidet sich jedoch von Streptomyces pseudogriseolus H-16-C hinsichtlich der Luftmycelbildung
auf Calciummalatagar, Bennett's-Agar, Gluaoseasparaginagar.)
^ und Glueosepeptonagar, sowie der Verwertung von Saccharose.
Der Mikroorganismus ist deshalb als ein neuer Stamm der Species Streptomyces pseudogriseolus eingeordnet und als Streptomyces pseudogriseolus Z-237 bezeichnet worden. Dies bedeutet
ferner, daß.Streptorayces Z-242 gleichfalls ein neuer Stamm
der gleichen Species ist, weshalb er die Bezeichnung Streptomyces pseudogriseolus Z-242 erhalten hat,
Zwischen Streptomyces pseudogriseolus H~16-C und Streptomyces
N~946 sind zwar beträchtliche Übereinstimmungen hinsichtlich
™ der Formen der sporulierenden Hyphen, der Sporenoberfläche,
der Bildung von melanoidem Pigment und der Farben des Luftmyeels und des Substratmycels auf verschiedenen Kulturmedien
festzustellen» Doch unterscheidet sich Streptomyces N-946 von Streptomyoes pseudogriseolus hinsichtlich morphologischer Merkmale, z.B. der Bildung von Iaiftmycel auf
Glucoseasparaginagar, Glueosepeptonägar und Bennett's-Agar und
hinsichtlich physiologischer Merkmale, z»B. der Säurebildung
aus Glucose und der Verwertung von Kohlenstoffquellen» Der
909827/1545
Mikroorganismus wird deshalb als neue Varietät von Streptomyees
pseudogriseolus angesehen und als Streptomyces pseudogriseolus var. glucofiermentana, vor. novo bezeichnet.
Es sei darauf hingewiesen, daß für die Erzeugung von
Tsushimycin die Erfindung nicht auf die Verwendung von Streptomyces pseudogriselous Z=237, Streptomyces pseudogriseolus
Z~242. und Streptomyces pseudogriseolus var. glucofermentans, var. nor= beschränkt isto Vielmehr
umfaßt die Erfindung auch die Verwendung von natürlichen oder künstlichen Mutanten oder Varianten, die aus den
beschriebenen Organismen erhalten wurden und die gleichfalls
das Antibioticum Tsushimycin zu bilden vermögen. Die künstliche Erzeugung von Mutanten oder Varianten kann durch
die üblichen Maßnahmen und Mittel, z.B.Röntgenstrahlen,
Ultraviolettstrahlen9 Stickstofflosts 4-Nitrochinolin=
N~oxyd und andere mutagene Mittel erreicht werden.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird das neue Anti bioticum Tsushimycin während der Züchtung des Mikroorganismus, z.B« Streptomycee pseudoseolus Z=2379 Streptomyces
peusogrlseolus Z-242, Stceptomyc.es pseudogriseolus varο
glucofermentans j, var. nov. in einem wässrigen Nährmedium
bei einer Temperatur von etwa 25 bis 45°C, vorzugsweise
25 bis 300C unter aeroben Bedingungen erzeugt. Die Zusammen^
909827/1545
. - 36 -
setzung des Nährmediums kann innerhalb weiter Grenzen
schwanken« Die wesentlichen Erfordernisse sind eine Kohlenstoffquelle, eine Stickstoffquelle und anorganische
Spurenelemente» Beispiele für geeignete Kohlenstoffquellen sind Glucose, Saccharose, Xylose« Fructose,
Galactose, Innosit, Mannit, Glycerin, Dextrin, Stärke,
organische Säuren, Heiasse und dergleichen. Zu für die
A Fermentation geeigneten Stickstoffquellen gehören unter
anderen Fleischextrakt, Peptone, Sojabohnenmehl, Maisquellwasser,
Hefeextrakt, Erdnußmehl, Weizengluten, Baumwollsaatmehlp
Reisschrat, Casaminosäure (Säurehydrolysat
von Casein), NZ-Amine (ensyraatisches Caeeinhydrolysatjp
Ammoniumsulfat, Ammoniumcarbonat und Ammoniumchlorid. Beispiele für geeignete Quellen für anorganische Bestandteile
sind Mineralsalze, z.B. Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumcarbonat und Kaliumphosphat„ Das Nährmedium kann,
muß aber nicht vor der Beimpfung mit dem Mikroorganismus auf
einen pH-Wert von 5*0 bis 7,0 eingestellt werden» Während
der Fermentation bleibt der pH-Wert in den meisten Fällen innerhalb dieses Bereichs, wenn jedoch Schwankungen auftreten,
dann kann dem Medium ein Puffermittel, z*B. Calciumcarbonat zugesetzt werden* Ausserdem kann man, wenn ein
übermässiges Schäumen auftritt, dem Fermentationsmedium vor oder während der Fermentation Entschäumer zusetzen, z.B.
pflanzliche Öle, Schmalzöl oder Polypropylenglycol. FUr die Produktion im großen Maßstab wird die Fermentation Vorzugs-
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weise unter submers aeroben Bedingungen durchgeführt. Unter
optimalen Bedingungen der Temperatur und Belüftung können nach etwa 20 bis 100 Stundenp gewöhnlich etwa 70 Stunden
maximale Ausbeuten dee /ntibioticums Tsushimycin erhalten
werden.
Nach dem Ende der Fermentation kann dos Antibioticum
Tsushimycin noch Üblichen9 bekannten Verfahren aus der
Fermentationsmaische gewonnen werden. In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, daß das Antibioticum Tsushimycin
eine amphotere Verbindung mit einem isosLektrisehen
Funkt bei etwa pH 3,0 darstellt. Aus diesem Grund ist es empfehlenswert8 Lösungsmittelextraktionsverfahren bei einem
saurem pH-Wert oder Fällungsverfahren aus einer wässrigen
Lösung beim isoelektrischen Funkt anzuwenden« So wird beispielsweise die Fermentationsmaiscteauf einen alkalischen
/Wert» z.B. etwa 9,0 bis 10,0 eingestellt und unter Verwendung üblicher Vorrichtungen, z.B. einer Filter« .
presse oder eine Zentrifuge vom Myeel abgetrennt. Falls erwünscht,
kann man eine Filterhilfe, z. 3. Distomeenerde-(Celite)
einsetzen.Das FiItrat wird dann angesäuert und
mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, ζ.Β» Butanol extrahiert»Die so erhaltene rohe
Wirkstoffkomponente wird weiter gereinigt, beispielsweise
durch erneute Fällung oder Chromatographie. Zur Umfällung kann man beispielsweise das Rohmaterial in einem niederen
Alkanol lösen und die Lösung mit Äthylacetat versetzen.
909827/1545
. -38 -
Man kann aber auch den rohen aktiven Bestandteil in basisch
gemachten Wasser lösen und anschließend die v/ässrige Lösung
auf etwa pH 3 einstellen» Die für die Chromatographie be-Yoraugten
Adsorbentien sind Kieselsäuregel, Kieselsäure und
$®rgleichen» iusaerdem kann man das Antibioticum Tsushimycin in
ein SaIa überführen8 das sich für Reinigungsmaßnahmen eignet,
ζ·Β· das AoiraoiiiumsalZg Natriumaalz, Kaliumsalss oder ein Schwer«
metallsalze
In Form der freien Säur® ist das Antibioticum Tsushimycin
ein farbloses amorphes PulY@r9 das bei 230 - 24O0C unter
Zeratt Jing^ sohmilat» Es ist in aogesäuertem und basisch, gemaohtem
Wasser stark 158IiCh9 in niederen Alkanolen, ζ.Ββ
Methanol und Äthaaol löslich unä in Aceton, Ithylacetat,
loroform und Äther MHiäeliofeo lach Trocknen γοη Tsushimycin
bei 1000G im fateoa Tbis zur Gewiehtakönstanz werden bei der
Elementaranalyse folgende Werte erhalten % C 53 9 97 $><,
H 7,21 $, N 13*78·$? kein Schwefel und kein Halogen. Wenn
es mit Feuchtigkeit in Berührung kommt, nimmt es eine
bestimmte Menge Wasser bis zur Gewichtskonstanz auf und 'bei der Elementaranalyse dee hydratisieren fsushimycins (im
folgenden bezieht sich "Tsushimycin" auf das hydratisierte
Tsushimycin,) wenn nichts a nderes angegeben ist) werden folgende Werte erhalten? C 499 98$, H 7,53 #9 N 12,76$, H2O,
7»39 $. Das Molekulargewicht τοη Tsushimycin beträgt etwa
.1 400 (osmometrisch in 95 ^-igern Methanol) und das Neutrali=
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' ■' ' ' i" "''" ;l I'111' ''" '"''I ■ "■'"" "'''''"I! !!'!!!!!iirii'l'illlll'PISIllllllillpiPiBJIIIIIlpi!1; i jljHjjlF "H!!3!li!|||!|
sationsäquivalent beträgt 445 (durch Titration in 50 #-igem
wässrigen Methanol). Aus diesen Werten wird als Bruttoformel für Tsushimycin CKgHg5O20N1506HgO angenommen. Die
spezifische Drehung von Tsushimycin beträgt
&323 ·?■ 12,9°·ί·0!)5ο(ο^0,98ΐ5δ in Methanol) sföl]|29 ^13,20IO9S0
(σ=Ο?925 $>
in Äthanol) und &]^2'^ ~6,0±0,5°(c=0f876 $>
in 1 m Phosphatpuffer, pH 6,0). Das Ultraviolettabsorptions- *
spektrum in Methanol zeichnet sich durch nur eine Absorption
bei 207 m aus» Das Infrarotabsorptionsspektrum
yon Tsushimycin (Kaliumbromidtablette) zeigt folgende
charakteristische Frequenzen: 3300, 3040, 2920, 1725? 1655» 153O9 1450 und 1015 cnT\ (vergleiche Figo 1 der beigefügten
Zeichnungen). Die dünnschichtchromatographis«j;he
Analyse ergibt einen einzigen Flecken von Rf=O937-0,40
auf Silicagel G mit n-Butanol/Essigsäure/Wasser (3:1:1)
und von Rf«O916=-O,19 auf Silicagel S mit Äthanol/14 ^igem
wässrigem .Ammoniak (8:2), der sowohl bioautographisch als . *
auch mittels Schwefelsäure.^feststellbar ist. Es liefert
positive Ninhydrin~8 Dragendorff- und Biuretreaktionen
und entfärbt Kaliumpermanganat und Brom0 Eine zweidimensionale
Papierchromatographie mit einem Säurehydrolysat von Taushimycin, wobei eine Dimension mit n-Butanol/Essigsäure/Wasser
(4:1:2) entwickelt wird, und die Wanderung in der anderen Dimension anschließend durch Elektrophorese
bei 300 Volt während 3 Stunden in η-Essigsäure erzielt wird9
909827/1545
liefert Flecken, die Asparaginsäure, Glycin, Prolin,'Pipecolinsäure
einer «abekannten sauren Aminosäure und einer un ~
bekannten basischen Aminosäure entsprechen (mit Ninhydrin und
Isatinlösung sichtbar gemacht)« Bei einer automatischen
Aminosäureanalyse werden die folgenden /minosäuren
ermittelt; Asparaginsäure (35)98 MoI)5, Prolin ""("ΐρ 03 MoI)5,
Glycin (2P00 MoI)9 Valin (0998 MoI)9 Pipecolinsäüre (nicht
bestimmt) s, eine unbekannt© basische Aminosäure-(nicht '
bsstimmt) und Ammoniak (Op35 Mol). Die Beßtinnmmgder Fett»
Säurekomponentendes Antibiotikum Tsushimycin durch einen
gaschromatographischen Vergleich mit authentischen Proben in Form der ^thylester ergibt, daß sie aus Isöte-tradecensäure
und Isopentadecensäure (etwa 1s1) bestehto Dieses
Ergebnis wird durch einen gaschromatographischen Vergleich" der katalytisch hydrierten Fettsäurekomponenten mit authentischen Proben τοη Isotetradecansäure und Isopentadecansäure
bestätigt»
Aufgrund der oben angegebenen physikalischen und chemischen
Merkmale wird Tsushimycin als neue Substanz angesehen, die
sich von allen zum Vergleich aur Verfugung stehenden
Antibiotica unterscheidet»
Tsushimycin ist gegen eine Reihe Terschiedener Mikroorganismen wirksam» Die antimikrobielle Aktivität des Antibioticums
in vitro wurde durch die AgarstreifenrerdüniiuEgs=·
methode und die ReagensglasYerdünnungsmethode ermittelte Die
90 9 82 7/1545
Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle XII zusammen
gestellt.
iestorganisnms Minimale inhibierende Konzen
tration 9 mcg/ml
Bacillus anthraeiS"-«-»"==-«=»»»^^«=--"«"--*-^-»·«·"·=*·"- O9 5
Bacillus subtilis, pci-219—-—-—--—---————-"- 0?5
Staphylococcus aureus, 209 P —.—<»——<——.—--.—.—« 1PO
Sarcina lutea·-·=·-·=-«---·«----»=-·--·---»———-———=—.~.~~— I9O
Diploooccus pneumoniae, I-=.--—«»«=-«.—=-.-<=»—.-«=.—- 1,0
Diplococcusβ pneuraoniae, i-v^«-—"-=——=————— 1,0
Diplococcus pneumoniae, n«=———.—--.—.—.-.-.-.—.——— 0,5
Diplococcus pneumoniae, in-.—.««.-.—.-.—.———-—«- O95
Streptococcus haemolyticua, d=.»=—«.«—«— «-~ 1PO
Streptococcus haemolyticus, HA—"-—·=·—«=—='——-—«--— 1»0
Oorynebacterium diphtherias, s—-«.«-«=»—«,«-»=.^^^««.<— oP5
Corynebacterium diphteriae, T·=--—————■—-——--—-·- 0P5
Shigella dyeenteriae—«—--——.—.——«-———— 7 100
Shigella paradysenteriae, Ohara——-»—·«—«——■——'7100
Salmonella typhi—=~—-.——.-«-.—..——-.—— >1OO
Salmonella pafathyphi,A.=»°—»*—»-ί-~-—«—.-.-————. JMOO
Escherichia coli, Umezawa———.—.———-.—.—-—>100
Pseudomonas aeruginoaa——--=-« — —- >100
Klebsieila pneumoniae·==·-«-'—— —
7100
Mycobacterium tuberculosis
Tar« hominis, H37Rr—-——-—·
7100
909827/1545
, -♦Ä.Aus der vorstehenden Tabelle XII ist zu ersehen, daß
Tsushimycin gegen gram-positive Bakterien hoehwirksamist
liod keine oder nur eins geringe Aktivität gegan gram-negative
Bakterien und Kysobakterien hat.
Wegen seiner in Titro nachgewiesenen Aktivität gegen
gram-positive Bakterien wurden chemotherapeutische Prüfungen an Mäusen mit experimentell mit Uplococcus pneumonias
und SpreptrocoQcus haemolyticus erseugten Infektionen
Torgenommen, denen Tsushimycin subcutan verabreicht wurde. Dabei wurden EDcQ-Werte von O962 .mg/kg besv;» 1,3 mg/kg
erhalten»
Ferner wurden an Mäusen Untersuchungen der akuten Toxlzität
durchgeführt j wobei folgende LD(-Q~Werte ermittelt wurden:
100 bis 200 mg/kg intraperitoneal, 200 bis 300 mg/kg
subeutan und 100 bis 200 mg/kg intravenös ο
Das neue Antibioticum Tsushimycin eignet sich als Mittel zum
Inhibieren des Wachstums von gram-gositiven pathogenen
Mikroorganismen.. Es eignet sich sum Sterilisieren von
chirurgischen Instrumenten. Ferner eignet es sich zur Herstellung von Reinkulturen τοη Einseiorganismen, wo ein
empfindlicher Organismus von einem resiötenen abgetrennt werden soll.
909827/1545
Die Erfindung "bezieht sich ferner auf hydriertes Tsushimycin
und S1^f Verfahren isur Überführung von Tsushimycin in hydriertes ■'Tsushimycin- Die Hydrierung von Tsushimycin kann
nach'herkömmlichen katalanischen Hydrierungsverfahren er»
folgeiio Dabei wird das .Antibioticum Tsushimycin in einem
geeigneten Lösungsmittelswie Methanols Äthanol„ Propanol oder
Butanol in Gegenwart eines Hyörierimg8katalyBators9 a = Bo
eines Platinkatalysators, Palladiumkatalysatorß oder Nickel- g
katalysators mit Wasserstoff behandelt« Die Reduktion kann bei Zimmertemperaturp d-h« etwa 10 - 300C unter Atmosphärendruck durchgeführt werden bis 1 Mol Äquivalent
V/asserstoff aufgenommen ist.
so erhaltene hydrierte Tsushimycin ist eine amphotere Verbindung mit einem isoelektrischen Punkt bei etwa
pH 3jO und ist ein farbloses amoprhes Pulper, das bei
233 - 2430C unter Zersetzung schmilzt.Die Löslichkeit ist
praktisch die gleiche wie die von Tsushimycin. Die EIementaranalyse
des bei 10O0C im Vakkum bis zur Gewichtskonstanz getrockneten hydrierten Tsushimycins liefert
folgende Wertes C 54,09 #, H 7,34 #, -H 13,76 #. Bei
der Berührung mit Feuchtigkeit nimmt es eine bestimmte Menge Wasser bis zur Gewichtskonstanz auf und bei der
Elementaranalyse des hydratisieren hydrierten Tsushimysins (im folgenden bezieht sich die Bezeichnung *i
909827/1545
driertes Tsushimycin" auf die hydratisierte Form, wenn
nichts anderes angegeben iot) werden folgende Werte er
halten s C 48,76 fo9 H 7,72 fo9 Ii 12,40 & HgO 9p86#» Die
spezifische Drehung von hydriertem Tsushimycin betrqgt
5 + 14»1°± Op5° (c=0,944 f>
in Methanol)« Das Ultraabsorptions-
violetfspektrum in Methanol zeichnet sich durch nur eine
Absorption bei 207 mu aus. Das Infrartoabsorptionsspektrum
von hydriertem Tsushimycin (als Kaliumbromidtablette)
zeigt die folgenden charakteristischen Frequenzen? 3310s
3050, 2920, 1720, 1655p 1530, 1450, 1384«, 1235 und 1015 ora~1
(vergleiche Figur 2 der beigefügten Zeichnung)» Die Aminosäurekomponenten des hydrierten Tsushimycins sind mit
denen von Tsushimycin identisch und die Fettsäurekompo-Renten
wurden mit authentischen Proben von Isotetrade·=·
cansäure und Isopentadecansäure durch Gaschromatographie der
Methylester identifiziert.
Die Aktivität des hydrierten Tsushimycins gegen Mikroorganismen entspricht der von Tsushimycin. Die in vitro ermittelten
Werte der antimikrofciellen Aktivität sind in der folgenden
Tabelle XIII aufgeführt»
909827/1545
- 45 Tabelle XIII
Testorganiemus Minimale inhibierende
Konzentration mcg/ml
Bacillus anthracis—=~~-™. ._-«—o$5
BacillUB subtilis, pci-219™ 0,5
Staphylococcus aureus, 209 P— — —— -1,0
Sarclna lutea—————— —— —■ «—1,0
Diplococcus pneumoniae»I— «—« -—,-.«— 1,O
Diploooccus pneumoniae, I-V———■ 1,0
Diplococcus pneumoniae, n—»— —- -«-.O95
Diplocoocus pneumoniae, III — ——0,5
Streptocuccus haemolyticus, ])—· .—.-«. —~ »1,0
Streptococcus haemolyticus, HA-- -1,0
Corynebacteriüm diphiteriae, S « ■·——— ~0„5
Gorynebacterium diphtheriae,T >—-— -.— 0,5
Aus der vorstehenden Tabelle XIII ist zu ersehen, daß
hydriertes Tsushimycin gegen gram-positive Bakterien hoch aktiv ist und daß sein antibakterielles Spektrum
dem von Tsushimycin entspricht. Die LDc0 von hydriertem
Tsushimycin bei Mäusen beträgt 200 bis 300 mg/kg» intravenös.
"Die neue Verbindung, hydriertes Tsushimycin, eignet sich
demnach.als Mittel zum Inhibieren des Wachstums von gram-positiven pathogeneft Mikroorganismen. Sie eignet sich zum
Sterilisieren von Gegenständen! , z»B» van chirurgischen In- .
909827/1545
strumeniello Ferner eignet sie sich gur Herstellung von
Reinkulturen von Sinaelorganismen, νιο es sich um die
Abtrennung eines empfindlichen Organismus von einem resistenten handelt.
Die folgenden Beispiele erläutern bevorzugte AusfUhrungaformen
der Erfindung.
Ein Näh.?me'dium (20 Liter) wird aus folgenden Stoffen
hergestellt:
jo (Gew./VoI).
PlsiBohextrakt—--*-———-.——~—-—i—0,5
Na triumohlDrid——————————O 9 5
Calciumcarbonate-"—""--=""""-'-—--^-'—-—0,35
V/asser bis zu dem gewünschten Volumen (20 Liter).
Nach Einstellen des Gemisches auf einen pH~Wert von 7,0
wird das Medium sterilisiert, mit Streptomyces pseudo»
griseolus Z=237 inoculiert und 72 Stunden bei 270C
mit 20 Liter Luft pro Minute belüftet und einer Geschwindig= keit von 250 Umdrehungen/Minute gerührt. Nach dieser Zeit
90 9 827/154
~ 47 ~
beträgt die !Concentration an Tsushimycin etwa 100 racg/ml.
Etwa 60 nil PermentationsmaiBche werden unter kräftigem Rühren
mit ^ercliirmter Hatriucihyäroxydlösung auf pH 9«5 eingestellt t
und mit einer Filterhilfe (600 g Diatomeenerde* Gelite)
filtriert» Der Myeelrückstand wird mit 15 Liter V/asser, das
auf pH 995 eingestellt ist, gewaschen, illtrat und Waschflüssigkeiten werden vereinigt, mit Salzsäure auf pH ™
2p0 nngesäuert und mit 15 1 n-ButanoI extrahiert. Die n~Bu~
tanollösimg wird zweimal mit je 5 1 auf pH 995 eingestelltem
Wasser geschüttelt? die wässrige Schicht wird auf pH 2,0
eingestellt und mit 3 1 n-Butanol extrahiert. Die schließlich erhaltene n-ButantilXösung v/ird unter yermindertem
Druck bis zu einem sirupartigen Rückstand eingeengt, der bei Behandlung mit Äthylacetat ein "braunes Pulrer ergibt* Durch
Auflösen in einem möglichst geringen Volumen Methanol und Fällen durch Zugabe von Äthylacetat erhält man 6,2 g i
rohes Tsushimycin als blaßbraunes Pulver (Aktivität etwa 67 *).
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Bei 8 ρ i el 2
25 g Aktivkohle (Darco Gr°60) werden in Methanol aufgeschlämmt
und auf ein Glasfilter aufgebracht, wodurch eine Schicht von etwa 2 cm Dicke erhalten wird. 5 g des nach Beispiel 1
erhaltenen Rohprodukts werden in 50 ml Methanol gelöst und auf die Kohleschicht aufgegeben. Das Eluat und die anschließend, mit Methanol erhaltene WaschflUssigkeiten
werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylocetat behandelt und liefert
2,7 g Tsushimycin als farbloses Pulver (Aktivität etwa 86%) a
1*5 g des nach Beispiel 2 erhaltenen entfärbten Produkts
werden auf eine Kieselsäuregelsäule (Merck, 0,5-0,8 mm,
300 g; Abmessungen 3,2x70 cm) aufgegeben und mit Äthanol/ 1,4 ^-igem wässrigen Ammoniak (4:1) entwickelt» Tsushimycin wird
in teilweißer Überlappung mit einer in geringfügiger J^enge
vorliegenden Komponenten eluiert» Die Tsushimycin enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt» Die Behandlung des erhaltenen Rückstands mit Äthanol
liefert 1,14 g des Ammoniumsalzes von Tsushimycin ale farbloses feinkristallines Pulver (Aktivität etwa 94 $>).
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- 49 -
Beispiel 4
500 mg des nach Beispiel 3 erhaltenen Ammoniumsalzes werden
in 50 ml Wasser, das mit verdünnter Salzsäure auf pH 2,0 einge stellt ist, suspendiert und mit n-Butanol extrahiert. Der
Extrakt wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst
und mit Äthylacetat gefällt. Man erhält 348 g r ines
Tsushimycin in Form der freien Säure als farbloses amorphes Pulver«
Betipiel
5
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wird mit
Streptomyces pseudogriseolus Z-242 wiederholt. Aus 60
Fermentationsmaiache erhält man 7,1 g rohre8 Tsushimycin
(Aktivität etwa 52 #).
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wird mit
Streptomyces pseudogriaeolus var. glucofermentana var, nov.
wiederholt. Aus 60 1 Fermentationsmaische erhält' man 993 g
rohes Tsushimycin (aktivität etwa 47 fi)°
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Beispiel . 7 '
Bine Lösung von 500 mg iDsuahimycin in 25 ml Methanol
wird mit SO mg AdamBkatalysator versetzt nnü einige Stunden
bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck hydriert, wobei
etwa 10 ml Wasserstoff aufgenommen werden» Hoch Zugabe von 500 ml Aktivkohle wird filtriert. Das FiItrat wird unter
vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand liefert nach Behandlung mit Ithylacetat hydriertes Tsushimycin in einer
Ausbeute von 450 mg.
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Claims (1)
- - 51 PatentansprücheVerfahren zur Herstellung eines neuen Antibioticume, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Tsushimycin erzeugenden Stamm von Streptomyces in einem wässrigen Nährmedium unter aeroben Bedingungen vermehrt und das ,Antibioticum aus der Fermentationsmaische gewinnt. I2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Vermehrung des Mikroorganismus bei einer Temperatur γόη etwa 25 bis 450C durchfuhrt.35ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Vermehrung des Mikroorganismus unter siubmers aeroben Bedingungen durchfuhrt.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daßman die Gewinnung des /ntibiotioums durch Hinstellen jdes pH-Werts der Fermentationsmaische auf einen alkalischen Wert» Abfiltrieren des Mycels, Einstellen des pH-Werts des Filtrate auf einen sauren Wert und Extrahieren des Mitrats mit einem lösungsmittel bewirkt.909827/154 55« Verfahren nach Anspruch 1S dadurch gekennzeichnet, daß man als Tsushimycin erzeugenden Stamm von Streptomyoes Streptomycea pseudogriseolus Z°237» ATOO 21139 verwendet.Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnete daß man als Tsushimycin erzeugenden Stamm von Streptomyces Streptomyces pseudogriseolus Z-242, ATCO 21H0 verwendete7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Tsushimycin erzeugenden Stamm von Streptomyces Streptomyces pseudogriseolus var. glucofermentans, Tar. nov. /TCG 21141 verwendet.8, Das Antibioticum Tsushimycin, dadurch gekennzeichnet, daß es des Wachstum von gram-positiven Mikroorganismen ihhi. biert, ein farbloses amphoteres amorphes Pulver mit einem isoglektrischen Funkt bei etwa pH 3*0 darstelltp das bei 230 - 2400C unter Zersetzung schmilzt9die Elemente Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff und Stickstoffin praktisch den folgenden Gewichteverhältnissen enthält iKohlenstoff ———————-.———4g 9 98 # Wasserstoff———————— 7,53 $ Stickstoff———————12^76-Sß90 9 82 7/15A5eine optische Drehung von /et3 ^ +12j,9°+005°(c»Ot981 # in Methanol)ρ ein Molekulargewicht von etwa 1 400 und ein Neutralisationsäquivalent von 445 hat und das in Fig* 1 der beigefügten Zeichnung dargestellte Infrarotabsorptionaspektruin zeigt.9ο Hydriertes Tsushimycin, dadurch gekennzeichnet, daß es das Wachstum von gram-positiven Mikroorganismen inhibiert, durch katalytische Reduktion von Tsushimycin erhalten werden kann, ein farbloses amphoteres amorphes Pulver mit einem isoelektrischen Punkt bei etwa pH 3,0 darstellt, das bei 233 - 2430C unter Zersetzung schmilzt, die Elemente Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff in praktisch den folgenden Gewichtsverhältnissen enthält:Kohlenstoff-=-=—-—-.———......48,76 #Wasserstoff——« >— « — 7572 $Stickstoff-——-—™ ———12,40 36(Wasser)—— -—· ————— 9*86 $eine spezifische Drehung vonfl]2' +Uf1oi0f5o (CssOf944 *in Methanol) hat und das in Fig. 2 der beigefügten Zeichnung dargestellte Infrarotabsorptionsspektrum zeigt990982771545-SH-- Leerseife
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