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DE1113791B - Herstellung und Gewinnung des Antibiotikums Moenomycin - Google Patents

Herstellung und Gewinnung des Antibiotikums Moenomycin

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Publication number
DE1113791B
DE1113791B DEF30506A DEF0030506A DE1113791B DE 1113791 B DE1113791 B DE 1113791B DE F30506 A DEF30506 A DE F30506A DE F0030506 A DEF0030506 A DE F0030506A DE 1113791 B DE1113791 B DE 1113791B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
antibiotic
brown
green
nov
mycelium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEF30506A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Fritz Lindner
Dr Karl-Heinz Wallhaeusser
Dr Gerhard Huber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DEF30506A priority Critical patent/DE1113791B/de
Priority to CH137061A priority patent/CH423097A/de
Priority to GB5138/61A priority patent/GB977327A/en
Publication of DE1113791B publication Critical patent/DE1113791B/de
Priority to US393760A priority patent/US3674866A/en
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Priority to NL6515471A priority patent/NL6515471A/xx
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Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
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    • C12N1/205—Bacterial isolates
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    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
    • C12P1/06—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales
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Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
F30506IVa/30h
ANMELDETAG: 10. F E B RUAR 1960
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 14. SEPTEMBER 1961
Die Erfindung betrifft die Herstellung, Gewinnung und weitere Reinigung eines neuen, mit Moenomycin bezeichneten Antibiotikums.
Die Gewinnung dieses Antibiotikums erfolgt aus der Kultur des Streptomyces bambergiensis nov. spec. 3263 (ATCC Nr. 13 879), der eine gewisse Ähnlichkeit mit den grünversporenden S. glaucus, S. prasinus und S. hirsutus hat, sich aber von diesen, wie aus der Tabelle 1 hervorgeht, unterscheidet. Während S. glaucus hinsichtlich seines Sporophorentyps eindeutig zur Spiragruppe (drei bis fünf Windungen) gehört, läßt sich bei S. bambergiensis stets nur eine Windung feststellen, so daß dieser Organismus in die Retinaculumapertum-Gruppe einzureihen ist. Ein weiterer Unterschied besteht hinsichtlich der Pigmentbildung und der Farbe des vegetativen Mycels S. prasinus (Ettlinger et al.) gehört wahrscheinlich ebenfalls in die Retinaculum-apertum-Gruppe.
Durch sein auf Ca-Malat-Agar kupferrot gefärbtes vegetatives Mycel, die fehlende Gelatineverflüssigung und Antibiotikabildung unterscheidet sich diese Art aber ebenfalls von S. bambergiensis. S. hirsutus (Ettlinger et al.) ist wie der vorgenannte Organismus ebenfalls nicht zur Antibiotikaproduktion befähigt, gehört in die Spiragruppe, zeigt keinen Caseinabbau (Milchpeptonisierung) und entfärbt Lackmus. Da der
5. bambergiensis nov. spec. 3263 mit keiner der in Bergey's »Manual of Determinative Bacteriology«,
6. Auflage (1948), sowie in dem Bestimmungsschlüssel von N. A. Krassilnikov, Moskau (1949), beschriebenen Arten identisch ist, wurde er nach seiner Herkunft aus einer mainfränkischen Bodenprobe aus der Nähe von Bamberg Streptomyces bambergiensis nov. spec. 3263 genannt.
Es konnten später noch drei weitere Streptomyceten isoliert werden, die das gleiche Antibiotikum bilden, und zwar Streptomyces ghanaensis nov. spec. 4092 (aus Ghana), der in seinen Eigenschaften dem S. bambergiensis ähnelt, sowie S. ederensis nov. spec. 2861 (aus dem Edertal) und S. geysiriensis nov. spec. 3888 (aus einem isländischen Geysir).
Eine Gegenüberstellung der genannten Streptomyceten erfolgt in Tabelle 2, in der die morphologisch und physiologisch charakteristischen Eigenschaften dieser Organismen zusammengestellt sind.
Das neue Antibiotikum kann man dadurch gewinnen, daß man einen Stamm von S. bambergiensis oder andere gleichwertige Streptomyceten, wie z. B. S. ghanaensis, S. ederensis, S. geysiriensis, bzw. deren Varianten oder Mutanten in geeigneter Weise züchtet und das Antibiotikum aus Mycel und Kulturlösung isoliert.
Herstellung und Gewinnung des Antibiotikums Moenomycin
Anmelder:
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M., Brüningstr. 45
Dr. Fritz Lindner, Dr. Karl-Heinz Wallhäusser,
Hofheim (Taunus),
und Dr. Gerhard Huber, Frankfurt/M., sind als Erfinder genannt worden
Die Kultivierung erfolgt unter aeroben Bedingungen in einem wäßrigen Medium, das neben organischen Salzen als Kohlenstoffquelle Stärke, Glukose, Rohrzucker oder Melasse sowie als Stickstoffquelle Sojaschrot, Cornsteep liquor, Hefeextrakt, Baumwollsamenkeimlingsmehl, Nitrate oder Ammoniumsalze enthält, bis zur Erreichung einer maximalen antibiotischen Aktivität, die im Test gegen Staphylococcus aureus P 209 nachgewiesen wird.
Das Antibiotikum befindet sich hauptsächlich im Mycel. Geringe Mengen kommen jedoch in der Kulturlösung vor und werden daraus durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln, z. B. Butanol, oder mit Hilfe von Adsorptionsmitteln (s. unten) gewonnen.
Zur Gewinnung aus dem Mycel wird dieses durch Zentrifugieren von der Kulturlösung abgetrennt und mit organischen Lösungsmitteln extrahiert. Hierbei kommen vorzugsweise mit Wasser mischbare oder teilweise mischbare Lösungsmittel in Betracht, z. B. Methanol, Äthanol, Butanol, Äthylenglycolmonomethyläther, Aceton oder Dioxan. Die Extraktion kann auch nach Zerstörung der Zellen z. B. durch Tiefgefrieren und anschließendes Auftauen oder durch Homogenisieren mit Wasser oder wäßrigen Lösungen von Salzen, organischen oder anorganischen Säuren durchgeführt werden.
Aus den Mycelextrakten wird das rohe Antibiotikum zweckmäßig durch Abdampfen der Lösungsmittel im Vakuum gewonnen. Der sich ergebende Rückstand wird zur Abtrennung von inaktiven Verunreinigungen mit heißen polaren organischen Lösungsmitteln, z. B.
109 688/196
Methanol, extrahiert und das Antibiotikum aus dem im Vakuum eingeengten Extrakt durch Fällung mit
einem organischen Lösungsmittel, ζ. B. Diäthyläther, Diisopropyläther oder Äthylacetat, ausgefällt.
Tabelle 1 Gegenüberstellung der in der Literatur beschriebenen grünversporenden Streptomyceten
Merkmale S. bamberg.
3263		 S. virido-
chrom.*		 S. glaucus* S. viridans* S. alboviridis
*		 S. prasinus** S. hirsutus** S. prasino-
pilosus**
Sporophor Retina- Spira Spira Spira Spira Spira R.- Spira (3) Spira
culum ap. (bis 10) (3-5) (5-12) (3-4) apert(l—2) (1-3)
Sporen oval, oval, oval zylindrisch zylindrisch langoval, oval, oval,
form behaart stachelig stachelig stachelig behaart
Sporen grün, hellgrün grüngrau dunkel graugrün grün, dunkelgrün dunkelgrün
farbe dunkelgrün grau, grün- grau, lich dunkelgrün
rauchblau graugrün
Vegetatives creme, grünbraun farblos grünbraun grünbraun hellbraun farblos, ziegelrot
Mycel hellbraun weißgelb
Lösliches — braun braun braun grün —
Pigment
Melanin + + — — —
pigment
Stärke ++ + + ++++ + ++++ + +
hydrolyse
Casein- +(schwach) + + + +(längs.) — ++
hydrolyse
Gelatine + +(längs.) + ++++ +(längs.) — +(längs.) +(längs.)
abbau
Nitrat + + + + + . ++ +
reduktion
Lackmus blau blau blau farblos rot
Ca-Malat- creme kupferrot weiß ziegelrot
Agar (Farbe
des vegeta
tiven
Mycels)
Anti- vorhanden fehlt oder vorhanden keine keine keine schwach
biotische schwach gegen
Wirksam gram
keit positive
Bakterien
* Nach N. A. Krassilnikov.
** Nach Ettlinger et al.
Tabelle 2 Morphologische und physiologische Eigenschaften der neubeschriebenen Streptomyceten
Nährboden
Eigenschaften
S. ederensis nov. sp. 2861
S. bambergiensis
nov. sp. 3263
S. geysiriensis nov. sp. 3888
S. ghanaensis nov. sp. 4092
Bouillon-Gelatine
Stärke-Agar
Wachstum
vegetatives Mycel Luftmycel und Sporen lösliches Pigment Verflüssigung
Wachstum
vegetatives Mycel Luftmycel und Sporen lösliches Pigment Stärkeabbau
dunkelbraun schwach weiß dunkelbraun
graubraun
fehlen
bräunlich
K:Z = 20:62
creme
weiß
creme
weiß
creme
grün
weiß
hellgrau
= 22:53
K:Z = 25:31
creme weiß
weiß grün
K:Z = 25:25
5 Eigenschaften S. ederensis
nov. sp. 2861		 S. bambergiensis
nov. sp. 3263		 6 S. ghanaensis
nov. sp. 4092
Nährboden Wachstum
vegetatives Mycel
Luftmycel und Sporen
lösliches Pigment		 braun
grauweiß
dunkelbraun		 creme
weiß		 S. geysiriensis
nov. sp. 3888		 gelbbraun
weiß
Glukose-Agar Wachstum
vegetatives Mycel
Luftmycel und Sporen
lösliches Pigment
Nitratreduktion		 hellbraun
fehlen
hellbraun		 hellbraun
blaßbraun
hellbraun		 gelb
hellgrau
(lanata)		 hellbraun
weiß
Synthetischer Agar ■ Wachstum
vegetatives Mycel
Luftmycel und Sporen
lösliches Pigment
Malatabbau		 dunkelbraun
graubraun
dunkelbraun
+(unter der
Kolonie)		 creme
grün
K:Z = 23:29		 hellbraun
hellgrau
blaßgelb		 gelbcreme
bräunlichweiß
Ca-Malat-Agar
I 		Wachstum
vegetatives Mycel
Luftmycel und Sporen
lösliches Pigment		 braun
fehlen
dunkelbraun		 creme
grün		 gelbbraun
weiß
K:Z = 23:26		 gelbcreme
grün
Glukose- J
Asparagin-Agar 1		 Wachstum
vegetatives Mycel
Luftmycel und Sporen
lösliches Pigment		 dunkelbraun
fehlen
dunkelbraun		 creme
weiß		 gelbcreme
hellgrau		 creme
weißgrün
Nähr-Agar Wachstum
vegetatives Mycel
Luftmycel und Sporen
lösliches Pigment		 dunkelbraun
fehlen
dunkelbraun		 gelb
grün		 creme
hellgrau		 creme
weiß
Emerson-Agar < Wachstum
vegetatives Mycel
Luftmycel und Sporen
lösliches Pigment
Celluloseabbau		 graubraun
fehlen
dunkelbraun		 weiß
grün		 creme
hellgrau		 creme
grün
Cellulose-Agar Wachstum
vegetatives Mycel
Luftmycel und Sporen
Lackmusfarbe
Caseinabbau		 graubraun
fehlen
rot
K:Z = 25:52
K:Z = 25:52		 hellgrau
hellgrau
blau
K: Z = 22:28		 weiß
bräunlichweiß		 creme
weiß-hellgrau
blau
K: Z = 25
Casein-Lackmus-
Agar		 Melaninpigment + +++ — creme
grau
blau
K:Z = 25:44		 —
Pepton-Schräg-Agar Wachstum
vegetatives Mycel
Luftmycel und Sporen
lösliches Pigment		 graubraun
fehlen
schwarz		 gelbbraun
fehlen		 — goldgelb
grün
Kartoffelscheibe I Sporophoren-Typ
Sporen		 Rectus
oval, glatt		 Retinaculum
apertum
(Rectus)
oval, behaart		 creme
grauweiß		 Retinaculum
apertum
oval, stachelig
Spira
(Monovert.-
Spira)
zylindrisch,
behaart
Zeichenerklärung:
K = Koloniedurchmesser in Millimeter.
Z = Zonendurchmesser in Millimeter.
Die Isolierung aus dem Mycelextrakt kann auch in der Weise geschehen, daß die Substanz aus dem nach Abdampfen des organischen Lösungsmittels verbleibenden wäßrigen Rückstand entweder durch Einstellen auf pH 1 bis 5, vorzugsweise 2 bis 3, mittels Mineralsäuren ausgefällt und abgetrennt wird oder ohne
Änderung des pH-Wertes an geeignete Adsorptionsmittel, z. B. Bleicherden, adsorbiert wird.
65 Die Elution erfolgt zweckmäßig mit Hufe von wäßrigen organischen Lösungsmitteln, z. B. Gemischen aus Methanol und Wasser, Methylglycol und Wasser oder Pyridin und Wasser. Der Wassergehalt beträgt
dabei zwischen 30 und 70°/o, vorzugsweise 50%· Aus dem Eluat wird das rohe Antibiotikum durch Eindampfen und Ausfällen, wie oben beschrieben, gewonnen.
Das beschriebene Adsorptionsverfahren kann auch zur Reinigung des Rohproduktes verwendet werden, wobei die Elution zweckmäßig in mehreren Fraktionen erfolgt.
Zur Reinigung kann auch die Gegenstromverteilung angewandt werden, beispielsweise mit dem System Butanol—Wasser.
Das neue Antibiotikum, das sich durch seine Eigenschaften von den bisher in der Literatur beschriebenen antibiotisch wirksamen Substanzen unterscheidet, ist eine farblose Substanz. Es ist löslich in Wasser, wäßrigen niederen Alkoholen, Pyridin und Dimethylformamid sowie in Methanol, wenig löslich in höheren Alkoholen, unlöslich in Äther, Essigester und anderen unpolaren organischen Lösungsmitteln.
Die Substanz ist in neutraler wäßriger und methanolischer Lösung stabil, wird jedoch in sauren und vor allem alkalischen Lösungen langsam abgebaut.
Das Antibiotikum enthält Stickstoff, aber keinen Schwefel und kein Halogen. Folgende Reaktionen sind negativ: Ninhydrin, Biuret, Fehling, Ehrlich, Sakaguchi, Anilinphthalat, Eisen(III)-chlorid. Nach der Hydrolyse mit Salzsäure ist die Ninhydrinreaktion positiv. Eine charakteristische UV-Absorption fehlt.
Das Antibiotikum besitzt eine sehr gute Verträglichkeit und eine hohe Wirksamkeit sowohl in vitro als auch in vivo gegen grampositive Erreger, insbesondere gegen Staphylokokken, die gegen Tetracyclin, Penicillin, Streptomycin, Novobiocin und Erythromycin resistent sind. Es zeigt an der mit Streptokokken infizierten Maus eine 100%ige Schutzwirkung bei einer dreimaligen subcutanen Verabreichung von je 3 mg/kg.
Das Wirkungsspektrum ist aus Tabelle 3 ersichtlich.
Tabelle 3
Antibiotisches Wirkungsspektrum
Hemmung
Testorganismus (Bakteriostase)
bei y/ml
Staph. aureus P 209 0,125 bis 0,25
Staph. aureus tetracyclinresistent 0,125 bis 0,25
Staph. aureus streptomycinresistent.. 0,125 bis 0,25
Staph. aureus penicillinresistent 0,125 bis 0,25
Staph. aureus novobiocinresistent ... 0,125 bis 0,25
Staph. aureus erythromycinresistent 0,125 bis 0,25
Streptococcus haemolyticus 0,06 bis 0,125
Sarcina lutea 32
Bac. subtilis 0,125 bis 0,25
E. coli >50
Beispiel
1. Herstellung des Impfmaterials
Ein 300-ml-Erlenmeyerkolben wird mit 80 ml der nachstehend aufgeführten Nährlösung beschickt, auf den pH-Wert 6,6 eingestellt, 30 Minuten bei 121° C im Autoklav sterilisiert und nach dem Erkalten mit einer Sporensuspension von S. bambergiensis nov. spec. 3263, die durch Abschwemmen einer Haferflocken-Agar-Rouxflasche gewonnen wurde, beimpft.
Nährlösung:
Sojamehl 1%
Glukose 1%
NaCl 0,25%
Die beimpften Kolben werden anschließend 48 Stunden in einer Schüttelmaschine bei 28° C kultiviert und ίο dann zur Beimpfung der nachstehend aufgeführten Fermenterkultur verwendet.
2. Fermentation
Die Kultivierung in größerem Maßstab erfolgt im Fermenter unter Verwendung folgender Nährlösung:
Stärkezucker 4%
Sojaschrot 3,4%
NaCl 0,25%
501 dieser Nährlösung werden in einem 1001 fassenden Fermenter 30 Minuten bei 1210C sterilisiert, dann auf 28 0C gekühlt und mit dem gemäß 1 gewonnenen Impfmaterial (1 bis 2%) beschickt. Die Züchtung erfolgt unter Belüftung (501 Luft je Liter Flüssigkeit je Stunde). Der pH-Wert der Kulturlösung fällt in den ersten 48 Stunden von 6,8 auf etwa 6,0 bis 6,2 ab und steigt dann langsam auf 7,5 bis 8,0 an (95 bis 120 Stunden).
3. Isolierung
Nach dem Abernten wird das Mycel durch Zentrifugieren oder Filtration von der Fermentationslösung abgetrennt und unter gutem Rühren mit etwa 101 Methanol extrahiert. Der vom Mycel abgetrennte methanolische Extrakt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 1,51 siedendem Methanol unter Rückfluß extrahiert. Nach Abkühlen wird der inaktive Rückstand abfiltriert und die Methanollösung auf etwa 50 ml eingeengt. Beim Zusatz von 250 ml Diäthyläther wird das rohe Antibiotikum ausgefällt. Es wird abzentrifugiert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt etwa 20 g eines hellgrauen amorphen Produktes.
Zur Reinigung wird dieses Produkt in 21 Wasser gelöst, und hierzu werden 200 g Bleicherde eingerührt, wobei die aktive Substanz an das Adsorptionsmittel gebunden wird. Die Lösung wird filtriert und das Adsorptionsmittel zweimal nacheinander unter Rühren mit je 21 50°/oigem wäßrigem Äthylenglykolmonomethyläther (Methylglykol) bei Zimmertemperatur extrahiert. Die Extrakte werden abfiltriert, im Vakuum auf etwa 40 ml eingeengt, und die aktive Substanz wird durch Zusatz von 200 ml Äther ausgefällt. Aus den Extrakten werden auf diese Weise 6 g eines farblosen, amorphen Pulvers gewonnen. Die In-vitro-Aktivität beträgt das 2- bis 3fache der Aktivität des Rohproduktes (vgl. Tabelle 3).
4. Isolierung durch Säurefällung
Aus dem nach 3 erhaltenen Methanolextrakt wird das Methanol im Vakuum abdestilliert und der verbleibende wäßrige Rückstand mit verdünnter Salzsäure auf einen pa-Wert von 2 bis 2,5 eingestellt. Das
hierbei ausfallende Antibiotikum wird nach Einrühren von 50 g Kieselgur abgesaugt, mit Wasser gewaschen und der Filterkuchen im Vakuum getrocknet. Die das Antibiotikum enthaltende Kieselgurschicht wird nun zweimal mit je 100 ml Methanol bei Raumtemperatur extrahiert und der Methanolextrakt im Vakuum auf 20 ml eingeengt. Durch Zusatz von 50 ml Diäthyläther wird das Antibiotikum ausgefällt. Nach Abzentrifugieren, Waschen mit Äther und Trocknen werden 8 bis 10 g Moenomycin erhalten.
10

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Die Verwendung von Streptomyces bambergiensis nov. spec. 3263 oder eines anderen gleichwertigen Mikroorganismus wie S. ghanaensis nov. spec. 4092, S. ederensis nov. spec. 2861, S. geysiriensis nov. spec. 3888 bzw. ihrer Varianten oder Mutanten, zur Herstellung von Moenomycin auf üblichem biologischem Wege, Gewinnung des Antibiotikums aus Mycel und Kulturlösung und Reinigung des Antibiotikums.
    ® 109 688/196 9.61
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