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DE1795788A1 - Pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE1795788A1
DE1795788A1 DE19671795788 DE1795788A DE1795788A1 DE 1795788 A1 DE1795788 A1 DE 1795788A1 DE 19671795788 DE19671795788 DE 19671795788 DE 1795788 A DE1795788 A DE 1795788A DE 1795788 A1 DE1795788 A1 DE 1795788A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
acid
therapeutically acceptable
group
pyridine derivatives
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19671795788
Other languages
English (en)
Inventor
Lars Anders Fritz Carlsson
Ake John Erik Helgestrand
Berndt Olof Harald Sjoeberg
Nils Erik Dr Phil Stjernstroem
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
Astra AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE15717/66A external-priority patent/SE327987B/xx
Priority claimed from GB03687/67A external-priority patent/GB1213162A/en
Application filed by Astra AB filed Critical Astra AB
Publication of DE1795788A1 publication Critical patent/DE1795788A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

vom 26. April I967 aufgrund der britischen Patentanmeldung Nr. I9I74/67
Die vorliegende Erfindung betrifft Serumlipoide vermindernde Pyridinderivate, sowie deren Herstellung und pharmazeutissche Präparate, die diese enthalten. Diese Pyridinderivate haben auch gefäßerweiternde Eigenschaften.
Im Hinblick auf sich mehrende Beweise, die zeigen, daß eine übermäßige Serumlipoldkonzentration in Wechselwirkung mit einem grundlegenden pathogenen Mechanismus und Symptomen verschiedener Krankheiten, wie Gefäßkrankheiten, Diabetes mellitus und Hyperthyroidismus, steht, ist eine Herabsetzung der Serumlipoidkonzentration während der Behandlung solcher Krankheiten wichtig.
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Die Herabsetzung der Serumlipoidkonzentration kann man durch Hemmung der Lipoidmobilisierung, wie beispielsweise durch. die Herabsetzung der Gesamtabgabe von Lipoiden an den Kreislauf in Form freier Fettsäuren aus gespeicherten Triglyceriden in Adiposegewebe, erreichen.
Es wurde nun gefunden, daß Pyridinderivate der allgemeinen Formel
0
CH2-O-C-A
und deren therapeutisch verträgliche Salze, worin A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen oder eine der Gruppen -CH2-CH=CH2,
XH,
oder
"Cr
, worin R eine Alkylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe ist, bedeutet, gefäßerweiternde Eigenschaften haben und von besonderem Wert für die Herabsetzung übermäßiger Serumlipoidkonzentrationen sind.
Der Ausdruck »therapeutisch verträgliches Salz» wird in der Technik so gebraucht, um ein Säureadditionssalz zu bezeichnetn, das physio- ._
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logisch unschädlich ist, wenn es in einer Dosis und einem Intervall (wie beispielsweise einer Verabreichungsfrequenz) verabreicht wird, die für die betreffende therapeutische Verwendung der Verbindung wirksam sind. Typische therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind beispielsweise, aber nicht ausschließlich, Salze von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, von organischen Säuren^ wie Essigsäure, Milchsäure, Lävulinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfensäure» und SuIfaminsäure.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten Verbindungen, Die als Ausgangsmaterialien für die verschiedenen Verfahren verwendeten Verbindungen können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel F —«f**'^^^*—CH„-Y, worin Y
1U^
ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung X-A, worin A die obige Bedeutung hat und X eine Carboxylgruppe, Metallcarboxylatgruppe oder aktivierte Carboxylgruppe bedeutet, in welch letzterem Fall die Ausgangsverbindung ein Derivat einer Carbonsäure, wie ein Säurehalogenid, ein Alkylester oder ein Säureanhydrid, gemischtes Anhydrid mit Alkoxyameisensäuren, Carbonsäuren, Sulfonsäuren oder anorganischen Säuren oder ein Derivat ist, das man durch Umsetzung zwischen
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einer Carbonsäure und einem Carbodiimid oder einer ähnlich funktionierenden Verbindung, wie N,N1-Carbonyldiimidazol oder N-Äthyl-5-phenyl-isoxazolium-3' -sulfonat, gewonnen hat, wobei X eine Metallcarboxylatgruppe ist, wenn Y ein Halogenatom ist, umsetzt und die erhaltene Base ggf. durch Umsetzung mit einer Säure in ihr therapeutisch verträgliches Salz überführt.
Die Umsetzung kann in Gegenwart von wässrigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Benzol und Toluol, oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Speziell, wenn X eine Carboxylgruppe und Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, kann ein saurer Katalysator, wie Schwefelsäure, Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Salze mit hoher bis mittlerer Säurestärke, einschließ-Iich4nit Wasserstoff ionen gesättigter Ionenaustauscher, verwendet werden. In diesem Fall kann das während der Umsetzung gebildete Wasser, um ein günstigeres Gleichgewicht zu erhalten, aus dem Reaktionsgemisch durch Azeotropdestillation entfernt oder durch Trockenmittel, wie wasserfreies Kupfer-II-oder Mangan-sulfat oder Molekularsiebe, aufgenommen werden. Wenn die Ausgangsverbindung ein Säurehaiοgenid ist, kann durch eine Base, wie Pyridin oder Triäthylamin der freigesetzte Halogenwasserstoff neutralisiert und die Reaktion katalysiert werden.
In der klinischen Praxis werden die Verbindungennach der Erfindung normalerweise oral oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als therapeutisch ver-
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traglich.es Säureadditionssalz, wie beispielsweise als Hydrochlorid, Hydrosulfat oder dgl., in Verbindung mit einem pharmazeutisch vertraglichen Trägermaterial enthalten. Demnach sollen die all gerne iiPoder speziellen Bezeichnungen für die neuen Verbindungen nach der Erfindung sowohl die freien Basen als auch die Säureadditipnssalze der freien Basen einschließen, es sei denn, die Bedeutung, in der solche Ausdrücke verwendet werden, wie in den speziellen Beispielen, wäre nicht mit dieser breiten Bedeutung vereinbar. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine einnehmbare Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate machen einen weiteren Aspekt dieser Erfindung aus. Gewöhnlich wird die aktive Substanz zwischen 0,1 und 95 Gew..-96 des Präparatesy spezieller zwischen 0,5 und 20 Gew.-$ von Präparaten, die für die Injektion bestimmt sind, und zwischen 2 und 50 Gew.-?6 von Präparaten, die für orale Verabreichung geeignet sind, ausmachen.
Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung in der Form eim· Dosierungseinheit für orale Verabreichung enthalten, kann die gewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial vermischt werden, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Zellulosederivaten oder Gelatine, und ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, ein Polyäthylenglycolwachs und dgl. kann ebenfalls zugemischt werden, worauf dann die Gemische unter Ausbildung von Tabletten verpreßt werden. Wenn
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überzogene Tabletten erforderlich sind, können die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dgl. enthalten kann. Wechselweise kann die Tablette auch mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch organischer Lösungsmittel gelöst ist. Zu diesen Überzügen können Farbstoffe zugesetzt werden, damit man leicht zwischen Tabletten mit einem Gehalt unterschiedlicher aktiver Komponenten oder unterschiedlicher Mengen der aktiven Verbindung unterscheiden kann.
Durch Verwendung verschiedener Schichten der aktiven Substanz, welche durch langsam sich lösende Überzüge voneinander getrennt sind, erhält man Tabletten mit verzögerter Abgabe, Ein anderer Weg zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Abgabe ist der, die Dosis der aktiven Substanz in Granalien mit Überzügen unterschiedlicher Dickeaufzuteilen und die Granalien zusammen mit der Trägersubstanz zu Tabletten zu verpressen. Auch kann die aktive Substanz in sich langsam lösende Tabletten eingearbeitet werden, die beispielsweise aus Fett- und Wachssubstanzen bestehen, oder sie kann sogar in einer Tablette aus einer unlöslichen Substanz verteilt werden, wie beispielsweise einer physiologisch inerten Kunststoffsubstanz.
Brausepulver stellt man durch Vermischen der aktiven Substanz mit nicht giftigen Carbonaten oder Hydrogenearbonaten, wie Calciumcarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat,
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festen, nicht giftigen Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, und beispielsweise Aromastoffen, her.
Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln (peArörmiger, geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise .Glycerin oder ähnlichen Materialien für geschlossene Kapseln bestehen, kann die aktive Substanz mit einem Pflanzenöl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Verbindung mit festen, pulverförmigen Trägersubstanzen enthalten, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, einem Zellulosederivat oder Gelatine.
Flüssige Präparate für die orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise Lösungen mit einem Gehalt von 0,2 bis 20 Gew.-^ der aktiven Substanz, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch. von Äthanol, WasserfGlycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, geschmackverbessernde Mittel, Saccharin und Carboxymethylzellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für die parenterale Verabreichung durch Injektion können wässrige Lösungen eines wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz sein, vorzugsweise in einer konzentration von 0,5 bis 10 Gew.-96. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen
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enthalten und bequemerweise in Ampullen verschiedener Dosierungseinheiten vorgesehen sein«
Beispiel 1 - 5-Fluor-3-pyridinmethyl-5-fluo:rnikotinat
5-Fluornikotinsäure (5,94 g) wurde 4,5 Stunden mit 24 ml Thionylchlorid unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Thionylchlord wurde abgedampft, und der Rest wurde 10 Minuten mit einem Gemisch von Chloroform (20 ml) und Pyridin (8 ml) auf 80 C erhitzt. Die Lösung wurde in einem Bisbad gekühlt, und eine Lösung von 5-Pluor-3-pyridinmethanol (5f10 g) in 15 ml Chloroform wurde unter Rühren während 30 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden gerührt, dann ließ man es über Nach stehen. Das Gemisch, wurde auf Eiswasser gegossen und die Chloroformphase abgetrennt und zweimal mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogenearbonat gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, um 9,0 g von nahezu farblosem Produkt zu ergeben. F. 105,5 - 106,0°C; Analyseni Gef. C 57,84; H 3,35; F 15,41; N 11,11$; Ber. für C12HgF2N2O2: C 57,60; H 3,22; F 15,19? N 11,20$;
Beispiel 2 - 5-Fluor-3-pyridinmethyl-5-fluornikontinat
Zu einer gerührten Suspension von 5-Fluornikotinsäure (7»05 g) und 5-S*luor-3-pyridinmethanol (6,35 g) in 70 ml wasserfreiem Dioxan wurde eine Lösung von N,N-Dicyclohexylcarbdiimid (10,3 g) in 50 ml wasserfreiem Dioxan während einer Stunde
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unter Eiskühlung zugesetzt. Das Reaktion gemisch wurde bei Raumtemperatur während 16 Stunden gerührt und dann auf eine kleine Menge von kaltem Äthylacetat gegossen. Der ausgefällte Harnstoff wurde abfiltriert und das FiItrat eingedampft. Der gelbe halbfeste Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst,auf eine kurze Aluminiumoxydsäule gegeben und mit 200 ml Chloroform eluiert. Der Rest wurde nach Eindampfen der Chloroformlösung aus Petroläther mit etwas zugesetztem Äthanol umkristallisiert. Das Produkt, 4,2 g, P. 105 - 106°C, war identisch mit einem Produkt, das gemäß Beispiel 1 hergestellt worden war.
Beispiel 3 - 5-Fluor-3-pyridinmethylnikotinat
Nikotinsäure (317 s) wurde eine Stunde mit Thionylchlorid O1»9 s) unter Rückfluß erhitzt. Abdampfen von überschüssigem Thionylchlorid ergab 4,95 S rohes Nikotinsäurechloridhydrochlorid, das mit 10 ml wasserfreiem Benzol bedeckt wurde. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von 5-Fluor-3-pyridinmethanol in einem Gemisch von 12 ml Triäthylamin und 4θ ml Benzol unter Rühren zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Waschflüssigkeiten und das Piltrat wurden in Vakuum eingedampft, um einen halbfesten Rückstand zu ergeben. Das Rohprodukt wurde aus Petroläther umkristallisiert, um 3,5 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt F. von 65-67 G zu ergeben. Wiederholte Umkristallistionen aus Petroläther
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ergaben ein völlig farbloses Produkt mit F. 68,5 - 69,5°C. Analysen: Ber. für C^H FN^i C 62,07} H 3,91} F 8,18}
N 12,07} 0 13,7890. Gef.: C 62,03} H 3,87} F 8,05} N 12,14#.
Beispiel 4 - 3-Py*1 idinäthyl-3-pyridinacetat
Ein Gemisch von 3-Pyridinessigsäure (10,4 g), 3-Pyridinmethanol (9,3 g) und konzentrierter Schwefelsäure (10 ml) in 200 ml Benzol wurde sechs Stunden unter Rückfluß erhitzti Das gebildete Reaktionswasser wurde kontinuierlich durch Azeotropdestillation abgenommen. Die Benzolphase wurde abgegossen und der ölige Rückstand in 50 ml kaltem Wasser gelöst und die Lösung mit wässrigem Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Das alkalische Gemisch wurde mehrmals mit DiäthyI-äther extrahiert, der Extrakt über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel eingedampft, um 9,1 g Produkt zu ergeben. Destillation im Vakuum ergibt 7,3 g Produkt, Kp. 162 - 162,5°C/O,3 mmHg} n^5= 1,55^0} Hydrochlorid F. 126 - 127°C. Analysen (des Hydrochorids)1 Gef. : C 52,8} H 5,26} N 8,76; 0 9,96} Cl 22,659ε} Ber. für N2O2Cl2 : C 53,34; H 5,12} N 8,89} 0 10,15} Cl 22,49#.
In analoger Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt« 5-Fluor-3-pyridinmethyl-3-pyridinacetat
Rückflußzeit 20 Stunden mit p-Toluolsulfonsäure anstelle von Schwefelsäure. Ausbeute 605ε. F. 58,0 - 60,0°C. Analysen» Gef . s C 63,33; H 4,77? F 7,55} N 11,53^5 Ber. für C13H11FN2O2: C 63,41; H 4,50} F 7,72; N 11,389ε.
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Beispiel 5 - 5-Fluorpyridin-3-methyl-5-methylpyrazol-3-carboxylat
5-Fluoxpyridin-3-niethyl-5-methyl-pyrazol-3-carboxylat wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie nachfolgend für Pyridin-3-methyl-5-methylpyrazol-3-carboxylat beschrieben ist, doch wurde Toluol als Lösungsmittel verwendet,
5-Methylpyrazol-3-carbonsäure (5»05 g) und 3-Py-ridinmethanol (4,36 g) werden zusammen mit p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (19 g) in 10ü ml Benzol unter Rückfluß erhitzt. Es wird eine Wasserabtrenneinrichtung verwendet, um das Wasser in dem Reaktionsgemisch abzuziehen. Nach 27 Stunden wird die Benzophase des Reaktionsgemisches dekantiert, und der Rückstand wird mit überflüssigem wässrige« Natriumbicarbonat behandelt· Das wässrige Gemisch wird mit der dekantierten BensbLphase und drei Anteilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird verdampft und ergibt Uß g gelbes Öl, das beim Kühlen spontan kristallisiert.
Nach dem Umkristallisieren aus Benzol schmolz das Produkt bei' 123,5 bis 134,5°C. Analyseni Gef. C 60,5} H, 5,12; N 19,4} 0 14,9$
Berechnet für CnH11N3O2J C 60,82j H 5,11; N 19,34; 0 14,73$.
Die Werte für S-^yy
oxylat: Ausbeute 75$, F. 141,5 bis 143°C.
Analyse: Gef. C 55,96; H 4,36; F 7,96; N 17*75% Ber. für C11H10FNjO2, C 56,17; H 4,29; F 8,08; N 17,86%.
509831/0898 . _12«
Nach dem gleichen Verfahren wurde 5-Fluorpyridin-3-niethylpyra2QL· 3-carboxylat hergestellt.
Ausbeute 75%, F. 162°C, Äquivalentgewicht, gef. 219, ber. 221.
Beispiel 6 - 5-Fluor-3-pyridinmethylacetat
Zu 50 ml gerührtem Essigsäureanhydrid wurde bei Raumtemperatur langsam 5-Fluor-3-pyridinmethanol (10,2 g) zugesetzt. Die Reaktionslösung ließ man drei Tage stehen und trieb dann im Vakuum das überschüssige Essigsäureanhydrid aus. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert und ergab 9»3g farbloses Produkt, Kp. 102 - 1O5°C/1O mm Hg, n^ = 1,4850. Analysen: Gef. C 57,02; H 4,87; F 11,07; N 8,45%; Berechnet für CgHgFNOgt C 56,80; H 4,76; F 11,23; N 8,28%;
Beispiel 7 - 5-Fluor-3-pyridinmethylcaprylat
Zu einer gerührten Lösung von 5-Fluor-3-pyridinmethanol (3,8 g) und 13 ml Triäthylamin in 100 ml wasserfreiem Benzol wurde bei Raumtemperatur langsam eine Lösung Caprylsäurechlorid (4,9 g) in 25 ml Benzol zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann während zwei Stunden auf Rückflußbedingungen erhitzt. Nach dem Kühlen wurde der Niderschlag von Aminhydrochlorid abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Waschflüssigkeiten und Filtrat wurden im Vakuum eingedampft, um 8,3 g flüssigen Rückstand zu ergeben. Dieser wurde im Vakuum destilliert und ergab 5,1 g nahezu farblose Flüssigkeit, Kp. 145 - 15O°C/OfO5 mm Hg;
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H0 5 = 1,4730. Analysen: Gef.: C 66,25; H 7,86; F 7,33; N 51605ε; Ber. für C1^H20FNO2: C 66,38; H 7,96; F 7,50; N 5,55$.
Beispiel 8 - 5-Fluor-3-pyridinraethylpivalat
Zu einer gut gerührten und eisgekühlten Lösung von 5-Fluor-3-pyridinmethanol (6,35 g) und I5 ml Triäthylamin in 100 ml trockenem Benzol wurde eine Lösung von Pivaloylchlorid (6,0 g) in 10 ml trockenem Benzol während einer Stunde zugegeben. Das Reakticiisgemisch wurde kf5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde zweimal mit 50 ml einer gesättigten Wässrigen Lösung von Natriumhydrοgencarbonat gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtriert und Eindampfen des Lösungsmittels ergab 8,7 S eines gelbroten Öles, das im Vakuum destilliert wurde, um 5,45 farbloses Produkt zu ergeben. Kp. II9 - 121 C/i3mm Hg; n^5= 1,470; Analysen: Gef.: C 62,50; H 6,53t F 8,91; N 6,809ε; Berechnet für C1 .,H1 ^FNO2: C 62,54; H 6,68; F 8,99; N 6,63%. 5-Fluor-3-pyridinmethy!vinylacetat wurde in analoger Weise hergestellt. Ausbeute 55$i Kp.' 89 - 91°c/ 0,8 mm Hg; τξ5 = 1,497; Analysen: Gef.: C 61,05; H 5,55; F 9,63; N 7,15; Berechnet für C10H10FNO2: C 61,53; H 5,16; F 9,73; N 7,18.
Beispiel 9 - 5-Fluor-3-pyridinmethyl-3-methyl-5~isoxazolcarboxylat
COOCH2
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Claims (1)

  1. Patentansprüche :
    , Λ J) Pyridinderivate der allgemeinen Formel
    O CH2 - Ö - C - A
    N-
    und deren therapeutische verträgliche Salze, worin A eine
    geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen oder eine der Gruppen
    - CH =
    -CX JTT"3, ΤΊ ,
    Xn
    N CH.
    , worin R eine
    Alkylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe ist, bedeutet.
    2.) Pyridinderivate nach Anspruch 1, worin A -CH„, -(CH2)^CH -C(CH„)„ oder -CH2-CH=CH2 bedeutet, und deren therapeutisch ver trägliche Salze.
    3.) 5-Fluor-3-pyridinmethy!vinylacetat und dessen therapeutisch verträgliche Salze.
    k.) Verbindung der Formel
    F —
    CH„ -
    Il
    O - C
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    oder deren therapeutisch verträgliche Salze.
    5.) Verbindung der Formel
    0
    F -H^ ^*- CH2-O-C
    oder deren therapeutisch verträgliche Salze.
    6.) Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    , worin Y ein Halogenatom oder
    eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung X-A, worin A die obige Bedeutung hat und X eine Carboxylgruppe bedeutet, Metallcarboxylatgruppe oder aktivierte Carboxylgruppe bedeutet, in welch letzterem Fall die Ausgangsverbindung ein Derivat einer Carbonsäure, wie ein Säurehalogenid, ein Alkylester oder ein Säureanhydrid, gemischtes Anhydrid,mit Alkoxyameisensäuren, Carbonsäuren, Sulfonsäuren oder anorganischen Säuren oder ein Derivat ist, das man durch Umsetzung zwischen einer Carbonsäure und einem Carbodiimid oder einer ähnlich funktionierenden Verbindung, vie N,N1-Carbonyldiimidazol oder N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat, gewonnen hat, wobei X eine Metallcarboxylatgruppe ist, wenn Y ein Halogenatom ist, umsetzt und die erhaltene Base ggf. durch Umsetzung mit einer Säure in ihr therapeutisch verträgliches Salz überführt.
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    7·) Arzneimittel zur Senkung des Serumlipidspiegels, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 5<
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