DE1793779A1

DE1793779A1 - Verfahren zur herstellung von (+)-2amino-1-butanol-(+)-hydrogentartrat

Info

Publication number: DE1793779A1
Application number: DE19681793779
Authority: DE
Inventors: Giorgio Zoja
Original assignee: ZOJA LAB CHIM FARM
Current assignee: ZOJA LAB CHIM FARM
Priority date: 1968-04-18
Filing date: 1968-06-06
Publication date: 1975-01-09
Also published as: CS158241B2; GB1198923A; ES362444A1; IL31704A0; BG20783A3; US3579587A; BE729463A; NL150427B; DE1768610A1; BR6907187D0; PL81001B1; IL31704A; DE1768610B2; CH496654A; AT281786B; NL6903892A; OA03019A

Description

PATENTANWÄLTE

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE

DR. KARL GEORG LÖSCH

D-eOOO MÜNCHEN 13. BAUERSTRASSE 22. POSTFACH 7Θ0 · FERNRUF (ΟΘΙ!) 37 65 83 · TELEX 5210208 ISAR CJ

München, 5. Juli 1973 M/12 683

LABORATORIO CHIMICO FARMACEUTICO Giorgio Zoja S.p.A.
Mailand
Viale Lombardia, 20

"Verfahren zur Herstellung von (+)-2-Amino-i-butanol-(+)-hydrogentartrat"

. (Ausscheidung aus-P 17 68 610.1-42)

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von sehr reinem (+}-2-Amino-i-butanol-(+)-hydrogentartrat. Die genannte Verbindung ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung des bekannten Antituberkuloseraittels Ethambutol, d'.'h. von rechtsdrehendein 2,2 '- (A'thylendiimin) -di-T-butanoldihydrochlorid. Verfahren zur Herstellung von Ethambutol aus dem erf:ndungsgemäß erhältlichen {+)-2-Amino-i-butanol-(+)-hydrogentartrat sind beispielsweise in den deutschen Offenlegungsschriften 1 768 610 und 1 768 612 beschrieben.

Aus der Literaturstelle Journal of American Chemical Society, .76, 2801 (1954) ist es bereits bekannt, racemisches (+)-2-Aminobutanol mit Hilfe von Weinsäure in die optischen Isomeren aufzutrennen. Diese Trennung verläuft jedoch nur unvollständig. Insbesondere ist es nicht möglich, aus dem dabei erhaltenen

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(+)-2-Amino-i-butanol durch Umsetzung beispielsweise mit einem Äthylendihalogenid Ethambutol in der erforderlichen optischen Reinheit herzustellen. Die optische Reinheit von Ethambutol, d.h. das-,Freisein von der entsprechenden linksdrehenden Verbin-

■dung, ist dabei in Hinblick auf die therapeutische Anwendung

von ausschlaggebender Bedeutung, da die linksdrehende Verbindung eine erheblich größere Neurotoxizität besitzt als optisch I reines rechtsdrehendes Ethambutol.

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Das erfindungsgemäße-Verfahren zur Herstellung von (+)-2-Amino-

i1-butanol-(+)-hydrogentartrat beruht auf der überraschenden Tatsache, daß, obgleich das (-)-2-Amino-i-butanol-(+)-hydrogentartrat und das (+)-2-Amino-i-butanol-(+)-hydrogentartrat ■ in absolutem Äthylalkohol nahezu in gleicher Weise löslich sind und obgleich das (+)-2-Amino-i-butanol-(+)-hydrogentartrat in ;einer ·95 % Äthanol enthaltenden Äthanol-Wassermischung stärker löslich ist als das (-)-2-Amino-i-butanol-(+)-hydrogentartrat, ,unerklärlicherweise bei·'Verwendung von Methylalkohol an seinem Siedepunkt das (-)-2-Amino-1-butanol-(+)-hydrogentartrat vollständig gelöst wird, während das (+)-2-Amino-i-butanol-(+)-ihydrogentartrat nur leicht gelöst wird.

¹ Wenn man in Betracht zieht, wie sich das Verhalten von Äthylalkohol und Methylalkohol nahekommt, und zwar insbesondere mit Bezug auf das Lösungsvermpgen, dann wird sofort ersichtlich, wie unerwartet-das ist, was gefunden wurde.

:Besonders überraschend ist dabei die Tatsache, daß die Lös- ;lichkeit von (+)-2-Amino-i-butanol-(+)-hydrogentartrat in j Methylalkohol nur so gering von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels schwankt,so daß diese Verbindung j in jedem Fall als wenig löslich angesehen wird, während die Lösilichkeit des (-)-2-Amino-i-butanol-(+)-hydrogentartrats, die bei j Raumtemperatur gering ist, bei der Siedetemperatur des Lösungs-' mittels so merklich ansteigt, daß das Produkt und das Lösungsmittel in jedem Verhältnis praktisch mischbar werden, wodurch

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·» *3 —

eine einfache/ vollständige Trennung ermöglicht wird, die unter jeder bisher bekannten anderen Bedingung unmöglich ist, ..

Im wesentlichen umfaßt das neue Verfahren, das Gegenstand der Erfindung ist, die folgenden Stufen:

a) äquimolare Mengen von racemischem 2-Amino-l-butanol und (+)-Weinsäure werden in wässeriger Lösung zur Reaktion gebracht, wobei die Wassermenge im Verhältnis von 0,8 bis 1 ,2 : 1 mit Bezug' a*uf das Gesamtgewicht der vorhandenen Reaktionsteilnehmer liegt. Die Lösung wird unter kräftigem Rühren bei 0'bis 10 C gekühlt. Eine beträchtliche Menge des (-)-2-Amino-l-butanol-(+)-hydrogentartrats fällt aus und wird durch Filtrieren oder Zentrifugieren entfernt.

^:b) Die wässerige Lösung wird durch Erhitzen unter einem Vakuum in einer oder mehreren Stufen konzentriert, bis ihr Volumen auf das 3,4-fache des Volumens des anfänglich verwendeten AmirioJbütanols verringert ist. Eine oder mehrere Fraktionen, die vorwiegend aus (+)-2-Amino-l-butanol-(+)-hydrogentartrat bestehen, fallen bei Abkühlung auf 0 bis 10⁰C unter kräftigem Rühren aus. Diese Fraktionen werden nach dem Trocknen mit siedendem, wasserfreiem Methylalkohol in einem Verhältnis von 0,5 bis 0,8 Vol.-gewicht (volumes by weight), bezogen auf das behandelte Produkt, behandelt. Die siedende Lösung wird verworfen und der Rückstand abermals mit siedendem Methylalkohol in einem Verhältnis V:W von 0,1 bis 0,3 behandelt. Das unlösliche Produkt wird aus der siedenden Lösung gewonnen und mit Methanol gewaschen. Es wird sehr reines (+)-2-Amino-1-butanol-(+)-hydrogentartrat mit Ausbeuten im Bereich von 60 bis 70 % erhalten.

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Die Herstellung von Ethambutol aus dem so erhaltenen (+)-2-Amino-1-butanol-(+)-hydrogentartrat kann folgendermaßen erfolgen:

Das (+)-2-Amino-i-butanol-(+)-hydrogentartrat wird in wenigstens 2 Teile*n ed,nes zwischen 100 und 130 C siedenden und Dichloräthan, vorzugsweise in einem Überschuß mit Bezug auf das istöchiometrische Verhältnis, enthaltenden organischen Lösungsjmittels gelöst. Das Ganze wird unter Rückfluß und' Rühren gehaljten, während 1,5 Mol-pulverförmiges CaO oder Ca(OH)₂ je Mol !verwendetem Tartrat zugegeben werden. Die Reaktion wird 2 weitere Stunden fortgesetzt.

! Nach dieser Ze.it wird ein Teil des Lösungsmittels abdestilliert und die unlöslichen Calciumsalze werden durch Filtrieren aus j der noch heißen Lösung entfernt.

:Bei Sättigung der Lösung .mit gasförmigem Chlorwasserstoff und ;Abkühlung· fällt das (+)-2,2·-(Ä'thylendiimin)-di-1-butanoldi- ;hydrochlorid aus, welches anschließend aus Äthanol umkristallisiert wird.

Aus den Mutterlaugen wird das nicht umgesetzte (+)~2-Amino-1-butanol-(+)-hydrogentartrat gewonnen, indem man zuerst zur Eliminierung des größten Teils des ungelösten HCl einen Luftstrom einleitet und danach unter Rühren NaOH zugibt. Das ausgefällte NaCl'«wird filtriert und die heiße Lösung*mit der stöchiometrischen Menge von (+)-Weinsäure zugegeben. Bei Abkühlung fällt das (+)-2-Amino-1-butanol-(+):-hydrogentartrat aus, das wieder in Umlauf gesetzt wird. Die Ausbeuten an (+) -2,2 ' - (A'thylendiimin) -di-1 -butanoldihydrochlorid mit Bezug iauf das tatsächlich verbrauchte (+)-2-Amino-1-butanol-(+)-hydrogentartrat liegen im Bereich von 50 bis 60 %.

Das Verfahren der Erfindung wird nachstehend an Hand eines Beispiels veranschaulicht.

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- 5 !Beispiel

(Zu einer Lösung von 98 kg (+)-Weinsäure in 130 Litern Wasser

I ,

,werden 58 kg racemisches 2-Amino~1~butanol gegeben. :Nach Abkühlung bis auf 3°C fallen unter kräftigem Rühren 4 9 kg I(-)-2-AminÖ-1-butanol-(+)-hydrogentartrat aus, das durch Zentrifugieren entfernt wird. Das Volumen der wässerigen Lösung ,wird durch Konzentration unter verringertem Druck auf 10/17 ihres Volumens verringert. Danach wird die Lösung unter kräf- j tigern Rühren auf 3 C "gekühlt. Es fällt eine überwiegend aus ¹(+)-2-Amino-i-butanol-(+)-hydrogentartrat bestehende kristalline Fraktion aus, die durch Zentrifugieren gesammelt wird. Die wässerige Lösung wird abermals unter verringertem Druck auf 10/17 ihres Volpmens*konzentriert, unter kräftigem Rühren auf 3 C : abgekühlt und durch Zentrifugieren wird eine zweite Ausbeute

gesammelt, die überwiegend aus (+)-2-Amino-i-butanol-(+)-hydrogen-, tartrat besteht. ' ... ,

Die beidep gesammelten Fraktionen werden getrocknet und mit 100 1 wasserfreiem siedendem Methanol innig, gemischt.

Die siedende Methanollösung wird entfernt und durch weitere 30 1 wasserfreies siedendes Methanol ersetzt. Nach Vermischung und Trennung der siedenden Lösung werden 15 Liter frisches, wasserfreies, siedendes Methanol zugegeben. Nach inni- : gern Mischen wird die Mischung gekühlt und bei Raumtemperatur filtriert.

'Auf diese Weise werden 49 kg (+)-2-Amino-1-butanol-(+)-hydro- ! Igentartrat mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 141°C und einem ; Wert /"OC_-Zq = 23,5 (c = 12, H₃O) erhalten.

Das so erhaltene sehr reine Produkt kann folgendermaßen zu Ethambutol weiterverarbeitet werden:

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100 kg des so erhaltenen sehr reinen (+).-2~Amino-1-butanol-(+)-hydrogentartrats werden in einer siedenden Mischung'aus ι 250 1 Butanol und 35 1 Äthylendichlorid gelöst. Während unter : kräftigem Rühren die Siedetemperatur gehalten wird, werden 38 kg,pulverförmiges CaO allmählich zugegeben; danach wird die Lösung weitere 2 Stunden unter Rückfluß gehalten.

■ Nach dieser Zeit werden 170 Liter Lösungsmittel·abdestilliert, die ausgefällten Calciumsalze aus der heißen Lösung entfernt und diese mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach dem Abkühlen wird eine Ausbeute an Kristallen, abgetrennt, mit Butanol gewaschen und aus Äthylalkohol kristallisiert.

Auf diese. Weise werden 22 kg (+) -2,2 '- (Ä*thylendiimin)-di-1-butanoldihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 2O2°C und ZbCJ^⁸ = +7,4°· (c = 27,7 H₂O) erhalten.

Zur Gewinnung des nicht umgesetzten (+) »· 2-Ami no -1-butanol-(.+) -hydKogentartrats· werden die Butanol-Mütter laugen von dem größten Teil des gelösten HCl mittels-eines Luftstroms befreit und unter Rühren mit 20 kg NaOH versetzt. Das dabei gebildete.

■ NaCl wird entfernt und die stöchiometrische Menge Weinsäure zu der siedenden Lösung gegeben.

Durch Abkühlen werden 50 kg (+)-2-Amino-1-butanol-(+)-hydro- ; gentartrat ausgefällt, das durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt und wieder in Umlauf. gebracht wird.

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Claims

Patentansprüche'

i1Λ Verfahren zur Herstellung von (+)-2-Amino-i-butanol-(+)-■ hydrog'entartrat, dadurch gekennzeichnet, i
daß man eine Mischung von (+)-2-Amino-1-butanol und (-)-2- ^! Amino-1-butanol in wässeriger Lösung mit etwa einer äquiinolaren ;Menge (+)-Weinsäure umsetzt und die auf diese Weise gebildeten

Hydrogentartrat-Diastereomere durch fraktionierte Kristallisation, welche die Reinigung der an (+)-2-Amino--1-butanolj (+)-hydrogentartrat reichen Fraktionen mit siedendem Methyl-' alkohol einschließt, trennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Gewicht des Wassers, das in der wässerigen Lösung von (+!-Weinsäure, zu welcher 2-Amino-1-¹ butanolisomere gegeben" werden, enthalten ist, und das Gewicht "det Summe der Reäktionsteilnehmer in einem Verhältnis zwischen 0,8 und 1,2 liegt.

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3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e , kennzeichnet , daß zunächst ein wesentlicher An- : teil an (-)-2-Amino-i-butanol-(+)-hydrogentartrat durch Ab-' kühlung der wässerigen Lösung unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur zwischen 0° und 10°C herauskristallisiert wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch !gekennzeichnet , daß man die an (+) -2-Amino-ibutanol-(+)-hydrogentartrat reiche Fraktion durch Konzentration der Mutterlaugen unter verringertem Druck in einer oder mehreren Stufen auf das nahezu 3,4-fache des anfänglichen-Volumens von (+)-2-Amino-1-butanol und Abkühlen unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur von 1 bis 10 C erhält.

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15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch !gekennzeichnet , daß man die an (+)-2-Amino-1-jbutanol-(+)-hydrogentartrat reiche Fraktion durch inniges Mischen mit siedendem Methylalkohol in zwei aufeinanderfolgenden Stufen reinigt, wobei die Verhältnisse des Alkoholvolumens mit Bezug auf das Gewicht der Masse der behandelten Kristalle zwischen 0,5 und 0,8 bzw. 0,1 und 0,3 liegen.

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