DE1258416B

DE1258416B - Verfahren zur Herstellung von L-alpha-Methyl-beta-(3, 4-dihydroxyphenyl)-alanin

Info

Publication number: DE1258416B
Application number: DEK54211A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Ing Dr Rolf Kallischnigg
Original assignee: CHEMISCHE FABRIKEN; Knoll GmbH
Current assignee: CHEMISCHE FABRIKEN; Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1964-10-09
Filing date: 1964-10-09
Publication date: 1968-01-11
Also published as: NL6513008A; GB1116067A; US3440278A; BE670700A; BR6573858D0; CH456625A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

Deutsche KL: 12q-34

1258 416
K54211IVb/12q
9. Oktober 1964
11. Januar 1968

L - a - Methyl - β - (3,4 - dihydroxyphenyl) - alanin, auch unter dem Namen a-Methyldopa bekannt, ist ein wichtiges Arzneimittel zur Behandlung von hohem Blutdruck, dessen Wirkungsmechanismus nach den derzeitigen Erkenntnissen auf einer Hemmung der Aminosäuredecarboxylasen beruht.

Für die Synthese des a-Methyldopa standen bisher zwei Wege zur Verfügung, welche von Phenylacetonen der allgemeinen Formel

RO

R'O

CH,C0CH,

ausgehen, wobei R und R' niedermolekulare Alkylreste oder R und R' gemeinsam mit den benachbarten Sauerstoffatomen eine Methylendioxy-Brücke bedeuten.

Nach dem technisch wichtigsten Verfahren werden Phenylacetone der Formel I mit Cyaniden und Ammoniumcarbonat zu den entsprechenden in 4-Stellung substituierten Hydantoinen umgesetzt und letztere durch Ringspaltung in Derivate des Alanins überführt.

Daneben ist es auch bekannt, Verbindungen der Formel I mit Cyaniden und Ammoniak in die entsprechenden Aminonitrile zu überführen und aus letzteren durch Hydrolyse entsprechende Derivate des Alanins zu bilden.

Beiden Herstellungswegen gemeinsam ist die anschließende Freisetzung der phenolischen Hydroxylgruppen durch Ätherspaltung sowie die Isolierung der physiologisch aktiven L-Form aus dem Racemat, was zunächst eine Blockierung der primären Aminogruppe sowie der phenolischen Hydroxylgruppen durch Acylierung und als letzten Schritt die Abspaltung der Acylreste durch Hydrolyse erfordert.

Des weiteren ist es bekannt, Aldehyde und Ketone mit in 4-Stellung unsubstituierten Oxazolinonen-5 umzusetzen, wobei ungesättigte Azlactone entstehen. Die direkte Q-Alkylierung gesättigter Azlactone bzw. Verfahren zur Herstellung von
L-a-Methyl-/i-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin

Anmelder:

Knoll Aktiengesellschaft, Chemische Fabriken,

6700 Ludwigshafen, Knollstraße 50

Als Erfinder benannt:
Dipl.-Ing. Dr. Rolf Kallischnigg,
Liestal (Schweiz)

in 4-Stellung monoalkylierter Oxazolinone-5 ist jedoch noch nicht beschrieben worden.

Es wurde nun gefunden, daß man auf wesentlich einfacherem Wege und in höheren Ausbeuten a-Methyldopa dadurch erhalten kann, daß man 2-Phenyl-4-methyloxazolinon-5 in Form eines Metallsalzes oder in Gegenwart solche Salze bildender basischer Kondensationsmittel mit reaktionsfähigen Estern des Veratrylalkohols umsetzt, das erhaltene 2-Phenyl-4-veratryl-4-methyloxazolinon-5 ohne Isolierung partiell zum N-Benzoyl-a-methyl-/3-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin hydrolysiert, das anfallende Racemat dieser Verbindung über diastereomere Salze mit optisch aktiven Basen in die optischen Antipoden zerlegt und L-N- Benzoyl - a - methyl - β - (3,4 - dimethoxyphenyl)-alanin durch Hydrolyse in L-a-Methyl-^-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin überführt.

Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens werden besonders deutlich, wenn man, ausgehend von Veratrylchlorid, die nach G. A. Stein, H. A. Bronner und K. Pfister, J. Amer. Soc. 77, 700 bis 703 (1955), benötigten Verfahrensstufen (Tabelle A) der neuen Arbeitsvorschrift (Tabelle B) gegenüberstellt:

Tabelle A

Stufe	CH₃O	CH₃O	>—CH₂	— CN	Ausbeute
	^CH3° \Z/	-Ch₃O -\^y
1.		Ϊ		?


y- CH₂Ci-

709 718/432

Fortsetzung

Ausbeute

Racemat-Spaltung (L-Form) CH₃O

CH₃O

* V- CH — CO — CH₃

CH,O

CH₃O —< V- CH₂ — CO — CH₃

CH,O

CH₃

^ V-CH₂-C CO

HN NH

CH, O

CH,

CH₃O -< >—CH₂-C-COOH

NH,

^HO CH₃

V-CH₂-C-COOH NH₂

CH₃ CH₂-C- COOH

NH-CO —R

CH₃ R-COO-^f V-CH₂-C-COOH

NH- CO — R

R —COO

R — COO

R —COO

^HO

CH₃ CH₂-C- COOH

NH,

97,7% der Theorie (Rohprodukt)

51% der Theorie

87,5% der Theorie (Rohprodukt)

100% der Theorie (Rohprodukt)

80% der Theorie

Tabelle B

Stufe

Ausbeute

Veratrylierung und Hydrolyse

CH₃
H-C C=O

CH₃O

über 70% der Theorie

CH₃O

CH₃
CH, — C — COOH

NH-CO

Racemat-Spaltung
(i.-Form)

CH₃O

HO

CH₃
CH, — C — COOH

NH-CO

CH₃

CH₂ — C — COOH
NH,

über 90% der Theorie

Ein wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist auch darin zu erblicken, daß die verwendeten Ausgangsstoffe bekannte Industrie-Chemikalien darstellen. Dies gilt für Veratrylchlorid ebenso wie für 2-Phenyl-4-methyloxazolinon-5, welches als Azlacton des bekannten N-Benzoylalanins leicht in quantitativer Ausbeute durch dessen Cyclisierung mit Acetanhydrid nach E.Mohr, J. pr. Chem. (2) 81, 478 (1910), oder durch Dehydratisierung von Carbodiimiden nach J. Z. Si em ion, Rocz. Chem. 34, 1479 bis 1482 (1960), erhältlich ist.

Als besonders günstig hierbei erweist sich die Tatsache, daß nach Abdestillieren des überschüssigen Acetanhydrids und der entstandenen Essigsäure im Rückstand verbleibende Acetanhydridanteile die erfindungsgemäße Umsetzung nicht stören, weswegen das rohe 2-Phenyl-4-methyloxazolinon-5 unmittelbar in die Synthese eingesetzt werden kann. Es wurde sogar festgestellt, daß die überführung des reinen, kristallinen 2-PhenyI-4-methyloxazolinon-5 in die entsprechenden Metallsalze träger und schwieriger verläuft als die Umsetzung mit dem Rohazlacton, was darauf schließen läßt, daß in der Kristallform vorwiegend die reaktionsträgere Form der Tautomeren II und III vorliegt.
CH₃

Na-C

CH₃

C C — ONa

Die Bildung der Metallsalze des 2-Phenyl-4-methyloxazolinon-5 erfolgt durch Umsetzung des 2-Phenyl-4-methyloxazolinon-5 mit metallorganischen Verbindungen, wie Naphthylnatrium, Butyllithium, Phenyllithium, oder mit Grignard-Reagenzien, wie Äthylmagnesiumhalogenid bzw. Phenylmagnesiumhalogenid. Auch Metallhydride, vor allem Alkalimetallhydride, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, sind zur Herstellung der Metallsalze des 2-Phenyl-4-methyloxazolinon-5 geeignet. Als Me-

tallsalze bildende basische Kondensationsmittel schließlich sind Metallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, für die Reaktion brauchbar.

Geeignete reaktionsfähige Ester des Veratrylalkohols sind beispielsweise diejenigen mit Halogenwasserstoffsäuren oder Arylsulfonsäuren. Besonders günstige Resultate wurden mit Veratrylchlorid erzielt. Die Umsetzung wird in Anwesenheit von Lösungsmitteln und/oder Verdünnungsmitteln unter solchen Bedingungen durchgeführt, bei denen der Azlactonring beständig ist. Vorzugsweise arbeitet man in wasserfreien, indifferenten Lösungsmitteln, z. B. aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol bzw. Xylol, oder aber in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, höheren Äthern oder Acetalen. Am günstigsten erwies sich die Verwendung von Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldiäthern.

Da bekannt ist, daß Benzylhalogenide in indifferenten Lösungsmitteln von Alkalihydriden nicht angegriffen werden, andererseits aber die Möglichkeit besteht, daß die Natriumverbindung des 2-Phenyl-4-methyloxazolinon-5 bei längerem Erhitzen zu Nebenprodukten führt, kann man auch so vorgehen, daß man die Lösung beider Reaktionskomponenten in geeigneten indifferenten Lösungsmitteln mit Alkalihydrid reagieren läßt, so daß die Metallverbindung des Azlactone in Gegenwart von Veratrylchlorid gebildet wird. Diese Arbeitsweise ist besonders einfach und liefert konstant günstige Ausbeuten.

Das erhaltene 2 - Phenyl - 4 - veratryl - 4 - methyloxazolinon-5 wird ohne Isolierung mit Wasser oder mit schwachen Alkalien oder Säuren unter Azlactonringspaltung partiell hydrolysiert. Mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung beispielsweise entsteht in praktisch quantitativer Ausbeute das Natriumsalz des N- Benzoyl - «-methyl -β-(3,4- dimethoxyphenyl)-alanins.

Die Zerlegung des racemischen N-Benzoyl-a-methyl-/f-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanins in die optischen Antipoden gestaltet sich sehr einfach, weil sich das Racemat in seiner Kristallstruktur und damit in seiner Löslichkeit (F. 192 bis 193⁰C) wesentlich von den optisch aktiven Formen (F. 146 bis 147° C) unterscheidet. Die Trennung in die optischen Antipoden erfolgt in üblicher Weise, indem man die Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer optisch aktiven Base wie Chinin, Chinidin, Brucin, Strychnin, Cinchonin, Cinchonidin, Ephedrin, «-Phenyläthylamin, Codein oder Menthylamin umsetzt und die erhaltenen Salze z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten in die Diastereomeren trennt. Aus diesen werden die Antipoden der Aminosäure durch Einwirkung von Säuren freigesetzt.

Die Hydrolyse des erhaltenen L-N-Benzoyl-u-methyl-/3-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanins zu L-«-Methyl-/H3,4-dihydroxyphenyl)-alanin erfolgt unter Ätherspaltung und Desbenzoylierung nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Einwirkung von Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure. Ebenso kann auch die D-Verbindung hydrolysiert werden.

Unterwirft man racemisches N-Benzoyl-a-methyl-/M3,4-dimethoxyphenyl)-alanin der Ätherspaltung und Desbenzoylierung, so erhält man DL-a-Methyl-/H3,4-dihydroxyphenyl)-alanin, welches sich jedoch hinsichtlich Schmelzpunkt und Löslichkeit kaum von den optisch aktiven Verbindungen unterscheidet. Im Gegensatz zum erfindungsgemäßen Verfahren wäre daher die nachträgliche Racematspaltung über die acylierten Produkte recht langwierig.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Ausführungsbeispielen erläutert.

Beispiele

1. Methoden zur Herstellung von DL-N-Benzoyl- «-methyl-/J-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin

a) 32,2 g 50%ige Natriumhydrid-'O'l-Dispersion werden in 250 ml Tetrahydrofuran suspendiert, die Mischung auf 50⁰C erwärmt und eine nach E. M ο h r (J. pr. Chem. [2] 81, 478 [1910]) erhaltene acetanhydridhaltige Lösung des rohen Azlactons in Tetrahydrofuran innerhalb einer Stunde zugetropft. Der dabei unter gelindem Schäumen entweichende Wasserstoff wird aufgefangen und gemessen. Sobald die Wasserstoffentwicklung zügig verläuft, kann die Badtemperatur auf etwa 40°C erniedrigt werden. Nach beendeter Zugabe wird noch etwa 30 Minuten bei 50° C nachgerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Es werden 12,5 bis 13 1 Wasserstoff gemessen.

Die braune Lösung wird auf 10" C abgekühlt und 106 g Veratrylchlorid zugefügt. Dieses geht sofort in Lösung. Während des Weiterrührens steigt die Innentemperatur von selbst allmählich über Raumtemperatur und wird notfalls durch Kühlung zwischen 25 bis 30⁰C gehalten. Ist die exotherme Reaktion beendet, erwärmt man das Reaktionsgemisch je 1 Stunde auf 30° C, dann auf 40 und 50° C, um abschließend noch 2 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden zu erhitzen. Die braune Farbe verschwindet wieder vollständig.

Das überschüssige Natriumhydrid wird zerstört, indem man zur erkalteten Reaktionsmischung 30 ml Tetrahydrofuran mit einem Wassergehalt von 10% zutropft. Das Tetrahydrofuran wird gegen Ende der Reaktion im schwachen Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand mit Wasser verrührt, wobei gleichzeitig mit 10%iger Salzsäure auf pH 2 angesäuert wird. Die organischen Anteile werden in Dichlormethan aufgenommen und zunächst mit angesäuertem Wasser (pH 2) und anschließend mit reinem Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat und Filtrieren über Aktivkohle wird das Dichlormethan abdestilliert.

Der Rückstand wird zur Hydrolyse des Azlactons und Abtrennung nicht saurer Reaktionsprodukte 3 Stunden auf dem Wasserbad mit 600 ml 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung unter kräftigem Rühren erhitzt, wobei der größte Teil der Reaktionsmasse in Lösung geht. Dann wird abgekühlt, vom Ungelösten abgegossen und die wäßrige Lösung zweimal mit je 50 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Nach Filtrieren der wäßrigen, alkalischen Lösung über Aktivkohle wird mit 10%iger Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Das rohe DL-N-Benzoyl-tt-methyl-/i-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin wird hierdurch halbkristallin ausgefällt.

Die saure, wäßrige Lösung wird zweimal mit je 150 ml Dichlormethan extrahiert. Mit dieser Dichlormethanlösung wird das ausgefällte Material aufgekocht, wobei es weitgehend kristallisiert. Nach längerem Stehenlassen bei 0° C wird das weiße Kristallisat abfiltriert. Trockengewicht 106 g, F. 187 bis 190^cC. Weitere 25 g erhält man durch Abdestillieren der Dichlormethan-Mutterlauge und Wiederholung der Na-

triumhydrogencarbonat-Umfällung, wobei es vorteilhaft ist, das zweite Rohprodukt durch Aufkochen mit 10% Essigester enthaltendem Äther aufzulösen und bei — 20^cC auskristallisieren zu lassen.

Die beiden Rohkristallisate (136 g = 77% der Theorie) werden aus Alkohol umkristallisiert, wobei die über Aktivkohle filtrierte Lösung wegen der geringen Löslichkeitsuiiterschiede in heißem und kaltem Alkohol auf ein Viertel eingeengt werden soll. Man erhält 122 g (69% der Theorie) weiße Kristalle von F. 192 bis 193° C.

b) Rohes, nach Mohr aus 100 g DL-N-Benzoylalanin gewonnenes 2-Phenyl-4-methyloxazolinon-5 und 106 g Veratrylchlorid werden in 400 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Mischung auf 50° C erwärmt.

In die Lösung tropft man im Laufe einer Stunde eine gerührte Suspension von 32,2 g 50%ige Natriumhydrid-Öl-Dispersion oder 15g ölfreies Natriumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran. Der spontan entweichende Wasserstoff wird aufgefangen und gemessen. Die anfangs auftretende Wärmetönung wird durch Kühlung abgefangen. Sobald die Wasserstoffentwicklung träger wird, beschleunigt man das Zutropfen der Natriumhydridsuspension bei 60° C. Eine halbe Stunde nach beendeter Zugabe kommt die Gasentwicklung mit etwa 13 1 Wasserstoff zum Stillstand. Man erhitzt dann noch 3 Stunden am Rückfluß zum Sieden.

Die Aufarbeitung und Isolierung des DL-N-Benzoyl-«-methyl-/i-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanins erfolgt nach den Angaben unter la). Ausbeute 128 g (72% der Theorie), F. 192 bis 193° C.

c) Nach dem Verfahren von LZ. S i e m i ο η (Rocz. Chem. 34, 1479 bis 1482 [1960], C 1964, Nr. 33, 852) setzt man 107 g Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid und 100 g DL-N-Benzoylalanin bei 20^cC in 500 ml Tetrahydrofuran um. Unter mäßiger Erwärmung fällt Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff aus, wodurch ein dicker Brei entsteht. Nach löstündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird der Ansatz 15 Minuten auf 50^c C erwärmt und anschließend 2 Stunden bei 30° C nachgerührt.

In dieses Gemisch von Azlacton und Harnstoffderivat trägt man innerhalb einer Stunde 30 g 50%ige Natriumhydrid-Ül-Dispersion in solchen Portionen ein, daß die Wasserstoffentwicklung beherrschbar bleibt. Der entweichende Wasserstoff wird aufgefangen und gemessen. Nach Abklingen der anfangs starken Reaktion erhöht man die Reaktionstemperatur von 15 bis 50° C, so daß die Gasentwicklung immer zügig verläuft. 30 Minuten nach beendeter Natriumhydridzugabe kommt die Wasserstoffentwicklung zum Stillstand. Es werden 12,5 bis 13 1 Wasserstoff gemessen. Die Reaktionsmischung hat die braune Farbe der Azlactonnatriumverbindung.

Nun wird auf 10^;C abgekühlt und 106 g Veratrylchlorid zugefügt.

Der weitere Verlauf der Umsetzung und die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt nach den Angaben unter la).

Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff ist in Dichlormethan praktisch unlöslich und läßt sich daher bei Aufnahme des gebildeten 2-Phenyl-4-veratryl-4-methyloxazolinon-5 in diesem Medium durch Filtration leicht abtrennen.

Nach vollständiger Aufarbeitung erhält man 117 g (66% der Theorie) reines DL-N-Benzoyl-a-methyl-/i-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin, F. 192 bis 193° C.

d) 2-Phenyl-4-methyloxazolinon-5 wird wie beim Verfahren 1 c) durch Umsetzung von 100 g DL-N-Benzoylalanin mit 107 g N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid in Tetrahydrofuran hergestellt. Der ausgefallene Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. (Ausbeute an Harnstoffderivat 114 g = 98% der Theorie).

Die filtrierte Azlactonlösung wird innerhalb von 15 bis 20 Minuten zu einer Suspension von 8,8 g feingepulvertem 98%igem Lithiumhydrid (Molverhältnis 1:2,1) in 100 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Unter Selbsterwärmung beginnt die Wasserstoffentwicklung. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird noch so lange zum Sieden erwärmt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Es werden 12 1 Gas gemessen.

Die Veratrylierung der Lithiumverbindung des Azlactons verläuft träger. Nach Zugabe von 106 g Veratrylchlorid zur abgekühlten Lösung wird der Ansatz innerhalb von 2 Stunden allmählich von 20 auf 65^: C erwärmt und anschließend 4 Stunden zum Sieden erhitzt.

Aufarbeitung und Isolierung erfolgt nach den Angaben unter la).

Man erhält 115 g (65% der Theorie) reines dl-N-Benzoyl - a - methyl - β - (3,4 - dimethoxyphenyl)- alanin, F. 192 bis 193^CC.

e) 8,8 g feingepulvertes Lithiumhydrid werden in 100 ml Tetrahydrofuran suspendiert. In die Suspension tropft man innerhalb 15 bis 20 Minuten bei Zimmertemperatur eine Lösung von 90,7 g reinem, kristallinem 2-Phenyl-4-methyloxazolinon-5 (F. 39 bis 40^;C) in 100 ml Tetrahydrofuran. Unter Abgabe von etwa 1 1 Wasserstoff und Selbsterwärmung scheidet sich ein gelbes Produkt, möglicherweise ein Lithiumhydridkomplex des Azlactons, ab. Nach Verdünnen mit 300 ml Tetrahydrofuran erhitzt man den Ansatz 6 bis 8 Stunden am Rückfluß zum Sieden, bis sich die berechnete Wasserstoffmenge gebildet hat.

In die abgekühlte Reaktionslösung gibt man 106 g Veratrylchlorid, erhitzt im Verlauf von 2 Stunden langsam am Rückfluß zum Sieden und hält die Siedetemperatur dann noch etwa 5 Stunden aufrecht.

Aufarbeitung und Isolierung der Verbindung erfolgt ebenfalls nach den Angaben zu 1 a). Man erhält 88 g (50% der Theorie) DL-N-Benzoyl-a-methyl-/i-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin, F. 192 bis 193^CC.

f) Nach L. H ο r η e r (Ann. 652, 99 [1962]) stellt man aus 80 g Naphthalin und 14,3 g Natrium in 500 ml Tetrahydrofuran eine Naphthalinnatriumlösung unter Stickstoff her. In die dunkelgrüne Lösung tropft man langsam bei — 20⁰C eine Lösung von 90,7 g 2-Phenyl-4-methyloxazolinon-5 bzw. die entsprechende Menge Rohazlacton in 100 ml Tetrahydrofuran ein und rührt nach beendeter Zugabe so lange, bis die Lösung Zimmertemperatur erreicht hat. Die grüne Farbe weicht sehr schnell dem braunen Farbton, welcher für die Natriumverbindung des Azlactons charakteristisch ist.

Nach Zugabe von 106 g Veratrylchlorid bei 10° C tritt Selbsterwärmung auf. Die Veratrylierung wird nach den Angaben zu la) durchgeführt und beendet.

Das zurückgebildete Naphthalin wird bei der Aufarbeitung des Ansatzes mit dem in Natriumhydrogencarbonatlösung unlöslichen Anteil abgetrennt.

Bei Isolierung des Umsetzungsproduktes entsprechend den Angaben zu 1 a) gewinnt man 122 g (69%

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π,

der Theorie) DL-N-Benzoyl-a-methyl-/3-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin, F. 192 bis 193° C.

g) Eine ätherische Lösung von Äthylmagnesiumbromid, hergestellt aus 14,5 g Magnesiumspänen und 62 g Äthylbromid in Äther, wird bei -20⁰C im Laufe von 3 Stunden in eine ätherische Lösung von 90,7 g 2-Phenyl-4-methyloxazolinon-5 eingetropft. Die gebildete Brommagnesiumverbindung des Azlactons fällt als feinkristalliner Niederschlag aus. Nach 1 stündigem Erhitzen zum Sieden werden 106 g Veratrylchlorid und 600 ml Dioxan zugefügt. Dann destilliert man über eine Kolonne das gebildete Äthan und den Äther so weit ab, bis die Innentemperatur 70⁰C erreicht. Bei dieser Temperatur wird noch weitere 6 Stunden nachgerührt.

Nach vollständigem Abdestillieren des Lösungsmittels wird entsprechend den Angaben zu 1 a) aufgearbeitet. Man. erhält 55 g (31% der Theorie) dl-N-Benzoyl - α - methyl - β - (3,4 - dimethoxyphenyl) - alanin, F. 192 bis 193° C.

h) 90,7 g 2-Phenyl-4-methyloxazolinon-5 und 106 g Veratrylchlorid werden in 400 ml Dimethylformamid gelöst und unter Zugabe von 143 g frisch geglühtem, feingepulvertem Kaliumcarbonat so lange bei 8O⁰C durch Zutropfen von etwa 500 ecm 12%iger Salzsäure auf pH 2 angesäuert. N-Benzoyl-«-methyl-/i-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin beginnt ab pH 3,5 feinkristallin auszufallen. Die Mischung wird 12 Stunden bei 0⁰C stehengelassen. Dann werden die Kristalle abfiltriert, mit Wasser, kaltem Dichloräthan und abschließend mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält so 217,5 g rohes N-Benzoyl-a-methyl-/i-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin vom F. 189 bis 192° C.

Die Dichloräthanlösung wird von der wäßrigen Phase abgetrennt und letztere zweimal mit je 50 ecm Dichloräthan extrahiert. Aus den vereinigten Dichloräthanmutterlaugen wird N - Benzoyl - α - methyl-/?-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin durch Ausschütteln in

1000 ecm 6%ige Natriumhydrogencarbonatlösung überführt. Die alkalisch-wäßrige Lösung wird mit Äther ausgeschüttelt, durch Kohlefiltration geklärt, mit 200 ecm Dichloräthan verrührt und durch Zutropfen von 12%iger wäßriger Salzsäure auf pH2 angesäuert. Die Dichloräthanschicht wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und mit Kohle filtriert. Nach vollständigem Abdestillieren des 1,2-Dichloräthans verbleiben 60 g Rückstand, der, in 15 ecm Essigester gelöst, mit 150 ecm Äther verdünnt und

gerührt, bis keine Kohlendioxydentwicklung mehr zu 25 durch längeres Stehenlassen zur Kristallisation ge

beobachten ist.

Dann wird Dimethylformamid im Vakuum vollständig abdestilliert und der Rückstand entsprechend den Angaben zu 1 a) aufgearbeitet.

Man erhält 67 g (38% der Theorie) der racemischen Aminosäure; F. 192 bis 193° C.

i) Zu einer Suspension von 54,8 g 50%iger Natriumhydrid-Öl-Dispersion in 150 ecm Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 181,4 g 2-Phenyl-4-methyloxazolinon-5 oder das Rohprodukt aus 200 g N-Benzoylalanin (nach Mohr) und 193 g Veratrylchlorid in 400 ecm Tetrahydrofuran während 75 bis 80 Minuten zugetropft. Dazu erwärmt man die Natriumbracht wird. Das Kristallisat wird abfiltriert, mit Äther unter Zusatz von 10% Essigester gewaschen und mit einer Mischung von 40 ecm Äther und 40 ecm Essigester ausgekocht. Nach längerem Kühlen auf 0⁰C werden 27 g N-Benzoyl-a-methyl-/J-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin vom F. 187 bis 189° C abfiltriert. Gesamtausbeute: 244,5 g entsprechend 69% der Theorie.

2. Racematspaltung des DL-N-Benzoyl-a-methyl- ^-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanins

a) über das Brucinsalz 100 g racemisches N-Benzoyl-«-methyl-/i-(3,4-di-

hydridsuspension auf 50⁰C und läßt die Lösung von
Azlacton und Veratrylchlorid zutropfen. Unter schwa- 40 methoxyphenyl)-alanin (F. 192 bis 193° C) und 115 g eher Wärmetönung setzt sofort eine lebhafte Ent- wasserfreie Brucinbase werden in 250 ml 35%igem wicklung von Wasserstoff ein. Zur Aufrechterhaltung siedendem Aceton gelöst und nach Animpfen mit einer zügigen Reaktion läßt man das erste Drittel der kristallisiertem Brucinsalz des L-Antipoden durch vor-Azlacton-Veratrylchlorid-Lösung bei 50 bis 54³C sichtiges Abkühlen sehr langsam zur Kristallisation zutropfen und senkt dann die Innentemperatur durch 45 gebracht. Um schöne und reine Kristalle des diastereoschwaches Kühlen auf etwa 40⁰C. Anschließend wird meren Salzes der L-Form zu erhalten, erwärmt man

die Kristallmasse des öfteren auf 30 bis 4O⁰C, um bessere Aggregate zu bekommen. Nach längerem Kühlen bei 0⁰C wird abfiltriert und mit einer sehr

der Ansatz langsam erhitzt und 3 Stunden lang im Sieden gehalten.
Nach Beendigung der Gasentwicklung wird in der

erkalteten Reaktionsmischung überschüssiges Na- 50 kalten, 35%igen Acetonlösung und dann mit Äther triumhydrid durch Zutropfen von 30 ecm Tetrahydro- gewaschen,
furan mit 10% Wasseranteil

mit 10% Wasseranteil zerstört. Das Tetrahydrofuran wird anschließend im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand zur Hydrolyse des Azlactons 3 Stunden auf dem Wasserbad mit 1100 ecm 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung unter kräftigem Rühren erhitzt. Hierbei geht N-Benzoyl - α - methyl - β- (3,4 - dimethoxyphenyl) - alanin als Natriumsalz in Lösung, während sich nicht saure Nebenprodukte und Natriumhydridschutzöl abscheiden. Nach Abkühlen wird die alkalische Lösung abgegossen, unlösliche Anteile nochmals mit Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt und die wäßrigen Lösungen 3- bis 4mal mit je 60 ecm Dichloräthan extrahiert.

Nach Kohlefiltratiön wird die wäßrig-alkalische Lösung mit 500 ecm 1,2-Dichloräthan versetzt, auf 50 bis 6O⁰C erwärmt und unter kräftigem Rühren Das trockene Rohkristallisat wiegt 103,4 g (95% der Theorie). Nach nochmaligem Umkristallisieren aus 35%igem Aceton, wie oben beschrieben, erhält man nach Trocknung im Vakuum bei 60° C 98 g (90% der Theorie) des Brucinsalzes des L-Antipoden als Halbhydrat. F. 125 bis 126^C'C, [a]6° = +17,3° (c = 4 in Methanol).

Das Brucinsalz des L-N-Benzoyl-a-methyl-/J-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanins existiert noch in einer zweiten, · stabileren Kristallmodifikation, die auf folgenden Wegen erhältlich ist:

Weg 1: 40 g wasserfreie Brucinbase und 34,8 g dl - N - Benzoyl - α - methyl -β- (3,4- dimethoxyphenyl)-alanin werden mit 31 ecm Aceton und 21 ecm Wasser versetzt und 1 bis 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Ohne daß vorübergehend eine klare Lösung entsteht, bildet sich allmählich ein

schönes, grobes Kristallisat. Die Acetonlösung wird mit 36 ecm Wasser verdünnt, 15 Minuten zum Sieden erhitzt und dann über Nacht bei 0⁰C stehengelassen.

Das Kristallisat wird abfiltriert mit wenig kaltem, 35%igem Aceton und dann mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 6O⁰C getrocknet. Ausbeute 35,9 g = 96% der Theorie. F. 174 bis 176° C.

Nach einmaligem Umkristallisieren aus 80%igem Alkohol erhält man in 95%iger Ausbeute das Salz mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 176° C und einem optischen Drehwert [α]!? = +17,2° (c = 4 in Methanol).

Weg 2: 50 g racemisches N-Benzoyl-a-methyl-/j-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin und 57,5 g wasserfreie Brucinbase werden in 300 ecm 80%igeni Alkohol siedend gelöst und anschließend mit 100 ecm Wasser auf 60% verdünnt. Das Brucinsalz des L-Antipoden scheidet sich schon aus der warmen Lösung in groben Kristallen aus. Nach längerem Stehenlassen bei -20° C wird das Salz abfiltriert, mit kaltem, 60%igem Alkohol und dann mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 60^cC getrocknet.

Es werden 47,7 g = 87,6% der Theorie Brucinsalz des L-N-Benzoyl-a-methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanins mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 176° C erhalten.

Die Mutterlaugen enthalten neben dem nicht auskristallisierten Rest des L-Antipodensalzes das nicht kristallisierende Brucinsalz des D-N-Benzoyl-a-methyl-/H3,4-dimethoxyphenyl)-alanins.

Zerlegung des Brucinsalzes des L-Antipoden

Zur Isolierung des L-N-Benzoyl-a-methyl-/?-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanins werden 98 g L-N-Benzoyl- «-methyl-|ö-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin-Brucinsalz-Semihydrat mit 200 ml 5%iger Salzsäure und 200 ml Dichlormethan so lange kräftig geschüttelt, bis zwei klare Schichten entstehen. Dann trennt man ab und wäscht die Dichlormethanlösung dreimal mit verdünnter Salzsäure und dreimal mit Wasser. Nach Trocknen mit entwässertem Magnesiumsulfat wird das Dichlormethan abdestilliert und der Rückstand in 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen. Die Lösung wird durch Waschen mit Äther und Filtrieren über Aktivkohle gereinigt und mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird in Äther aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation vom Äther befreit.

Erhitzt man den Rückstand in Diisopropyläther + 10% Essigester zum Sieden, so erhält man 42,6 g (94,5% der Theorie) kristallisiertes L-N-Benzoyla-methyl-/i-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin, F. 144 bis 145°C. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Essigester—Diisopropyläther schmilzt die Verbindung bei 146 bis 147° C und zeigt eine optische Drehung von [a]f = -28,9° (c = 4 in Methanol).

Die Zerlegung des Brucinsalzes ist auch auf folgendem Wege möglich: 98 g L-N-Benzoyl-a-methyl- ß - (3,4 - dimethoxyphenyl) - alanin - Brucinsalz - Semihydrat werden mit 500 ecm Äther und 330 ecm 6%iger Salzsäure so lange geschüttelt, bis zwei klare Schichten entstehen. Dann trennt man die ätherische Schicht ab und extrahiert die wäßrige Brucinhydrochloridlösung mehrfach mit je 500 ecm Äther. Die vereinigten Ätherlösungen werden dreimal mit je 30 ecm 3%iger Salzsäure und anschließend zweimal mit Wasser ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther vollständig abdestilliert. Der halbkristalline Rückstand liefert nach Aufkochen mit 50 ecm Diisopropyläther und 10% Essigester 41,8 g kristallines L-N-Benzoyl-a-methyl-/?-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin vom F. 145 bis 146° C. Dies entspricht unter Berücksichtigung der zurückgewinnbaren Racematmenge einer Ausbeute von 99% der Theorie.

Nach einmaligem Umkristallisieren aus Essigester-Diisopropyläther-Gemisch durch Lösen in siedendem Essigester, Einengen auf 70 g Lösung und Verdünnen mit 75 g heißem Diisopropyläther schmilzt die Verbindung bei 146 bis 147° C.

Rückgewinnung des racemischen

N-Benzoyl-a-methyl-/i-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanins

aus dem nicht getrennten Brucinsalz

Die Brucinsalzmutterlaugen werden durch Destillation vom Aceton befreit und mit 340 ecm 6%iger wäßriger Salzsäure und 500 ecm Äther kräftig geschüttelt. Während der D-Antipode der Aminosäure schnell in Lösung geht, scheidet sich das Racemat kristallin aus.

Man läßt die Mischung längere Zeit bei 0° C stehen und filtriert dann die Kristalle ab. Diese enthalten vorwiegend DL-N-Benzoyl-a-methyl-/?-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin neben wenig kristalliner D-Verbindung. Zur weiteren Reinigung erhitzt man das Kristallisat 1 Stunde mit einer Mischung von 100 ecm Äther und 100 ecm Essigester am Rückfluß zum Sieden. Nach längerem Stehenlassen in der Kälte kristallisieren 15,3 g racemisches N-Benzoyl-a-methyl-/i-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin vom F. 187 bis 189° C aus. Die Substanz wird bei einer erneuten Racemattrennung mitverwendet.

Isolierung des D-Antipoden

Das in Äther sowie im Äther-Essigester-Gemisch gelöste D-N-Benzoyl-a-methyl-/J-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin wird durch Einengen vom Lösungsmittel befreit und durch Aufkochen mit Diisopropyläther und 10% Essigester zur Kristallisation gebracht.

Man erhält als erstes Kristallisat 39,7 g, aus Mutterlaugen zwei weitere g D-N-Benzoyl-a-methyl-/?-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146° C, die nochmals umkristallisiert werden. Man kann auch so vorgehen, daß man die vom Lösungsmittel befreiten Brucinsalzmutterlaugen in 300 ml Dichlormethan löst und mit 250 ml· 5%iger Salzsäure bis zur Bildung zweier klarer Schichten intensiv schüttelt. Man trennt die Dichlormethanlösung ab, wäscht sie dreimal mit verdünnter SaIzsäure und dann mit Wasser. Das Dichlormethan wird vollständig abdestilliert, der Rückstand in 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst,, mit Äther ausgeschüttelt und über Aktivkohle gereinigt. Aus der wäßrig-alkalischen Lösung erhält man beim Ansäuern mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 eine amorphe Ausfällung, die mit Äther zum Sieden erhitzt wird. Hierbei geht der D-Antipode in Lösung, während das racemische N-Benzoyl-a-methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin auskristallisiert. Durch mehrtägiges Kühlen bei — 20⁰C erreicht man eine quantitative Abscheidung des Racemates, das dann für eine erneute Trennung eingesetzt werden kann. Die Menge des wiedergewonnenen Racemates beträgt 10 g.

Die ätherische Lösung des D-Antipoden wird vom Äther befreit und der Rückstand durch Erhitzen mit Diisopropyläther und 10% Essigester bis zum Siedepunkt zur Kristallisation gebracht. Nach Aufarbeitung der Mutterlaugen erhält man 39,5 g (88% der Theorie) kristallines D-N-Benzoyl-«-methyl-/J-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin, F. 144 bis 145° C.

Nach einmaligem Umkristallisieren aus Diisopropyläther—Essigester, wie bei der L-Verbindung beschrieben wurde, schmilzt die D-Form bei 146 bis 147° C und zeigt eine optische Drehung von [a]f = +28,5° (c = 4 in Methanol).

b) Racemattrennung über das Chinidinsalz
L-Form

100 g racemisches N-Benzoyl-a-methyl-/i-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin und 94,5 g Chinidinbase werden in 200 ml siedendem Methanol gelöst und nach Animpfen mit dem entsprechenden diastereomeren Salz der D-Form durch sehr langsames Abkühlen kristallisieren gelassen. Durch öfteres, leichtes Wiedererwärmen gibt man dem in stark verfilzten Fäden kristallisierenden Salz des D-Antipoden die Möglichkeit, gröbere Kristalle' zu bilden. Nach längerem Kühlen bei — 20⁰C wird abfiltriert und mit sehr kaltem Methanol und dann mit Äther nachgewaschen. Das Salz schmilzt, im Vakuum bei 50^c C getrocknet, bei 117 bis 120⁰C und stellt das Chinidin-Salz-Dimethanolat des D-N-Benzoyl-u-methyl-/3-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanins dar. Ausbeute 84 g (79% der Theorie). Das Salz verliert im Hochvakuum bei 110⁰C das Kristallmethanol; F. 181 bis 182^CC. Wird das Dimethanolat aus 43%igem Alkohol umkristallisiert, so erhält man das Monohydrat des Salzes in filzigen Nadeln; F. 114 bis 115°C. D-N-Benzoyl-a-methyl- ß - (3,4 - dimethoxyphenyl) - alanin - Chinidin - Salz - Dimethanolat läßt sich, wie bei der Zersetzung des Brucinsalzes des L-Antipoden beschrieben, aufarbeiten. Man erhält 37 g (94% der Theorie) des D-N-Benzoyla-methyl-/3-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanins, F. 146 bis 147° C.

Die Methanolmutterlauge enthält neben dem Rest an D-Antipodensalz das nicht kristallisierende Chinidinsalz der L-Verbindung.

D-Form

Zur Isolierung der L-Form werden die Chinidinsalzmutterlaugen vollständig eingeengt, der Rückstand in 300 ml Dichlormethan gelöst, wie bei der Brucinsalzspaltung des D-Antipoden mit 5%iger Salzsäure behandelt und analog aufgearbeitet. Man gewinnt als in Äther schwerlösliches Kristallisat 21 g des Racemates zurück.

Der ätherlösliche Teil liefert nach dem Abdestillieren des Äthers und Umkristallisation des Rückstandes 34 g (86% der Theorie) der linksdrehenden Verbindung; F. 146 bis 147° C.

c) über das Chininsalz

Die Trennmöglichkeit des racemischen N-Benzoyla-methyl-/?-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanins mit Chinin basiert auf der Tatsache, daß das Chininsalz des L-Antipoden nur aus wasserfreien Lösungsmitteln erhalten werden kann, während das Chininsalz der Rechtsverbindung zur Kristallisation Wasser benötigt.

Methode A

Chininsalz des L-N-Benzoyl-u-methyl-/j'-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanins

100 g racemisches N-Benzoyl-«-methyl-/M3,4-dimethoxyphenyl)-alanin und 95 g wasserfreie Chininbase werden in 150 ecm Essigester heiß gelöst und mit 150 ecm heißem Diisopropyläther oder Diäthyläther versetzt. Das Chininsalz des L-Antipoden beginnt sofort oder nach Animpfen zu kristallisieren. Nach längerem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird die Kristallmasse 1- bis 2mal erwärmt, um schönere, reinere Aggregate zu bekommen. Nach 12stündigem Stehenlassen bei 0" C wird abfiltriert und mit wenig kaltem Essigester-Diisopropyläther-Gemisch (1:1) nachgewaschen.

Nach dem Trocknen im Vakuum bei 60 C erhält man 104g Rohkristallisat vom F. 109 bis 112C (schwache Sinterung ab 105 C).

Dieses Rohprodukt wird mit einem Gemisch aus 150 ecm Essigester und 150 ecm Diisopropyläther zum Sieden erhitzt und 12 Stunden bei —18 C aufbewahrt. Nach Abfiltrieren erhält man 89,3 g Chininsalz vom F. 114 bis 116 C (schwache Sinterung ab 108° C). Der Schmelzpunkt bleibt auch nach dreimaligem Umkristallisieren aus Essigester konstant. [_a]f = —53,4° (c = 4 in Methanol).

Das Chininsalz des L-Antipoden enthält auf 3 Moleküle Salz 2 Moleküle Essigsäureäthylester.

Chininsalz des D-N-Benzoyl-a-methyl-/M3,4-dimethoxyphenyl)-alanins

Das nach Abtrennung des Chininsalzes des L-Antipoden erhaltene Filtrat wird in der Wärme mit 5 bis 6 ecm Wasser versetzt. Das Chininsalz des D-N- Benzoyl -«- methyl -β- (3,4 - dimethoxyphenyl)-alanins kristallisiert in schönen, groben, kristallwasserhaltigen Kristallen aus. Nach längerem Kühlen auf -2O⁰C wird abfiltriert, mit Essigester-Äther-Gemisch (1:1) gewaschen und im Vakuum bei 60' C getrocknet. Man erhält 83 g (= 83% der Theorie) Chininsalz des D-Antipoden. F. 119 bis 121^:C (schwache Sinterung ab 115°C). Das Salz liegt als Monohydrat vor.

Dieses Rohprodukt kann durch Umkristallisieren aus 380 ecm Essigester und 10 ecm Wasser weiter gereinigt werden, ändert jedoch seinen Schmelzpunkt nicht mehr, [α]!? = —150,6 (c = 4 in Methanol). Aus der Endmütterlauge werden nach Abdestillieren der Lösungsmittel in üblicher Weise durch Freisetzung 14 g racemisches N-Benzoyl-«-methyl-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin zurückgewonnen, so daß sich die wirkliche Ausbeute beim Chininsalz des L-Antipoden auf 98% der Theorie, beim Chininsalz des D-Antipoden auf 97% der Theorie erhöht.

Methode B

100 g DL-N-Benzoyl-«-methyl-/i-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin und 95 g wasserfreie Chininbase werden in 550 ecm 40%igem Aceton heiß gelöst und die Lösung beim Erkalten mit dem Chininsalz der Rechtsverbindung angeimpft. Bei langsamem Abkühlen am Ende bei 0⁰C kristallisiert das Chininsalz des D-Antipoden als Monohydrat in groben Kristallen aus. Es wird abfiltriert, mit kaltem, 40%igem Aceton gewaschen und dann bei 6O⁰C im Vakuum getrocknet. Man erhält 75,4 g (= 75,4% der Theorie) Kristallisat. F. 119 bis 121°C (Sinterung ab 115°C).

Nach dieser teilweisen Abtrennung des D-Antipoden-Chininsalzes wird die Mutterlauge vollständig eingeengt, der Rückstand mit Toluol am Wasserabscheider vollständig entwässert und dann das Toluol abdestilliert. Der Rückstand wird in 250 ecm Essigsäureäthylester gelöst und in der Siedehitze und unter Rühren langsam mit 200 ecm Äther oder Diisopropyläther versetzt, worauf das Chininsalz des L-N- Benzoyl - « - methyl -β- (3,4 - dimethoxyphenyl)- « alanins zu kristallisieren beginnt. Nach längerem Stehenlassen bei O⁰C wird abfiltriert, mit einem Gemisch aus Essigester und Äther (1:1) oder Isopropyläther gewaschen und bei 60⁰C im Vakuum getrocknet. Man erhält 99 g rohes L-Antipoden-Chinin-Salz. F. 114 bis 116° C (Sinterung ab 108⁰C).

Dieses Rohprodukt wird gereinigt, indem man es mit einem Gemisch aus 150 ecm Essigester und 150 ecm Diäthyl- oder Diisopropyläther zum Sieden erhitzt. Man erhält 94 g (== 89% der Theorie) reines, essigsäureäthylesterhaltiges L-N- Benzoyl - α - methyl- β - (3,4 - dimethoxyphenyl) - alanin - Chininsalz vom F. 114 bis 116°C (Sinterung ab 110⁰C). [α]ί? = -53,4° (c = 4 in Methanol).

Die Mutterlaugen der Kristallisation und Reinigung werden vereinigt und teilweise eingeengt. Durch Zugabe von 2 ecm Wasser und Verdünnen mit Äther erhält man weiteres, kristallines Chininsalz des D-Antipoden als Monohydrat. Nach Umkristallisieren aus Essigester-Wasser-Gemisch werden nochmals 22,1 g Chininsalz der Rechtsverbindung gewonnen. F. 119 bis 121°C (Sinterung ab 115° C).

Die Gesamtmenge Chininsalz des D-Antipoden beträgt demnach 97,5 g (= 97,5% der Theorie).

Zerlegung der diastereomeren Chininsalze

35

89,3 g L-N-Benzoyl-a-methyl-ß-(3,4-dimethoxyphe~ nyl)-alanin-Chininsalz werden mit 400 ecm Wasser, 57 ecm 12%iger wäßriger Salzsäure und 550 ecm Äther und 50 ecm Essigester oder mit 350 ecm Diisopropyläther und 150 ecm Essigester so lange geschüttelt, bis die Substanz nahezu vollständig in Lösung gegangen ist. Nach längerem Stehenlassen bei 0⁰C wird vom ungelösten Anteil abfiltriert. Man erhält so 1,1 g Racemat vom F. 192 bis 193° C zurück.

Aus dem Filtrat wird die wäßrige Chininhydrochloridlösung abgetrennt, die Ätheressigesterlösung zunächst mit l%iger wäßriger Salzsäure und dann dreimal mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.

Der Rückstand (41 g) wird wie üblich durch Lösen in Essigester, Filtrieren, Einengen und Verdünnen mit Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält als Hauptkristallisat 38,3 g L - N - Benzoyl - α - methyl-/H3,4-dimethoxyphenyl)-alanin (F. 146 bis 147° C), [α]? = -29,1° (c = 4 in Methanol), entsprechend 76,6% der Theorie.

Weitere 2 g L-N-Benzoyl-a-methyl-/3-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin vom F. 145 bis 146° C wurden noch aus dem Essigester-Diisopropyläther-Gemisch gewonnen.

Die Gesamtausbeute aus dem lösungsmittelhaltigen Chininsalz unter Abzug von 1,1 g zurückgewonnenem Racemat beträgt also 98% der Theorie.

Isolierung des D-N-Benzoyl-a-methyl-/?-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanins und Rückgewinnung des Racematrestes erfolgte nach den Angaben von Beispiel 2 a).

3. Hydrolyse zu

L-a-Methyl-^-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin
(a-Methyldopa)

a) 50 g L-N-Benzoyl-a-methyl-ß-(3,4-dimethoxy-.phenyl)-alanin werden unter Kohlendioxydatmospäre mit 220 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 4 bis 5 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Verbindung löst sich rasch auf. Es entsteht eine durchscheinende, schwachviolette Lösung. Während des Siedens sublimiert die Benzoesäure zum Teil in den Kühler.

Nach Erkalten wird die bromwasserstoffsaure Lösung im Verhältnis 1:1 mit Wasser verdünnt, die abgeschiedene Benzoesäure durch Ausäthern entfernt und die Lösung unter Stickstoffatmosphäre auf dem Wasserbad im Vakuum eingeengt. Zur Entfernung restlicher, freier Säure wird der Rückstand zweimal mit Wasser, dann mit Alkohol und schließlich mit Aceton nachdestilliert und gut abgesaugt.

Der zähe Rückstand wird in 300 ml Aceton gelöst und mit eisenfreier Aktivkohle filtriert. Durch tropfenweise Zugabe von 18 ml Diäthylamin bis zu pH 8,5 werden Aminosäure und Diäthylaminhydrobromid als zähe, hellbraune Masse, die bei längerem, kräftigen Schütteln kristallisiert, ausgefällt. Die entstandene Suspension wird mit 1 bis 2 ml Eisessig auf pH 6 eingestellt. Nach Kühlen unter 0° C filtriert man das Kristallgemisch ab und entfernt Diäthylaminhydrobromid durch 2- bis 3maliges Auskochen mit je 400 ml Aceton.

Die in quantitativer Ausbeute erhaltene rohe, beigefarbene Aminosäure wird zweimal auf folgende Weise umkristallisiert:

Man löst die Verbindung unter Inertgasschutz bei 70 bis 8O⁰C in der gerade erforderlichen Menge Wasser, fügt eisenfreie Aktivkohle hinzu und leitet Schwefeldioxyd ein. Die Lösung wird filtriert und auf dem Dampfbad im Vakuum unter Stickstoffatmosphäre auf ein Viertel bis ein Fünftel des Anfangsvolumens eingeengt. Während der nachfolgenden Filtration, Trocknung und Aufbewahrung werden Luftsauerstoff und Licht sorgfältig ferngehalten.

Man erhält 26 g (85% der Theorie) rein weißes L-a-Methyl-|8-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin; F. 300⁰C (Zersetzung).

Das L-a-Methyl-/?-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin fällt als labiles Hydrat an. Ein etwas stabileres Hydrat ist das Sesquihydrat mit 11,35% Wasser und einer Drehung von [α] f = —14,6° (c = 3 in Wasser).

Dieses Sesquihydrat verliert aber beim Trocknen im Vakuum laufend Wasser und wird bei etwa 110° C im Hochvakuum über Phosphorpentoxyd praktisch wasserfrei.

Drehungen der Produkte; c = 3 in Wasser

bei 5,5% Wasser: [α]!? = -15,6°,
bei 3,6% Wasser: [α]??-= -15,9°,
bei 0% Wasser: [α] f= -16,5°.

Die Mutterlaugen liefern nach erneuter Kohle-Schwefeldioxyd-Behandlung und Einengen weitere 2 g Substanz. Die Gesamtausbeute an reiner Aminosäure beträgt 28 g (91% der Theorie). Die leicht grauen Mutterlaugenprodukte werden mit anderen Ansätzen weiter gereinigt.

Beim Entfernen von Diäthylaminhydrobromid nach der Freisetzung des a-Methyldopa mit Diäthylamin durch Auskochen mit größeren Mengen Aceton geht

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auch etwas L-a-Methyl-^-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin in Lösung. Dieser Anteil kristallisiert beim Stehenlassen eines 50-g-Ansatzes bei 0⁰C im Gemisch mit Diäthylaminhydrobromid aus. Das Kristallisat wird abfiltriert, dreimal mit je 50 ecm Aceton ausgekocht und der unlösliche Anteil aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so 1,5 g rohes L-a-Methyl-j9-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin. F. 286 bis 288⁰C (Zersetzung).

b) 50 g L-N-Benzoyl-a-methyl~j8-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin werden zur Ätherspaltung und Des- _ϊ0 benzoylierung unter Kohlendioxydatmosphäre mit 220 ecm 48%iger Bromwasserstoffsäure 5 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt.

Nach dem Erkalten wird die bromwasserstoffsaure Lösung mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt, die abgeschiedene Benzoesäure durch Ausäthern entfernt, die Lösung unter Inertgasschutz (Stickstoff) auf dem Wasserbad eingeengt. Zur Entfernung der restlichen Säure wird noch zweimal mit Wasser nachdestilliert und jeweils bis zum guten Vakuum abgesaugt.

Der hellbraune, zähe Rückstand wird in 100 ecm Wasser gelöst und mit Aktivkohle unter Einleiten von Schwefeldioxyd behandelt. Nach dem Filtrieren erwärmt man die hellgelbe Lösung auf 50⁰C und fügt eine Lösung von 27 g Natriumacetat-Trihydrat (1,35 Mol) in 50 ecm Wasser hinzu. Das L-a-Methyl-/3-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin beginnt schon in der Wärme auszukristallisieren. Nach 12stündigem Stehenlassen bei 0°C werden 30,5 g rohe Aminosäure abfiltriert, die noch etwas Natriumbromid enthält. Die Mutterlauge wird erneut mit Kohle und Schwefeldioxyd behandelt und nach Filtration auf 100 g Lösung eingeengt. Sie liefert in der Kälte weitere 1,4 g Aminosäure. Beide Kristallisate werden unter Inertgasschutz bei 85° C in 410 ecm Wasser gelöst, mit Aktivkohle und Schwefeldioxyd behandelt und nach dem Filtrieren auf 115 g Lösung unter Inertgasschutz eingeengt. Man erhält so 30,7 g reines L-a-Methyl-;S-(3,4-dihydroxyphenyl)-aIanin, das bei 300⁰C ohne vorhergehende Verfärbung unter Zersetzung schmilzt. Ausbeute 99,6% der Theorie.

Die so gereinigte Verbindung ist gegenüber Luftsauerstoff und Licht überraschend gut beständig.

45

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von L-a-Methyl-(3-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Phenyl-4-methyloxazolinon-5 in Form eines Metallsalzes oder in Gegenwart solche Salze bildender basischer Kondensationsmittel mit reaktionsfähigen Estern des Veratrylalkohols umsetzt, das erhaltene 2-Phenyl-4-veratryl-4-methyloxazolinon-5 ohne Isolierung partiell zum N-Benzoyl-«-methyl-/?-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin hydrolysiert, das anfallende Racemat dieser Verbindung über diastereomere Salze mit optisch aktiven Basen in die optischen Antipoden zerlegt und L-N-Benzoyl-a-methyl-/?-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin durch Hydrolyse in L - a - Methyl - β - (3,4 - dihydroxyphenyl) - alanin überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Bildung eines 2-Phenyl-4 - methyloxazolinon - 5 - Metallsalzes Alkalimetallhydride verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Bildung eines 2-Phenyl-4-methyloxazolinon-5-Metallsalzes Alkalimetallalkyle oder Alkalimetallaryle verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Bildung eines 2-Phenyl-4 - methyloxazolinon - 5 - Metallsalzes Alkylmagnesiumhalogenide oder Arylmagnesiumhalogenide verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Metallsalze bildende basische Kondensationsmittel Metallcarbonate, vorzugsweise Alkalimetallcarbonate verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von wasserfreien, indifferenten Lösungsmitteln und/oder Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in Gegenwart von Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldiäthern vornimmt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, 2 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bildung eines Metallsalzes aus 2-Phenyl-4-methyloxazolinon-5 und Alkalihydrid in Gegenwart von Veratrylchlorid und einem wasserfreien, indifferenten Lösungsmittel und/oder Verdünnungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldiäthern vornimmt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Racemat des N-Benzoyl-α -methyl - β - (3,4 - dimethoxyphenyl) - alanins über die diastereomeren Salze mit Brucin, Chinidin oder Chinin in die optischen Antipoden zerlegt.

9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man L-N-Benzoyl-a-methyljS-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin durch Einwirkung von 48%iger Bromwasserstoffsäure unter Ätherspaltung und Desbenzoylierung zu L-a-Methyl-/S-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin hydrolysiert.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 171 931.