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DE1770850A1 - 2-Cyano-2-nitroimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2-Cyano-2-nitroimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE1770850A1
DE1770850A1 DE19641770850 DE1770850A DE1770850A1 DE 1770850 A1 DE1770850 A1 DE 1770850A1 DE 19641770850 DE19641770850 DE 19641770850 DE 1770850 A DE1770850 A DE 1770850A DE 1770850 A1 DE1770850 A1 DE 1770850A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cyano
nitroimidazole
nitroimidazoles
preparation
ether
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19641770850
Other languages
English (en)
Inventor
Henry David Weston
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Priority to DE19641770850 priority Critical patent/DE1770850A1/de
Publication of DE1770850A1 publication Critical patent/DE1770850A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • 2-Cyano-2-nitroimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenatand der Erfindung sind 2-Cyano-5-nitroimidazole der Formel in der R1 Niedrigalkyl oder -(CH2)nOX bedeutet, wobei n für 2, 3 oder 4 und X ftir Wasserstoff oder Niedrigalkanoyl stehen, sowie ein Verfahren zum Herstellen dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat und R Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Bensyl bedeutet, in einem nicht wässrigen Reaktionsmedium mit Cyanidionen umsetzt.
  • Das Symbol R kann beispielsweise für ethyl, Äthyl, Propyl oder Butyl oder einen cycloaliphatischen Rest, .z B. Cyclopentyl, stehen. Das Symbol R1 bedeutet, beispielsweise Methyl, Xthyl, Propyl oder Butyl, X bedeutet beispielsweise Acetyl oder Propionyl.
  • Die erfindungsgemässe Reaktion erfolgt vorzugsweise in einen polaren, organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Diiethylsulfoxid oder eines niedrigen Alkanol. Für beet. Ergebniese wird ein stwa 5 bis 15-%iger molarer Überschuss an Cyanid angewandt Gewünschtenfalls können jedoch auch praktisch äquimolare Mengen der Reaktionskomponenten. oder sogar ein noch grösserer Überschuss an Cyanid verwendet Werden.
  • Vorsugsweise wtrd als Quelle fUr die Cyanidionen ein Alkalicyanid, wie Kalium- oder Natriumcyanid, verwendet, doch können auch andere Verbindungen, die in dem Reaktionsmedium löslich bind und unter den angewandten Reaktionsbedingungen Cyanidionen liefern, mit zufriedenstellendem Ergebnis verwendet werden.
  • Die Reaktion läuft rasch bei Temperaturen von etwa 500 C bis 1000 C vollständig ab. DaE erhaltene 1-Niedrigalkyl-oder 1-(Acyloxyniedrigalkyl)-2-cyano-5-nitroimidazol wird nach an eich bekannten Methoden aus dem Reaktionagemisch gewolmen. Zweckmassigerweise wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und das 2-Cyanoimidazol mit einem mit Wtlsser nicht mischbaren orgeniachen Lösungsmittel@ aus dem das 2-Cyanoimidazol leicht gewonnen und durch Umkristallisation gereinigt werden kann, wie Äther, extrahiert.
  • Gagebenenfalls wird ein 1-(Acyloxyniedrigalkyl )-2-cyano-5-nitroimidasol mit Sä@re :u 1-(Hydroxyniedrigalkyl)-2-cyano-5-nitroimidarol hydrolysiert. Als Sure wird vorzugeweise Halogenwasseretoffsäure in einem Alkanol, z.B. äthanolische Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, verwendet; jedoch kbnnen auch andare Mineralsäuren, wie Schweflsäure, verweadet werden. Die Hydrolyse wird durch kurzzeitiges Erhitsen auf erhöhte Temperaturen bewirkt. Reaktionstemperaturen von etwa 50 bis 100°C und Reaktionszeiten von 5 bis 15 Minuten sind recht zufriedenstellend. Nach Beendigung der Hydrolyse kann das 1-(Hydroxy-niedrigalkyl)-2-cyano-5-nitroimidazol durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht xlschbaren organischen Lösungsmittel und anschliessendes Entfernen des Lösungsmittels gewonnen werden.
  • Die ala Ausgangsetoffe für das erfindungsgemässe Verfahren verwendeten substit.-2-R-Sulfonyl-5-nitroimidazole können folgendermassen aus 1-Niedrigalkyl- oder (Hydroxyniedrigalkyl)-2-R-thio-5-nitroimidazolen hergestellt werden: Beispielsweise wird ein entsprechend substituiertes 2-Mercaptoimidazol mit einen Alkyljodid oder Alkylsulfat. mit einem Aralkyljodid oder mit Diphenyljodoniumjodid behandelt. Das erhaltene Imidasol wird dann mit Salpetersäure umgesetzt.
  • Schliesslich wird das erhaltene 1-substit.-2-R-Thio-5-nitroimidazol zu dem entsprechenden 2-Sulfonyl-5-nitroimidazol oxidiert.
  • Die neuen Verbindungen sind fur die Behandlung und VerhtLtung der als Truthahnschwarzkopf (turkey blackhead) bekannten GeflUgelerkrankung und der menschlichen Trichomonaseerkrankung T. vaginalis vaginitie wertvoll.
  • B e i s p i e l 1 1-Methyl-2-cyano-5-nitroimidazol 0,5 g (2,44 Millimol) 1-Methyl-2-methylaulfonyl-5-nitroimidazol und 175 mg (2,70 Millimol) Kaliumoyanid werden gleichseitig su 2,5 ml Dimethylformamid sugegeben. Das Sulfon löst sich sofort in der gerührten Lösung. Di. Lösung wird während 1 Minute schwach warm, und sie wird dann auf einem Dampfbad eine weitere Minute erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit 40 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 40 ml Äther extrabiert. Nach Trocknen und Einengen der vereinigten Ätherextrakte bildet sich ein braunes Öl, das bald kristallisiert. Dieses Material wird in 15 bis 20 ml Äther gelöst und die Lösung durch eine 4 g-Säule von Merck'schem mit Säure gewaschenem Aluminiumoxid, hergestellt in Äther, geleitete Die Säule wird weiter mit 100 - 120 al Äther eluiert, und der vereinigte Säulenabfluss und die Elunte werden im Vakuum eingedampft, wobei blassbraune, leicht klebrige Kristalle von 1-Methyl-2-cyano-5-nitroimidazol erhalten werden. Diese Substanz kann ohne weitere Reinigung in 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-carboxamid übergeführt werden.
  • B e i s p i e l 2 A. 1-(ß-Acetoxyäthyl)-2-cyano-5-nitroimidazol 0,99 B (3,54 Millimol) ungereinigtes 1-(ß-Acetoxyäthyl)-2-methylaulfonyl -5-nitroimidazol und 256 mg (3,9 Millimol) Kaliumcyanid werden zusammen 5 Minuten unter Rühren auf einem Dampfbad in 5 ml Dimethylsultozyd erhitzt. Das Reaktionsgemilch wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Die erhaltene Lösung wird dreimal pit Je 50 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, Uber Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum su einem Öl eingedampft. Das ölige Produkt wird in Äther gelöst und durch 6 g mit Säure gewaschenes A1203 (Merck) filtriert. Das erhaltene Eluat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 1-(ß-Acetoxyäthyl)-2-cyano-5-nitroimidazol in Form eines terblosen Öls erhalten wird, das leicht beim Kratsen kristallisiert. Durch Umkristallisieren aue Äther-Hexan erhält man praktisch reines 1-(ß-Acetoxyäthyl)-2-cyano-5-nitroimidazol sol F = 55-57°C.
  • B. 1-(ß-Hydroxyäthyl)-2-cyano-5-nitroimidazol Bin Gemisch von 350 ig (1,56 Millimol) 1-(ß-Acetoxyäthyl)-2-cayno-5-nitroimidazol, 2 ml Äthanol und 2 ml 6n-Salssäure wird 5 Minuten bei 1000C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 20 ml Wasser verdünnt.
  • Die Lösung wird dreimal mit Je 20 ml Äthylacetat extrahiert.
  • Die vereinigten Sxtrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum Zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene feste 1-(ß-Hydroxyäthyl)-2-cyano-5-nitroimidazol wird aus Benzol umkristallisiert, wobei man praktisch reines Material vom F » 99,5-101°C erhält.

Claims (5)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1. 2-Cyano-5-nitroimidazole der Formel in der R1 Niedrigalkyl oder -(CH2)nOX bedeutet, wobei n für 2, 3 oder 4 und X für Wasserstoff oder Niedrigalkanoyl stehen.
  2. 1 1-(ß -Hydroxyäthyl )-2-cyano-5-nitroimidazol.
  3. 3. 1-(ß-Autoxyäthyl)-2-cyano-5-nitroimidazol.
  4. 4. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel in welcher R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet, in einen nicht wätisrigen Reaktionsmedium mit Cyanidionen umsetzt.
  5. 5. Arzneimittelwirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass er eine Verbindung floh Anspruch 1 ist.
DE19641770850 1963-08-07 1964-08-06 2-Cyano-2-nitroimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE1770850A1 (de)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0298196A1 (de) * 1987-03-13 1989-01-11 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Imidazol-Verbindung und diese enthaltende biozide Zusammensetzungen

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0298196A1 (de) * 1987-03-13 1989-01-11 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Imidazol-Verbindung und diese enthaltende biozide Zusammensetzungen
US4995898A (en) * 1987-03-13 1991-02-26 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms

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