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DE1770488A1 - Neue heterocyclische Saeure,ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue heterocyclische Saeure,ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE1770488A1
DE1770488A1 DE19681770488 DE1770488A DE1770488A1 DE 1770488 A1 DE1770488 A1 DE 1770488A1 DE 19681770488 DE19681770488 DE 19681770488 DE 1770488 A DE1770488 A DE 1770488A DE 1770488 A1 DE1770488 A1 DE 1770488A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
theophylline
ethane
sulfonic acid
salts
sulfonate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19681770488
Other languages
English (en)
Inventor
Francois Clemence
Martret Odile Le
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE1770488A1 publication Critical patent/DE1770488A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Dr. F. Zumstefn sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein Jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR. 22 53 41
TELEX 32087»
TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO! MDNCHEN 81139
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
8 MDNOHEN 2,
BRAUHAUSSTRASSE AlUl
90/No
1 182 P/D
Neue vollständige Anmeldungsunterlagen
ROUSSEL-UCLAF, Paris / Frankreich
Neue heterocyclische Säure, ihre Salze und Ver
fahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue von einem Heterocyclus abgeleitete Säure.
Sie betrifft insbesondere die Theophyllin-7-(ß-äthansulfonsäure) und die Salze, die diese Säure mit den anorganischen oder organischen Basen bildet.
Die Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure) entspricht der Formel:
CH2-CH2-SO3H
109846/1872
G Unterlagen ΙΑΠ. 7 SI Abe. 2 Nr. l Sau 3 de» Änderung-ga* w. 4.9.1967*
Es wurde gefunden, daß die Einführung einer ß-Äthan-sulfonsäurekette an das Stickstoffatom in 7-Stellung die Herstellung eines neuen in Wasser sehr löslichen Derivats ermöglicht.
Darüber hinaus ist die Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure) eine starke Säure, die bei Salzbildung mit den anorganischen und organischen Basen sowie mit den Aminosäuren wohldefinierte und stabile Salze liefert. Die so gebildeten Salze sind in Wasser sehr löslich.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure). Dieses Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(ß-Chloräthyl)-theophyllin der Einwirkung eines Metallsulfita unterwirft, dann die lösung des so erhaltenen Metallsalzes der Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure) ansäuert.
Darüber hinaus betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Salzen der Theophyllin-7-(ßäthansulfonsäure), und zwar mit anorganischen Basen und insbesondere die Salze der Alkali-, Erdalkalimetalle, von Magnesium oder Aluminium, mit organischen Basen und inabesondere die Salze der aliphatischen, araliphatischen, alicyclischen oder heterocyclischen Amine, mit den basischen Antibiotika, und insbesondere die Salze der basischen Antibiotika, wie beispielsweise die Salze von Neomycin B oder Neomycin C, das Salz von Tetracyclin, das Salz von Erythromycin, das Salz von Kanamycin, das Salz von Colimycin, das Salz von Hygromycin oder das Salz von Hydroxymycin, mit den Aminosäuren, und insbesondere die Salze von Lysin, Valin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan oder Leucin, mit den quaternären Amtnoniumgruppen und insbesondere die Salze von Cholin, Tubocurarin oder Betain.
Unter diesen Verbindungen besitzen besonderes Interesse)
Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Natriums Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Adenosins
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Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Pyridoxine Theophyllin-^-Cß-äthan-sulfonat) des 2-Dimethylaminoäthanols Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) dee 2-Diäthylaminoäthanols Theophyllin^-Cß-äthan-sulfonat) des ß-Dimethylaminoäthylbenzhydryläthers
Theophyllin^-Cß-äthan-sulfonat) des Tetracyclins Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Lysins Theophyllin-7-(ß-äthan-aulfonat) des Valins Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Threonine Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Betaine Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Papaverine.
Die Salze der Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure) finden in der Papierindustrie oder in der Textilindustrie Anwendung. Sie ermöglichen die Imprägnierung oder die Überstreichung von Cellulosefaaern oder -artikeln zur Vermeidung der Pilzvermehrung, der Entwicklung von Schimmelpilzen oder Bakterien, des Auftretens unangenehmer Gerüche aufgrund von Fermentationen.
Sie können darüber hinaus aufgrund ihrer vollkommenen löslichkeit in Wasser in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden. Sie erlauben di-e Herstellung von wäßrigen neutralen Injektionslösungen oder die Herstellung für Aerosole.
Die injizierbaren Formen erlangen aufgrund dieser Wasserlöslichkeit deutlich verbesserte Aktivität, Diffundierbarkeit oder Wirkungsgeschwindigkeit.
Dies ist besonders bei den Salzen der basischen Antibiotika der Fall.
Schließlich können sie zur Herstellung von Medikamentenverbänden aus Cellulosefasern oder aus künstlichen Fasern dienen, wenn eine äußere therapeutische Wirkung erwünscht ist.
109846/187?
Die Salze der Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure) werden nach üblichen Salzbildungsmethoden hergestellt, indem man entweder eine anorganische oder organische Base oder ein Salz davon, dessen Anion leicht zu isolieren oder zu entfernen ist, wie beispielsweise ein Carbonat oder Silikat, verwendet. Die Salzbildung wird vorzugsweise in Wasser durchgeführt. Sie kann ebenfalls in einem organischen Lösungsmittel in An- oder Abwesenheit von Wasser durchgeführt werden.
Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann noch durch folgende Punkte charakterisiert werdeni
1.) Die Einführung der -SO,H-Gruppe beim 7-(ß-Chloräthyl)-theophyllin wird mittels eines Alkalimetallsulfits durchgeführt, um Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure) zu erhalten.
2.) Die Einführung der -SO,H-Gruppe beim 7-(ß-Chloräthyl)-
theophyllin wird bei einer Temperatur oberhalb 6O0C durchgeführt.
3.) Die Überführung der Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure) in ein Alkalisalz wird mit einem Alkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat durchgeführt.
4.) Die Überführung der Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure) in das Salz einer organischen Base wird durch Umsetzung mit einer Base, wie 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol oder ß-Dimethylaminoäthylbenzhydryläther, durchgeführt.
5.) Die Überführung der Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfoneäure) in ein Salz einer heterocyclischen Base wird durch Umsetzung mit einer stickstoffhaltigen Verbindung, wie Pyridoxin oder Adenosin, durchgeführt.
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6.) Die Überführung der Theophyllin-7-(ß~äthan-sulfonsäure) in ein Salz eines basischen Antibiotikums wird durchgeführt durch Umsetzung mit einem Antibiotikum, wie Streptomycin oder Tetracyclin.
7.) Die Überführung der Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure) in ein Salz einer quaternären Ammoniumgruppe wird durchgeführt durch umsetzung mit einem quaternären Ammoniumhydroxyd, wie Cholin,oder mit einer Betainverbindung, wie Betain oder a-Trimethylamino-£-aminocapronsäure oder α,2-Bis-(trimethyl-aminocapronsäure).
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne ihre Anwendung zu beschränken.
Beispiel 1 Herstellung der Iheophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure)
Man erhitzt während 7 Stunden eine lösung von 72,6 g 7-(ß-Chloräthyl)-theophyllin (erhalten gemäß dem von
G. di Paco, Ann. chim. Roma, 47, 698-704, 1957, beschriebenen Verfahren) in 1000 ecm Wasser und eine Lösung von 41,6 g Natriumsulfit in 200 ecm Wasser unter Rückfluß; man filtriert, und die Lösung wird unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in 200 ecm Chlorwasserstoffsäure aufgenommen; man filtriert den anorganischen Niederschlag und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Man wäscht den Rückstand mit Alkohol und trocknet; man erhält 68 g Theophyllin-7-(ß-äthansulfonsäure), die man durch Auflösen in Wasser und Ausfällen mit Aceton reinigt. (Ausbeute 65 i°)
Die Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure) fällt in Form farbloser Kristalle an, die in Wasser sehr löslich, in Alkohol, Aceton, Äther und Benzol unlöslich sind und bei 3200C schmelzen.
1 09848/187?
Analyse: C9H12N O5S = 288,29
berechnet: C 37,50 H 4,19 N 19,44 $ gefunden: 37,3 4,3 19,1
IR-Spektrum (Nujol)
Abwesenheit von NH gegen 3300 bis 3500 cm"*1 Anwesenheit von C=O bei 1675 cm
Anwesenheit von R-SO, '~' bei 1150 und 1060 cm"1
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 2 Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Natriums
Man löst 28,8 g Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure) in 65 ecm V/asser, fügt eine Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 10 ecm V/asser derart zu, daß ein alkalischer pH im bereich von erhalten wird; man dampft unter reduziertem Druck zur Trockne ein, wäscht den Rückstand mit Alkohol und trocknet; man erhält 27,5 g Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Natriums in Form farbloser Kristalle, P. gegen 34O0C (Ausbeute 89 $).
Analyse: C9H11N4O5IIaS = 310,28
berechnet: N 18,06 #
gefunden: 18,0
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 3 Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Adenosins
Zu einer Lösung von 2,88 g Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure) in 20 ecm Wasser fügt man 2,67 g Adenosin; man dampft unter reduziertem Druck zur Trockne ein, wäscht den Rückstand mit
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Alkohol und trocknet; man reinigt das erhaltene Produkt durch Auflösen in Wasser und Ausfällen mit Aceton; man erhält 5,14 g Theophyllin-7~(ß-äthan-sulfonat) des Adeiiosins (Ausbeute 56 f°) in Form einer mikrokristallinen Verbindung, die in Wasser sehr löslich, in Alkohol und den üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich ist, F. 1780C.
Analyse» C19H25N9O9S = 555,52
berechnet» N 22,69 $
gefunden« 21,4
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 4 Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat)des Pyridoxins
Man arbeitet wie im Beispiel 3, ausgehend von 2,88 g Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure) und 1,69 g Pyridoxin; man erhält 4,3 g Kristalle, die man durch Umkristallisieren aus Alkohol reinigt (Ausbeute 72 #).
Das Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Pyridoxine fällt in Form färb
P. 1690C.
Form farbloser Kristalle an, die in Y/asser löslich sind, ™
Analyse» C17H23N5OgS = 457,46
berechnet! N 15,31 1°
gefunden* 15,3
Soweit bekannt, ist dieee Verbindung in der Literatur nio.;t besohrieben.
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Beispiel 5 Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Dimethylaminoäthanols
Zu einer Lösung von 5,76 g Theophyllin~7-(ß-äthan-sulfonsäure) in 12 ecm Wasser fügt man 1,78 g Dimethylaminoäthanol; man dampft unter reduziertem Druck zur Trockne ein, wäscht den Rückstand mit Isopropanol, trocknet und kristallisiert aus Alkohol um; man erhält 5,4 g Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Dimethylaminoäthanols in Form farbloser Kristalle, die in Wasser löslich, in Aceton unlöslich sind, F. 188 C.
Analyse; C13H23N5O6S - 377,42
berechnet: N 18,55 %
gefunden: 18,54
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 6 Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Diäthylaminoäthanols
Man arbeitet wie im Beispiel 5, ausgehend von 2,88 g Theophyllin-7-ß-(äthan-sulfonsäure) und 1,17 g Diäthylaminoäthanol. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 3,1 g Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Diäthylaminoäthanols (Ausbeute 76,5 %) in Form farbloser Kristalle, die in Wasser und Methanol löslich, in Aceton und Äther unlöslich sind, F. 153°C. «
Analyse: C15H27N5O6S - 405,47
berechnet: N 17,27 %
gefunden: 17,36
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
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Beispiel 7
Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des ß-Dimethylaminoäthyl benzhydrylathers
Mna arbeitet wie im Beispiel 5, ausgehend von 2,88 g Theophyllin-7-(Q-äthan-sulfonsäure) und 2,55 g ß-Dimethylaminoäthylbenzhydryläther. Nach Umkristallisieren aus Alkohol erhält man 3,68 g Theophyllin-7~(ß-äthan-sulfonat) des Dimethylaminoäthylbenzhydryläthers (Ausbeute 68 %) in Form farbloser Kristalle, die in Wasser löslich sind, F. 192°C.
Analyse; C26H33N5O5S - 543,62
berechnet: N 12,88 ίί
gefunden: 12,85
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 8 Theophyllin-^-Cß-äthan-sulfonat) des dl-Threonins
Man löst 2,88 g Theophyllin-7-(ß-äthan~sulfonsäure in 9 ecm Wasser und fügt eine Lösung von 1,19 g Threo-of-amino-ßhydroxybuttersäure in 10 ecm Wasser zu; man dampft unter reduzier- ™ tem Druck zur Trockne ein, wäscht den Rückstand mit Alkohol und kristallisiert aus Methanol um; man erhält 1,52 g Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des dl-Threonins (Ausbeute 37 %) in Form farbloser Kristalle, die in Wasser löslich sind, F. 226 C.
Analyse: C13H21N5OgS « 407,40
berechnet: N 17,19 %
gefunden: 17,08
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
109846/1871?
Beispiel 9 Theophyllin-^-Cß-äthan-sulfonat) des Lysins
Man arbeitet wie im Beispiel 8, ausgehend von 2,88 g Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure) und 1,46 g L-(+)-Lysin; nach Umkristallisieren aus Alkohol erhält man 2,35 g Theophyllin-7-(ß-äthansulfonat) des Lysins (Ausbeute 56 %) in Form farbloser Nadeln, die in Wasser sehr löslich sind, F. 267 C.
Analyse: Cf5 H36N6O7S - 434,47
berechnet: N 19,34 %
gefunden: 19,4
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 10 Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Valins
Man arbeitet wie im Beispiel 8, ausgehend von 2,88 g Theophyllin-7-{ß-äthan-sulfonsäure) und 1,17 g dl-Valin; nach Umkristallisieren aus Alkohol erhält man 2,39 g Theophyllin-7-(ß-äthansulfonat) des Valins (Ausbeute 59 %) in Form von Nadeln, die in Wasser sehr löslich sind, F. 2020C.
Analyse: C14H33N5O7S - 405,43
berechnet: N 17,27 %
gefunden: 17,0
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
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_ 11
Beispiel 11
Theophyllin-7-( ß-äthan-sialfonat) des Be tains
Man arbeitet wie im Beispiel 8, ausgehend von 2,88 g Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure) und 1,17 g Betainj nach Umkristallisieren aus Alkohol erhält man 2,63 g Theophyllin-?-(ß-äthan-sulfonat) des Betains (Ausbeute 65 %) in Form farbloser Kristalle, die in Wasser sehr löslich, in Alkohol leicht löslich sind, F. 253°C.
Analyse; C14H23N5O7S » 405,43
berechnet: N 17,27 $>
gefunden: 17,42
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 12 Theophyllin--7-(ß-äthan-sulfonat) des Calciums
Man löst 5,76 g Theophyllin-?-(ß-äthan-siilfonsätirt) in 18 ecm Wasser, fügt 0,74 g CalciumhydroEyd zu. Nach Rühren ist die Auflösung vervollständigt. Man dampft die Lösung aar Trockne ein. Man niinrat den Rückstand in der Mindestmenge i'cr: 7feigem Alkohol in der Warne auf. Durch Abkühlen kristallisiert ·1ϊ\^ Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Calciums» Man trennt es ?3> saujjt ab und trocknet es. Die Ausbeute an Peinprodukt ten-a^t ο ζ- ?ί.
Das Calciuinsalz fällt in Form farbloser1 Ki'ijra*.}.·:- i*'-t ?ie in Wasser lös
schmelzen.
Wasser löslich sind und bei einer Tem -ratur c-Lvv'h-:,\b 380 C
Analyse: ci8H22CaK80'0S2 * 614,66
berechnet: N 18,23 Ca 6,52
ge runden j 18,2? 6,5;:
Soweit bekannt, ist iiese Verbindung -.'
beschrieben.
Beispiel 13 Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Magnesiums
Man arbeitet wie im Beispiel 12, ausgehend von 2,88 g Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure) und 0,29 g Magnesiumhydroxyd. Nach Umkristallisieren aus 95%igem Alkohol erhält man 81 % Magnesiumsalz in Form farbloser Kristalle, die in Wasser löslich sind. Das Produkt weist einen Schmelzpunkt oberhalb 3600C auf.
Analyse; c 18H22MgN8°i0S2 " 598,87
berechnet: N 18,7 Mg 4,06 %
gefunden: 18,92 4,18
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel Zheophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Papaverins
Man löst 2,88 g Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure) in 15 ecm Wasser. Man fügt unter Rühren 3,39 g Papaverin zu. Das Produkt löst sich schnell. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Alkohol gewaschen, dann durch Erwärmen und Abkühlen in 95%igem Alkohol umkristallisiert.
Das Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Papaverins fällt in Form gelber Kristalle an, die in Wasser löslich sind. Das Papaverin· salz schmilzt bei 237°C .·:.-:.:■.'■,*.*.·
Analyse: C29H33N5°9S " o27»66
berechnet: N 11,16 %
gefunden: 11,22
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
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Beispiel 15 Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Tetracyclins
Man löst 26,31 g Tetracyclinbase in 1050 ecm Methanol und fügt 16,72 g Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure) zuj man dampft unter reduziertem Druck zur Trockne ein, wäscht den Rückstand mit Äther und trocknet j man erhält 43 g Theophyllin-7-(ß-äthansulfonat) des Tetracyclins in Form eines mikrokristallinen hellgelben Pulvers, das in Wasser und Methanol löslich, in Äthanol wenig löslich, in Äther unlöslich ist, P. gegen 250 C unter Zersetzung, sein Rotationsvermögen beträgt ßxJ-Q - -168° + (c ■ 1 %, Wasser).
Analyse: C-.H.gN^O.-S ■ 732,71
berechnet: N 11,47 %
gefunden: 11,49
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Dieses Produkt besitzt interessante pharmakologische Eigenschaften. Es besitzt insbesondere eine bedeutende antibiotische und antibakterielle Wirkung.
Es kann zur Behandlung von Staphylokokken- und Streptokokkeninfektionen und Infektionen verwendet werden, die durch Gram- negative Stämme, wie beispielsweise Typhusbazillen, hervorgerufen werden.
Das Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Tetracyclins wird auf buccalem, transkutanem Weg oder auf lokalem Weg unter topischer Anwendung auf die Haut und die Schleimhäute oder auf rektalem Weg angewendet.
Ba kann vorliegen in Form von injizierbaren Lösungen, abgefüllt in Ampullen, in Fläschchen zur mehrmaligen Einnahme oder sterilem Pulver zur sofortigen Bereitung injizierbarer Lösungen, von
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Tabletten, Dragees, Riechpulver, Körnern, Emulsionen, Sirupen, Suppositorien, eiförmigen Tabletten (ovules), Intravaginaltabletten, Salben, Cremes, Nasen-, Ohren- und Augentropfen, Mundwasser und topischen Pudern in Pulverformulierungen.
Die nützliche Dosis staffelt sich zwischen 200 mg und 800 mg pro Einnahme und 1 bis k g pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg.
Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare Lösungen, sterile Pulver zur sofortigen Bereitung injizierbarer Lösungen, Tabletten, Dragees, Riechpulver, Körner, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, eiförmige Tabletten, Intravaginaltabletten, Salben, Cremes, Nasen-, Ohren- und Augentropfen, Mundwasser und topische Puder in Pulverformulierungen, werden nach den üblichen Verfahren hergestellt.
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Claims (24)

Patentansprüche
1. Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure) und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
2. Die Salze der Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure) mit einer Alkali-, Erdalkalibase oder Aluminium.
3. Die Salze der Theophyllin-7-(ß--äthan-sulfonsäure) mit einer organischen aliphatischen, araliphatischen, alicyclischen oder Λ heterocyclischen Base.
4. Die Salze der Theophyllin^-Cß-äthan-sulfonsäure) mit einem basischen Antibiotikum.
5. Die Salze der Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure) mit einer Aminosäure.
6. Die Salze der Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure) mit einer quaternären Ammononiumverbindung.
7. Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Natriums.
8. Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Adenosins.
9. Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Pyridoxins.
10. Theophyllin-7~(ß-äthan-sulfonat) des 2-Dimethylaminoathanols.
11. Theophyllin-?-(ß-äthan-sulfonat) des 2-Diäthylaminoäthanols.
12. Bheophyllin-7~(ß-äthan-3Ulfonat) des ß-Dimethylaminoäthylbenzhydryläthers.
■>teue IMteriagen
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13. Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Tetracyclins.
14. Theophyllin-7-(ß-äthanTSulfonat) des Lysins.
15. Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Valins.
16. Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des dl-Threonins.
17. Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Betains.
18. Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Papaverins. φ
19. Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Calciums.
20. Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Magnesiums.
21. Verfahren zur Herstellung von Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure), dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(ß-Chloräthyl)-theophyllin der Einwirkung eines Metallsulfits unterwirft, unter Bildung des entsprechenden Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonats), das man durch Einwirkung einer starken anorganischen Säure in Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure) überführt.
22. Verfahren zur Herstellung von Salzen der Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonsäure) dadurch gekennzeichnet, daß man Theophyllin-
™ 7-(ß-äthan-sulfonsäure) mit einer anorganischen oder organischen Base in einem Lösungsmittel umsetzt.
23. Verfahren gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß
die Umsetzung in An- oder Abwesenheit von Wasser durchgeführt wird,
24. Therapeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Bakterieninfektionen, enthaltend Theophyllin-7-(ß-äthan-sulfonat) des Tetracyclins und ein pharmazeutisches Trägermittel.
10 9 8 AB/187?
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