DE1770303A1 - 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DR. R. KOENiQSBERQER - DIPL.-PHY8. R. HOLZBAUER

TCUVOMt «8S4 7O und β» 1911

TKLCQRAMMSi ZUMPAT FOeTaOHKOKKONTO; MONOHKN CHI I

BANKKONTOi SANKHAUV H. AUPMWKH

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BfWUHAUSeTRASSK 4/m

90/R«

IW 5021-C

STERLING DRUG INC., Hew York, N-Y., USA

1,2,3,4-TetrahydrocarbaKOlderiTate und Verfahren zu

ihrer Herstellung

«asat*8KJuiats=zs:aaimas

Die vorliegende Erfindung betrifft 1,2,3₉4~Teträhydrocarba- eolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung-

Insbesondere sind die erfindungsgenäsaen Verbindungen 3-(H«B)-9-R-1»2_f3»4-Tetrahydrocarba«ole der allgemeinen fornsl I

-HmB

10 3 8 41/18 9

Io dieser forael bedeutet IUB VWR', NR¹R" oder MH-Y-NB¹R", wobei Ε' und R" jeweils niedrig-Alkylt PbenylHBiedrig-alkyl, oder B* nod B" «ueaaatn Mit den Stickstoff einen heterooyolisetaeo Ring, wie beispielsweise und ohne Beschränkung Morpholine», Thiomorpholine, Piperidino, Pyrrolidino, Piperszino, N-niedrlg-Alkylpiperagino und N-Phenylplperasino, und Y niedrlg-Alkylen darstellen. R bedeutet Wasserstoff, niedrig-Alkyl, Phenyl-nledrlg-alkvl, niedrig Alkenyl, Ity4roxy niedrlg-alkyl, nledrig-Alkenoyloxy-niedrig-elkyl, Phenyl-« carboayloxy-nltdrig «lkyl, Oarbosy-nifedrig· alkyl, niedrig-Alkoatyoarbcnyl-niedrig-alkyi, Phenyl-niedrig -alkoxycarbonylniedrig-alkyl oder Y-H-R¹R", wobei Y, B' und R" die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Q bedeutet Wasserstoff oder 1 bis 4 der nachstehend definierten Substituents^» Babel sollen Verbindungen ausgeschlossen sein, worin N=B allgemein niedrig-Alkylatnino, Dl-niedri£-alkylamino oder heterooonocycliech, wobei mindestens ein Heteroatom Stickstoff darstellt, 1st oder worin H»B speziell Mononethylamino ist und R Vaseerstoff oder niedrig-Alkyl darstellt«

Eb ist foetEueteilen, dass in dieser Beschreibung H-B und R die vorstehend definierten Bedeutungen haben*

BIe neuen crfinduogsgeaBsseB Verbindungen sind Verbindungen dar Formel I und deren Säureadditlone- und quaternär«

109 84 ι/1893

B ORIGINAL

~ 3 —

AoaoniuJDMlze. Die Verbindungen der Formel I in Fons der freien B*ee «erden durch Uneeteung dieaer Base alt einer Säure in dee Säureadditionssalz überführt. Umgekehrt können die freien Baaen aus den Säureadditionsaalsen auf übliche Weiee regeneriert werden, d.h» durch Behandeln der Salze mit atarken wäßrigen Basen? beispielsweise Alkalimetallhydroxyd, Alkelioetallcsrbonaten und Alkalinetallbicarbooateno Die eo regenerierten Basen können dann rait derselben oder einer verschiedenen Säure umgesetzt werden, um wieder dasselbe oder ein verschiedenes SäureadditioneealE EU ergeben· Auf diese Weise sind die*neuen Basen und alle ihre SäureedditionceelEe leicht ineinander Uberführbar.

£b ist ao festeusteilen, dass die Formel 1 nicht nur die strukturelle Konfiguration der Basen der Formel I darstellt» sondern auch die strukturelle Gesamtheit alter Verbindungen der Formel I, eei es in Form der freien Basen oder in Fora: der Säureedditionsealre dieser Basen, bedeutet, Ss wurde gefunden, dass die Basen und ihre StLureadiSitionssalse aufgrund Aieser geaeinsatien strukturellen Art pharnakodynaaieche AktiYitet Ton nachstehend ausführlicher beschriebenen Typ aufweisen· Diese bei ihnen vorhandene pharaakodynaoische Aktivität kann in brauchbarer Fora für pharaareutieche Zwecke verwendet werden, indem die freien Basen selbst oder die

^1098Λ1/¹⁸⁹³

Säureaddltionssalze verwendet werden» die aua pharaazeutisch verträglichen Säuren« d«h» Säuren, deren Anlonen bei wirkeemen Doetn der Salze gegenüber dea Organismus dee Lebewesens unschädlich sind, gebildet werden, so dass die guten Eigenschäften, die bei der gemeinsamen strukturellen, durch die freien Basen dargestellten Art vorhanden sind, durch die den An ionen zuzuschreibenden Nebeneffekte nicht beeinträchtigt werden»

Bei der Anwendung dieser pharmakodynamiechen Aktivität der erfinduagsftenäsgen Salze sind natürlich pharmazeutisch verträgliche Salze bevorzugt. Wenn auch Wasserunlb'slichkeit, hohe Toxizität oder Fehlen von -krie tall ine» Charakter einige besondere Salzarten bei einer gegebenen phan&aeeutioohen An~ wendung zur Verwendung alo solche ungeeignet oder wenig erwünscht machen, können doch die vmsnerunltfsllchen oder torischen Salze in die entsprechenden pharoazeutioch verträglichen Basen utagewandelt werden durch Zersetzung des Salzes alt wäßriger Base, wie vorstehend angegeben, oder alternativ kunnen sie durch doppelte Zersetnmgsrcaktionnn bezüglich Anions, beispielsweise durch Ionenausteusohverfahren, in irgendein gewünschtes pharmazeutisch verträgliche» Säure» additionsaal« überführt werden«

1 0S841/ 1893

BAD ORIGINAL

Herüber hinaue sind die erfindungsgemäsBen Seize aussor Ihrer Brauchbarkeit bei pharmazeutischen Anwendungen nütz-Iioh als Derivate eur Charakterisierung oder Identifizierung der freien Basen oder bei Isolierungs- oder Reinigungsverfahren· Wie alle Säureadditionssalze_f können solche Charakterisierunge- oder Reinigungs-Salzderivate gewünsehtenfalls ■ur Htgenerierung der pharmazeutisch verträglichen freien Baeen verwendet werden durch Reaktion der Salze mit wäßriger Base oder alternativ können sie beispielsweise durch Ionenaustauschverfahren in ein pharmazeutisch vertrauliches Säureadditionssals überführt v/erden.

Se ist aas dem Vorstehenden ersichtlich, dass alle Säureadditionssalse der erfindungsgemässen neuen Basen brauchbare und wertvolle Verbindungen sind» ohne Rücksicht auf Erwägungen der Iiöeliohkeit, Toxizität, physilcalischsn Form unddergl», lind sie liegen demgemäss im Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Das neue Merkmal der erfindungsgemässen Verbindungen beruht also auf dem Begriff der Basen und kationioohen Formen der neuen 3~(N«B)-9--R--1,2_f3*4-~Tetrahydrocß3?basol3 und nicht im£ irgendeinem besonderen sauren Reat oder SUureanion, die mi.t den Salzformen der erfindungsgemässon Verbindungen ascosiieri; sind} vielmehr sind die Säuröreete oder Anionen« die in O.cra ßalzformen assoziiert sein können, so3-t»3t weder neu noch I;:d.

1 0984 1/1893 bad

— ο «"

tisch und können daher irgendein Säureanlon oder eine säureähnliohe Substanz sein, die zur Salzbildung mit Basen im Stande 1st« Tatsächlich besitzt die Basenform oder die wasserlösliche Säureadditionssalzform der erflndungsgemässen Verbindungen in wäßrigen Lösungen ein gemeinsames protcnisiertes Kation oder Ammoniumion,

BIe hier erwähnten und beanspruchten Säureaddltionssalse werden also hergestellt aus irgendeiner organischen Säure, anorganischen Säure (einsohliessllch organischen Säuren mit anorganischer Gruppe) oder Organometallsäure, wie beispielsweise organischen Mono- und Polycarbonsäuren, wie sie beispielsweise in Beilstein'β Organische Chemie, 4-. Ausgabe, Band III, IV, IX, X,XIV, XVII, XIX, XXI, XXII und XXV, zu finden sind, aus organischen Mono« und Polysulfone und -sulfinsäuren, wie sie beispielsweise in Beilstein, Band VI, XI, XVI und XXII, zu finden sind, aus organischen Phosphors und Phosphinsäuren, wie sie beispielsweise in Beilstein, Band XI und XVI, zu finden sind, aus organischen Säuren des Arsens und Antimons, wie sie beispielsweise in Bellstein, Band XVI, zu finden sind, aus organischen heterocyclischen Carbon-, Sulfon«* und Sulfinsäuren, wie sie beispielsweise in Beilstein, Band XVIII, XXII und XXV, zu finden sind, aus sauren Ionenaustauechharzen und aus anorganischen Säuren Irgendeines säurebildenden Elemente oder Eleraentkorabinationen, wie sie in Me11or, Comprehensive

109841/1893 bad orksinal

Treatise on Inorganic enl Theoretical Chemistry, Longman's, Grenn and Co., New York, N.Y., Band I bis XVI, eu finden sind. Zusätzlich zählen auch .tndere ealzbildende Verbindungen, die in ihren chemischen Eigenschaften sauer sind, die jedoch im allgemeinen nicht als Sauren im selben Sinne wie Carbonoder Sulfonsäuren angesehen werden, zu den zahlreichen Säuren, die zur Herstellung ron SäureadditionBsalzen der erfind ungsgemäs sen Verbinungen verwendet werden können« Eingeschlossen sind alc'o aucV saure phenolische Verbindungen, wie sie beispielsweise in Band VI Ton Beilstein zu finden sind, saure Verbindungen lit "aktivierten" oder sauren Was serstoffatomen, '/ie beispielsweise Pikrolonsäure oder Barbitursäurederivatf! mit einea. sauren Fro ton, wie sie beispielsweise in Cox ei: al. Medicinal Chemistry, Band IV, John Wiley and Sons, Inc*» Few York, if.Y- (1959)» zu finden Bind. Als ealzbildende J^enfeien sinl ebenfalls umfasst segenannte Lewiasäuren» bei denen ein Elektronenpaar in der äusseren "Blektron^isohalQ¹¹ fehlt nid die mit basischen Verbindungen, die ein freies Elektronenpaar aufweisen, beispielsweise Bortriflt.orld, unte? Bildung von Salzen reagieren«

Zr typischen Säuren für diu Bildung der Säureadditionssalze gehören Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Isobuttersäure, OC-Meroaptopropionsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Succinaaidsäure, Glutanineäure,

1 0 9 8 4 1 / 1 Ö 9 3 bad

Weinsäure, Zitronensäure, Pamoeeäure (pamoio acid), Milchsäure, Glykolsäure, Glukonsäure, Zucker säure, Ascorbinsäure, Penicillin, Benzoesäure, 4-Methoxybenzoeeäure, Phthalsäure, Salicylsäure, Acetylsalizylsäure, Anthranilsäure, 1-Naphthalincarbonsäure, Zimtsäure, CyclohexanearbonsäurG, Mandelsäure, Tropasäure, Krotonsäure, Acetylendicarboneäure, Sorbinsäure, Brenzsohleimoäure, Cholsäuro/ Pyrencarboneäure, 2* Pyridincarbonsäure, 3 Indolessigsäure, Ohinasäure, ßulfamidsäure, liethansulf onsäure, Äthansulfonsäure, Iaäthionsäure, Benssolsulfonsäure, ρ-Toluolaulfonsäure, Benzoleulfinsäure, Butylarsinsäure, Diäthylphosphinsäure, ρ Aminophenylareineaure, Phenylantimonsäure, Phenylphosphinigeeäure, Methtinpoepho^ig« säure, Phenylphosphinsäur e, saure Harze, Pluorwasjß er stoff säure, Chlorwasserstoff säure, Bronwaeserstoff säure, Jodv/asse?.· stoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Cyanwasserstoffsäure, Phosphorwolfram3äure_f Molyb dänsäure, Phosphormolybdäneäure, Pyrophosphorsäure, Arsensäure, Pikrinsäure, Pikroloncäure, Barbitursäure, Bortrifluorid und ähnliche.

Die Säureadditionssalze werden hergestellt entweder durch Auflösen der freien Base in einer wäßrigen Lösung, die die jeweilige Säure enthält, und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung oder durch Umsetzen der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, wobei sich das Salz direkt abscheidet oder durch Konzentrieren der Lösung erhalten werden kann,

109841/1893

Die quatemären Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel I erhält man durch Zugabe yoxi Estern starker Säuren zu der frei» en Basenform der Verbindungen, wobei die Ester ein Molekulargewicht von weniger als etwa 300 aufweisen. Zu einer bevorzugten Esterklasse gehören Alkyl·*·, Alkenyl - und Phenyl -niedrigalkyl-Ester starker anorganischer Säuren oder organischer Sulfonsäuren einschliesslich Verbindungen v/ie wethylchlorid, Methylbromid, Hethyljodid, Äthylbromid, Propylchlorid, Allylchlorid, Allylbromid, Methylsulfat, Methylbenzolsulfonat* Methyl-p 'toluolsulfonat, BenzylChlorid, Bensylbroraid und substituierte Benzylhalogenide, beispielsweise p-Chlorbenzyl-Chlorid, 3,4-Dichlorbenzylchlorid, 2,3,4,5,e-Pentaohlopbenzylchlorid, 4-Kitrobenzylchlorid, 4· -Methoxybeiizylchlorid und ähnlicheι

Die quatemären Aniraoniuinsalze werden duroh Vermischen der freien Base und dem Ester einer starken Säure in einem inerten Lösungsmittel hergestellt. Zur Erleichterung der Reaktion kann Erwärmen angewendet werden, obwohl gewöhnlich die Salzbildung leicht bei Raumtemperatur erfolgt. Das quater« näre Ammoniumsalz scheidet sich direkt ab oder kann duroh Konzentrieren der Lösung erhalten werden_s

109841/1893

SAD ORIGINAL

Da bei den 8äureadditionssalzen Wasserunlöelichkeit, hohe Toxizität oder das Fehlen kristalliner Eigenschaften einige quaternäre Ammoniumsalzarten bei einer gegebenen pharmazeutischen Anwendung für die Verwendung ale solche ungeeignet -oder wenig erwünscht machen können, lassen sich die wasserunlöslichen oder toxischen Salze durch doppelte Zersetzungen reaktionen bezüglich des Anions, beispielsweise durch Ionen» austauchverfahren in die entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Salze überführen. Wenn das Anion des ursprünglichen quaternären Salzes ein wasserunlösliches Silbersalz bildetι kann alternativ das quaternäre Salz in wäßrigem dium mit Silberoxyd unter Bildung des entsprechenden nären Ammoniumhydroxyde reagieren, wobei das ursprüngliche Anion als Niederschlag entfernt wird. Die Lösung des quaternären Ammoniumhydroxyds kann dann mit Irgendeiner gewünschten schwachen oder starken Säure unter Bildung eines neuen quaternären Ammonlumoalzes, indem das Anion von dem Anion des ursprünglichen Salzes verschieden ist, neutralisiert werden. Auf diese Weiße werden quaternäre Ammoniumsalze go bildet, in denen das Anion von einer schwachen Säure stammt.,

Die erflndungsgemässen Verbindungen besitzen pharmakodynamische Eigenschaften. So besitzen alle Verbindungen entweder Antihietamlnaktivität oder psyohotrope Aktivität oder sie besitzen beide Eigenschaften» Di« Verbindungen besitzen, wie

109841/1893 bad om_eiNAI.

ι ι

gefunden wurde, auch analge*ioelie Aktivität= Die jeweilige Bestimmung der biologischen Zahlcnwortc für eine besondere Verbindung bezüglich joden Aktivitätrjt2^rp3 lässt sich leicht nach üblichen und phanaakologiochen Unterouohungemathoden durchführen, ohno Erfordernis irgendvYelclier auegedehnter V'ersuche c

Die Verbindungen können für die Anwezidung bereitet werden, indem man unter sterilen Bedingungen eine Salsfom der Verbindungen in V/aüser (oder bei Verwendung der freien Base in einer äquivalenten Kongo einer nicht toxischen Säure) oder in einem physiologisch verträglichen v/äßrigcn Medium, v?ie einer Salzlösung, löst, und die können Kur intramuokulären Injektion in Ampullen gelagert werden«. Alternativ kann man sie in Porno von Bo oi e rungs einheit en _t wie tabletten oder Kapseln, zur oralen Verabreichung entweder allein oder in Kombination mit geeigneten Hilfestoffen, wie Calciumoarbonat. Stärke, lactose, Talk, Magncsiumstearat, Akasiengi-irait νιιβ. dergl», eingeführt werden. Weiterhin kann isan die Verbindungen Eur oralen Verabreichung noch in v;äi3rigein Alkohol« Gflykol oder Öllöaungen oder öl- ?/assuremuLeio::e:i auf äiesall-i Weise formulieren wie übliche medizinische Substßnsen bereitet werden_r

1098^1/1893 bad

Die Holekularatrulcfcuren der erfindungsgemässen Verbi iidv-wgcii". wurden auf G-rwnü ihres Syntheee\^rerfahreno und Untereuchung ihrer Infrarotspektren boatitrni; und durch die Übereinetiirjaunfi· gwiechen berechneten und gefundenen Werten flor E lyeo boi den jeweiligen EGißpielon bestätigt.

Die neuen Yorbindungsn weydon gemäsa vorliegender Erfindung hergestellt _r indem man ein Amin der allgemeinun Porrael III

mit einem 3 -(Υ)··-9 ^ Ί ₁ 2,3,4 Tetrahydro ο arbaz öl der al?.gG m«inen Pcrra^J IX

Q L.

umaetsty worin Y ivgmidoine geoignete ßbapaf.tbare Gruppa iVg"; doh« oin ö,uf dioEom Bereich üblicher erostsbareie Heat, vrln organiachos Siilfonyloxy oder Halogenid, besonder Βλόιιι^γΙ? Ghlox'id und Jodid. JJie O3.'gani8cho Sulfonyloxyg>:uppo Ic* ra die Formel Z-SO₂-O bonitnnn^ worin 2 hier unrt ii? Πο:? ^R.uila'cii -

109841/1893 BAD or,g,n_a1.

bung ein organischer Rest ist, der eine in diesem Bereich übliche organische Sulfonsäure bildet, wie niedrig-Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl-niedrig-alkyl, wobei der Phenyl· rest gegebenenfalls beispielsweise durch eine oder mehrere niedrig-Alkylgruppen, wie Methyl, besonders wie in p-SoIyI, Halogen- und Nitrogruppen substituiert iet.

Die Itasetzung kann vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen im Bereich von etwa 6O⁰C bis etwa 200⁰C während etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden durchgeführt werden. Der Druok des Systems kann innerhalb eines breiten .Bereichs von normalem atmosphäre» sohem Druok bis etwa 42,2 kg/am (600 pounds par square inch..) variiert werden. Im allgemeinen werden die ReaktionsteiliiGhnwr in ein Druckreaktionsgüfäos bosshiokt und unter autogenem Druck erhitzt.

Bin bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eier massen Verbindungen besteht darin, ein 3 -(2-HO₂O)-9~Π·■-'! ,2,3*4 Tetrahydrocarbasol (Formel IIA) mit oinoBi /.r.iin de?? fAlgenoini- Formel HN»B (Formel ill) in einesi Drunkroav*ionr-gcfäsK hsyl 90⁰C bis 150⁰O 20 Stunden au erhi*.son-

Die folgende Ilnalftionarj'-ijuonri ^3.'IiIuI; er ν ih:ifj ;.f>v;-rc^h :.■· SynthseevQrf ahrrji/.:

ORIGINAL

.0-SO₂Z
■tr HN*B

Formel
III

Sf

Formel IIA

Formel I

Die Zwischenprodukte, 3-(Z-SO₂-O)-9-R-1 |2»3,4 -Tetrahydro carbazole, werden hergestellt, indem man ein Sulfonyichiorid der Formel Z-SO₂-Cl mit einem 3~Hydroxy~9 R~1,2-3,4 te*;rahydroaarbazol der Formel IV

in Λην/esenheit eines baaiechen LöeungsmittelB, wie Pyridin, umeetzt. Die Zwischenprodukte, 3~Hydroxy-9-R-1»2,3.4- tetrahydronnrbazole (Porirel IV), gehören einer bekannten Verbinu:.}; mi, CIa nach auf dirsain Bereich der Chemie übli

ORIGINAL

ohen Verfahren hergestellt werden. Belspleleweisa kenn Phenylhydra&in alt 4-Benzoyloxyoyclohexanon la Essigsäure bei Rückfluss tesper&tur ungesetst «erden unter Bildung von 3-BenEoyloxy~1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, doe dann ait einer Base zu den entsprechenden 3~Hydroxy~1,2_t3_f4-tetrahydrocarbazol hydrolysiert werden kann. Die 3-Hydro3cy-9-R-1f2>3»4-tetrahydrocarbazole, die bei der Herstellung der erfindungegeiaäaßen neuen Verbindungen Zwischenprodukte sind, werden auf ähnliche Weise unter Verwendung oineo 1-R'-1-Phonylhyäraaiiiß (Formel V) hergestellt,

Sie neuen Verbindungen der Formel I werden nach einem zweiten erfindungegemässen Verfahren erhalten, indem nan ein 1~R~1"]?henylhydraÄin (Formel V) mit einem 4-(ff*B)«Cyclo-=- hexanon (Formel VI) in einem saurem Medium bei erhöhten Temperaturen etwa 1/2 Stunde bis 24 Stunden_#umsetzt.? Beispiels» weise wird die Reaktion bequem durchgeführt, indem man die Reaktionsteilnehmer in Essigsäure oder äthanolischer Chlorwasserstoff säure bei Rückflusstemperatur 1 Stunde erhitzt. Die folgend· Reaktloneoequenz erläutert dieses zweite S theseverfahren:

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'BAD ORIGINAL

H-B

forael Y

Fornel YI

Formel I

Die 1-R-1~?henylhydraeln~ Ausgangsstoffe der Vorstehend beschriebenen Sjntheseverfehren gehören su einer Verbindungen klasse« die in der organisohen Chemie wohl bekennt ist und sie können nach übliohen Syntheeererfahren hergestellt werden» d.h. Eieeotierung der entsprechenden Phenylnmine \\r.& es80Alieeeeada Reduktion. ·

Sie HH«B~Auagangastoffe (formel III) des vorstehend beschriebenen 8ynthee«verfahrene eind in der organieohen Oheaie wohl bekannt und können nach Obllohen Verfahren hergestellt werden· Beispielsweise kennen Dlamine der formel, worin HHmB die Gruppe MH-T-HR¹R" darstellt« hergestellt werden« indes aan ein geeignetes AaIn, beispielsweise ein I-Bienylplperasln, alt eine» Halogen-niedrig-alkylnltril,

1 υ b 8 A 1 / 1 0 9 3

BAD ORIGINAL

beispielsweise Chloracetonitril, umsetst unter Bildung sineo Amino-niedrig-alkylnitrils, "beispielsweise eines (4-Piienyl-i piperazinyl)-acetonitrils, das dann nach üblichen Methoden en dem entsprechenden Dianin, beispielsweise einem 2«(4-Piisn 1~piperazinyl)-äthylamin, reduziert werden kann«.

Die durch die obige Strukturformel VI wiedergsgebensn Ausgangsstoffe können durch Oxydation des entsprechenden 4-(N-¹B) Cyclohexanole der Formel VII

hergestellt werden, wobei übliche Reagenticn und wie beispielsweise Chromtrioxyd in verdünnter wäßrign:·.* Schv/efelsäure bei O⁰ bis 1O⁰O angewandt werden^

Die 4-(N=sB)-Cyclohexanol--Zwischenprodukte (I^?ormoi VII) kön nen nach üblichen Methoden hergestellt werdon, bo.i.f?.j?iG;-.iJwe"].3C reduktive Alkylierung des ent sprechend en Amints, dar;^c··.: fe; ü.t durch die Formel M=B (PorKiel ΪΪΙ), mit der bek&i:.Uu-^n Ya^ bindung 4-Hydroxycyolohexanon, J)Io lioaktion kann in eigneten Lösungßmittel, wio Äthmiol_;. in üiiv/ascinhoi-i;

1098A1/1Ö93

BAD

~ 18 -

talysators, wie vorreduziertem Platinoxyd in einer Wasserstoff atmosphäre _t die auf einem Brück von etwa 1 bis 2 at gehalten wird» und bei einer Temperatur im Bereich von 20° bis 60⁰C durchgeführt werden* Der Reaktionsansata wird aufgearbeitet, nachdem die erforderliche Wasaerotoffraengo aufgenommen worden ist, und die 4~(H*B-)=Cyclohexanole (Formel VII) können nach üblichen Verfahren isoliert und gereinigt worden. Die Reaktion kann in einor Stufe durchgeführt werden oder alternativ kann man das entsprechende Amin zuerst mit 4~Hydroxycyclohexanon kondensieren, beispielsweise duroh Rückflusaerhitzen in Benaol und Verwendung einer Waeserabtreim-' vorrichtung bis die stöchioraetrische Wassermenge aufgef©r»^on worden ist, um das entsprechende Iinin oder Enairdn au erhalten, das man dann wie vorstehend beschrieben

Bei einem weiteren bekannten Verfahren, das aur Herstellung von 4-(N=B)-Cyolohc3:anolen (Formel VII) verwendet vre^den kann, wird ein Halogen durch ein Amin ersetzt, Beißpielavrei" se kann ein Ester, v/ie der Benzoesäure ester, von 4-Eronoyclohexanol mit einem Amin der Formel HN=B (iOrmel IXI) behandelt werden, wobei eich nach Hydrolyse den EatwXO ßaa entsprechende 4-(Ii=B)-Cyclohexanol (Formel VII)

109841/1893 ßAD original

Die neuen Verbindungen der Formel I können nach der Herstellung nach einem der zwei vorstehend beschriebenen Verfahren in der 9-Stellung durch Wasserstoff (R+H) oder duroh andere für R vorstehend beschriebene Substituenten substituiert werden. Wenn H Wasserstoff ist, dann führt man entsprechende Gruppen in der 9-Stellung ein, indem man diese Verbindungen mit einer Verbindung der Porrnel RX (Formel VIII), worin X Chlorid, Bromid oder Jodid ist, in einem geeigneten Lösungsmittel und in Anwesenheit einer starken Base bei erhöhten Temperaturen 1/2 Stunde bis δ Stunden umsetzt· Sie Reaktion wird vorzugsweise in Dimethylformamid in Anwesenheit von Natriumhydrid bei 75⁰C bis 9O⁰C etwa 2 Stunden durchgeführt. Die folgende Reaktionssequenz,erläutert diese Synthesestufe:

N*B

,JU'

R ·

♦ NaH

RX (Pormel VIII)

Pormel I

1 098 A1/1893

_ßAD

Hler und in der übrigen Beeohreibung let featausteIlen, dass der Benzolring der neuen erfindungsgemäseen Tetrahydrocarba« zole der Formel I, der Benzolring der TetrahydrooarbaEolauegangsstoffe der Formeln II und IV und der Benzolring der Phenylhydrazinausgangsstoffe der Formel T irgendeine Art und Anzahl von Subatituenten tragen können» wie eie durch Q in den zur Verfügung stehenden Stellungen wiedergegeben sind und wie sie In der organischen Chemie anzutreffen sind, und sie stellen bei den vorstehend aufgezeichneten Reaktionona~ quenisen volle Äquivalente der speziellen Tetrahydrocarbazole der Formel I, der speziellen Tetrehydroocrbazolauagrings» stoffe der Formeln II und IV und der speziellen Phenylhydrezinausgangsstoffe der Formel V dar, mit der Bedingung, daee eine ortho-Stellung der Phonylhydrazinausgangastoffe der Formel V dunh Wasserstoff substituiert sein muss. Wenn mehr als ein Subetituent vorhanden 1st, können diese Subetltuenten gleich oder verochleden sein und öle können in einer der verschiedenen Stellungskombinatlonon zueinander vorliegen. Zu solchen Substituenten gehören ·■· lediglich zur Erläuterung und ohne die AllgemeingUltigkelt des vorstehenden zu beschränken niedrig-Alkyl, Phenyl-niedrig· alkyl_t niedrig-Alkoxy, niedrig··Alkylmeroapto, niedrig-Alkylsulfinyl, niedrig Alkyl-Sulfonyl, Halogen, Trihaloßeninethyl, Nitro, Amino, niedrig Alkylamino, Di-niedrig Alkylamino, niedrig Aüranoyü amino, Phenyl-niedrig-alkoxy, Hydroxy und ähnliche.,

109841/1893 BAD original

Hler und in der Beschreibung versteht eich, dass der Benzol- ring des Ehenylrests irgendeine Art und Anzahl von Substi« tuenten, wie vorstehend beschrieben, aufweisen kann«

Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" umfasst Chlor, Brom, Jod ναιά Fluor«

Sie in der Beschreibung verwendeten Ausdrucke "niedrig-Alkyl'¹ Üiiedrig-Alkanoyloxy" und "niedrig-Alkoxy" bedeuten vorzugsweise Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die ale gerade oder verzweigte Ketten angeordnet sein können, mid s:le word^.■ ohne Einschränkung der Allgemeingeültigkeit des Vorstehenden; erläutert durch Methyl, Äthyl. Propyl, Isopropy:., Butyl, sec.-Butyl, Amyl, Hexyl, Acetoxy, Propionoxy, !Primethylacetoxy, Methoxy, Xthoxy, Isobutoxy und ähnliuhu»

Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck "niedrig- Alky?.eii^f bedeutet vorzugsweise, eine Gruppe mit 2 bii? 4 Kohlenstoff- ■ atomen mit den freiun Bindungen an verschiedenen Kohlenstoff atomen und sie werden, ohne die Aligemoingültigkeit dec vorstehenden einauschränkon, erläutert durch 1,2·-Äthylen, 1,3-» Propylen, 1,2-(1 -Methyläthylen), 1_f4-Butylen und ähnlieho*

109841/1893 .BAD

.- 22 -

Der in dieser Besehreibung verwendete Ausdruck "niedrig-Alkenyl" bedeutet vorzugsweise eine Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in geraden oder verzweigten Ketten angeordnet sein können, und sie v/erden, ohne die AllgcmeingUltigkeit des Vorstehenden zu beschränken, erläutert durch Allyl, 2-Btrtonyl, 3-Methyl-2~butenyl und ähnliche.

Die psyohotrope Aktivität der erfindungsgemässen Veruindimgön wurde mit den naohetehencl beschriebenen Testmethoden b

1a) Verhinderung der HeoerplnptoGie bei Mftusen

Männlichen IIäueon_r die nicht gefaatet hatten und in Käfigen mit jeweils 8 Tieren gruppiert waren, wurde intraperitonea . (IP) daa zu untersuchende Hittcl indiziert. 2 Stunden apäter wurde den Mäusen 2 mg/kg Reserpin (IP) injiziert. 3 Stundan nach der Reserpinvorabroichung wurde daß Ausmaß der Augenlid ptoais festgestellt, Wenn dae zu untersuchende Mittel devr; lieh aktiv war, wurde die minimale Doois_Tbei der Aktivibtit festzustellen war, bestimmt»

1b) Umkehr der Roeorpinptonis bei Htiuaen Dieser Test ist fihnlioh dem /orstehen;!· beschriebenen ü'öbc 1a, mit der Ausnahme, dass die Mäuee zuerst Ronerpin erhielten, und 3 Stunden später, als die Ptoais offensichtlich war, wurden sie mit dem zu untersuchenden Itittel behandelte

109841/1893

Jed· Maus wurde 1/2 Stund« nach der Injektion des Mittels bewertet.

2.) Offensichtliche Yerhalteneeffgkte bei Affen und Katgen

Die Tiere wurden oral (PO) alt de» zu untersuchenden Mittel behandelt und auf Verbalteneänderung en beobachtet» Die vor Verabreichung dee zu untersuchenden Mittels festgestellte offensichtliche Verhalteneform (pretest agent scored overt behavioral profile) wurde in verschiedenen Intervallen vergl lohen eit der offensichtlichen Verhalt en efortn noch Verabreichung des zu untersuchenden Mittels (post-test agent overt behavioral profile).

3.) Spontane paychoaotoriaohe Aktivität von ilftuaen

Der Effekt des zu untersuchenden Mittels auf die spontane Aktivität von Mäusen wurde in eines Käfig mit Fhotozellenzählvorrichtung fttr die Aktivität (photocell-counter activity cage) btfttlsntt. 30 Minuten vor ie& Einfuhren in den Aktlvitätsk&flg wurden Gruppen von jeweils 4 Mäusen oral (P*) alt gestaffelten Dosen des ευ untersuchenden Mittels behandelt Die Aktivität (psyohoaotoriecbe Stimulierung oder Depression) wurde rc it te Ib eine β Digitalzählrre gesessen, ic die während einer 30-Minuten-Perlode getählt wurde, wie oft ein auf oine Fbc^ozelle euftreffender Lichtstrahl unterbrochen wurde»

4*) Hejubarbitalpotenglerunfi

Gruppen von 10 männlichen Mäusen wurden oral (PO) und intraperitoneal (IP) Bit den en untersuchenden Mittel In einer Menge τοη 100 mg/kg und 10 mg/kg 40 und 90 Minuten vor IP-InJizierunß einer aubbypnotlachen Soaia von Katriup Hex«» barbital (40 ng/kg) behandelt« Di« KHuae wurden 10, 15 und 20 Minuten' nach der HatrluahexabarbitallitjektloT* auf öae Fehlen dee Aufrichtungsreflexea untersucht· Der Test wurde als positiv angesehen, wenn die Mäuse während 1 Minute ihren Aufrichtungsreflex (righting reflex) verloren.

5.) Maximaler EIe let roc chock

Gruppen von 10 männlichen Mausen wurden oral (PC) un<* irntraperitonea! (IP) Mit dem zn untersuchenden Mittel in einer Menge von 100 mg/kg und 10 ng/kg 30 und 90 Minuten vor Anwendung eines Elektroschocks von 50 o4 Wechsel strom (während 3/10 Sekunden) alttele Spiegal-Coraeal-Elektret en (Spiegel Corneal electrodes) behandelt. Der Teat wurde äle positiv angesehen, wenn die Mäuse nicht die tonische Hivnterbeinatreckungsphaae bein Anfall (tonic hind-leg extension phase of the seizure) aufwiesen.

BAD ORIGINAL

Gruppen von 10 männlichen Mäusen wurden oral (PO) und intrar peritpneal (IP) mit dem zu untersuchenden Mittel in einsr Menge von 100 mg/kg und 10 mg/kg 30 uad 90 Minuten vor einer schnellen intravenösen Injektion von Pentylentetrazol (50 «g/kg) behandelt. Der Test wurde ale positiv angeeehe.h*. wenn die tonische Hinterbeinetreckungepnaee bei« Anfall blockiert war- »

Die antihie-Jaoinische Aktivität der erfir.äunfspeffläasen Verbindungen wurde nach folgender Testmethode bestimmt*

7 ·) Antihi3taainteetiaethpde

Die zu untersuchenden Mittel, aufbereitet in geeigneten KonKentrationen in jäeßtilli^rtem Wasser oder als Suapensionen in 1 'f> Trabant, wurdeii eubkutsa (SC) an Albinceieerschweirischen, die in Gruppen von jeweile 3 Meerschweinchen aufgeteilt waren, Injiziert? und zwar 30 Hinuten vor der intravenösen Verabreichung einer Iieizdogio (challenging dose) von 0,57 rog/kg (ale Baee) Hiotaoindiphosphat₀ Zwei Gruppen von ,ievseila 5 Meerechwelnchen dienten ala Kontrollproben und diese Meerschweinchen empfingen subkutane Injektionen von 1 ml/kg 1 i> Trabant bzw. deetilliertem Wasser 30 Minuten vor der ReiEdoaie von Histamin. Alle Kontrolltiere verendeteo-

10Ö8A1/1893 bad original

Die Doe en, bei denen 50 £ der Meerschweinchen durch die eu untersuchenden Wirketoffe geecbütEt wurden» wurden als die + Standardfehler verzeichnet·

Die analgetiscbe Aktivität der crflndungageoöeeen Verbindungen wurde nach folgender Testmethode bestimiats

8.) Analgeticohe Aktivität

Inhiblerung von Phenylchinon - induziertee Sich-Krttancn (writhing) bei Mausen

Das zu untersuchende Mittel wurde vor der intraperitonetilen Injektion von Phcnyl-p-chinon (PPQ) subkutan verabreicht. Nach der PPQ-Behandlung wurden die Mäuse beobachtet und die Gesamtεβηΐ von Xrttnnungsn bsi jeder Maus während bestioater Intervalle verzeichnei;. Mehr als 98 £ der Kontrolloäuse krüaiEen sich mindeatens? drclaal während der Beobachtungodauer. Jedea Tier, daa eichst. EweJüaal krüamt, wird als geachütEt angesehen. Der Prozentsatz von geachützten Mäueer wird gegen die Dosis (30 Tiere pro DoeIe) eur Buatlmnuni ttr ED₅₀ aufgetragen (ED₅₀ let die Doeie, b«i der 50 + der Mäuse geochütrt waren)

Zu Tergleiebezwecktn wurde die bekannte Verbindung 5-A»ino-1 ^,"JM-tetrahydrocerbaeolhydroohlorld hergestellt, indea

10S841/1Ö93

- 21 -

nan 18,8 g 3~p~Toluol8ulfonyloxy-1,2_f3_f4-tetrahydroearbeisol nit 300 ml einer Lösung von mit Aoaoniak gesättigtem Alkohol in eine« Druckreaktionsfefäse bei 100⁰C biü 119⁰C 12 Stunden erhitzte. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 10^ignr KatriutPhydroxydlöeung behandelt. Die eich ergebende freie Bsee Äurde öuroh Filtrieren gssamnelt und bei der Behandlung nit äthenolicchen Chlorv/aescretoff %urdc sie in 3-Araino Λ ,2,3,4-tttrahyörooarbazolhydrochlorid überführt, das durch Filtrieren pessiBnclt v.urde und bei 298 biß 299°C (korr,>

Das bekannte 3-Ar.iino«-1,2,3,4-tetrahydrocarliaEol v/nr cci der AntlhietaointeatEcthode (7) vollständig inaktiv.

Teetoethode 1a: aktiv bei 30 t!g Teetciethcds 1bs alctiv bei 10 Heetnsthode 3t slctiv bei B

Die folgenden Beispiele erlöutarn die Erfindung, ohne ihre Anwendung eu beschränken.

109841/189)

BAD

Belepiel 1

5-(Dimethylamino)-1 „ 2_C 3» 4 -tetrahydrocarbazol

Zu einer unter Rückfluss erhitzten Lösung von 9»2 g 4~Dimetbylaminocyclohexanon in 23»5 g Eisessig wurden trofpenweiee 7,1 g Phenylhydrazin gegeben und die Mischung 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Dee Lösungsmittel wurde durch Destillieren unter reduziertem Druck entfernt^ der Rückstand mit verdünnter Natriumhydroxydlöfjung basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden getrocknet und der Äther eingedampft, um einen orangefarbenen Rückstand z\i ergeben, der beim Kühlen kristallisierte. Der Feetotoff wurde durch Filtrieren geeamoelt, dann aus Methanol umkrlstallisiert und ergab 4 g 3-(Dinethylamino)-1,2,3,4~tetrahydrocarbazol, F. 138 bis 142°C (korr )·.

Die Behandlung einer Lösung der freien Base in absolutem Alkohol Bit alkoholischer Chlorwaeaerstoffsäure ergab einen wel88en Feststoff, der durch Filtrieren gesammelt wurde. Auf diese leise wurde ü-(Dimethylamino)-1,2,3»4-tetrahydrocarbe-EOl-hjrdrochlorid erhalten, F, 253 bie 255⁰C (unkorr,),

Testmethode 1a: aktiv bei 10 mg/kg Testmethode Ib: aktiv bei 10 mg/kg Testmethode 2: Zähmung bei Affen bei 4 mg/kg 4: aktiv bei 50 mg/kg (IP)

10984V/1893

8 ORIGINAL

Diese Verbindung war als Antihistarcin p.eaäaö Testmethode ? bei 0,6 + 0,1 BgAg aktiv,

Beispiel 2

3-Acetamido-1,2,3, 4j> -tetrahydrocarbazol

Gemäaa den» in Beiapiel 1 angegebenen Verfahren wurde unter Verwendung von 30 g 4--Aoetamiäocyclohexanon \mä überschüssigem Phenyhydrazin 3 e 3-Acetaaido-1,2,3,4 -tetrabyörocarbasol erhalten, F. 165 bia 167°C (korr.),

BeiapieI 3

3-(Diaethy!amino)HSrff? thcrey-i _? 2»g_g 4~t€trabydrccayb-a?:öl

Eine Miachung von i-

die aus 19,8 g 4'Diiaethylamiiioc^clo!jexar>osi und alkoholisch^;-Chlorwaeeerstoffsäure hergestellt words« war, υηθ 24»6 ^

p-Methoxyphenylhydrazin~hydroGhlorid in Ktlianöl wuric a;rf einem Dampfbad 1 Stunde erwärmte 3Ae Anmoniumuhlorid, äas ausfiel, wurde durcb Filtriaren entfernt und dss Piltrat iß Vakuum eingedaopft. Der feste Hückatand wurde in Wasser aufgenommen, Bit verdünnte« NatriumhydroJtyd baaiech geweht und mit Äther extrahiert„ Dös Eindampfen der Xthersxtrakts ergab ein öl, daa beim Kühlen kriotallieierte* Uakristßlli-sieron aue EeßigsäureUthylsstsr isrpflb 22,4 g 3--(Dimethyl · aBino)-6-iBnthoxy»4,2,3,4-t€trahydrocarbazol_? P.. 126 bie

109841/1Ö93 _BAD original

Testmethode 3» aktiv bei 100 «g/kg feataethode 41 aktiv b«i 50 «fc/kg (IP) Tertaethode 7s aktiv bei 36,5 + 7,3

Unter Anwendung dee in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrene und unter Ersatz dee p~Methoxyphenylny*razin-hydrochlorlde durch eine äquivalente Menge eines Säureaddltionsaalkea vom

(β) 2-Xthylphenylhydrazin (b) 4~BenEylphenylhydra2in

(0) 5-Ätnoxy~2-nitropbenylbydrazln

(d) 4-Propoxyphenylhydraein

(e) 4-MethylthiopheBylhydraEin

(f) 4-Methyl8UlfinylphenylhydraKin

(g) 4~&ethylaulfonylphenylhydrasin

(h) 4-Chlor-2-(trifluoreethyl)-phenylhydrazin

(1) 4-(Diftthylanjino)-pb«nylhydratin (j) 4-Aoetauidophenylfiydrazin

(β) 5-Chlor-4-«ethyl-2'nitrophenylhydraein

geväse d»r vorliegenden Erfindung Jeweils erhalten

1/1893

ßAD Original

(b) 3-(Dioethylaoino)-6-l»en«yl_f 1 _e2,3v4-tGtrabydrocarbazol

(0) 3-(Diaetbyleoino)-5~äthoxy-B-nitro-i ,2,3»4-tetrahydrocarbazol

(d) 3-(Pinethylan!ino)- 6-propo3cy-1 _P2_c3,4-tstraliyörocarba2:ol (β) 3-(Dimethylamino)-6 -2n?thylthiO"1, 2,3_P4-tctraliydrocarba7,ol

(f) 3-(DiBjethylamino)-6-a!€thyiauifiayl~1,2,3»4-tetrahydrocarbaEol

(g) 3-(rimethylanino) -6-inethyleulfonyl-i»2,3? 4-tetrahydrocarbaeol

(b) 3-(Pifflethylaniiio)~-6-clilor-8-(trifluoraethyl)-112#3,4~tetr^ri

(1) 3-.(PiDetbyl

bydrocarbacol ·

( ί ) 3-(W-Bethyltuino)-6~acct&iaido-1, 2_r 3_r 4-tetrnhyaro oarbazol

(k) 3- (DiBiethylatvino)~e-benzyloxy-1 _t2,3t4~tetrahyöro carbaεöl

hydrocarbazol

-tetrahydrooarbasol

109841/1(593

~ 32 -

Belgplel 4

dm in Beiepiel 3 anpepebenen Verfahren und unter Verwendung von 14>8 μ 4-BiffietbylasninooyoXotaexanon und 21,5 g 3*4-Dleethoxyphenylnydra2in-'hydrochlorid wurden 3 g 3-(DiiBethylamtoo)*-6,7~(5ifflethOjiy-1₁2»3₉4-tetrahydrocarbaeol erhalten, P. 167 bis 169⁰C (korr.)'

Testmethode 3s aktiv bei 100 mg/kg.

Beispiel 5 6->(Bengyloxy)-»3~(dimet_tylamino)~1,2.3.4"-tetrahydrooarba20l

Genasa dem in Beispiel 3 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 6,7 g 4-Bimethylaminocyclohexenon und 11,9 g p-BenzylQxypnenylhyärazin-hyoiochlorid wupde 6-(Benzyl or.y)~ 3-(dioethylanJino)-1,2,3,4-tctrahydrocarbazol erbalten, das bei der Behandlung mit alkoholieeher ChIorwaaserotoffsäure 8»2 g 6-(Ben«3rlojcy)-3~(dieethylaaino)-1,2_f3t4~tetrabydrocarbaxol-hydroehlorid ergab, P, 209 bie 212⁰C (korr.)« ^

Beiapiel 6

3-(Pi«ethylaaino)-6-hydroxy-1_t2j3i4~tetrahydrocarhagol

Sie freie Bate dee Beiepiels 5» 6~

OR/Q/_NAL

(diaetbylemino)~l_t2,3,4~tetrahydrooarbaEol (20 g\ wurde 1 Stund· über ralladiue auf Tierkohle Hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und da β FiI trat eingedaapft, vm «inen nicht gen« weiaeen Feststoff eu ergeben« Unkriatallieieren aus Saoigegureathyleater ergab 7»4 g 3-(Wjiethyla!Qino)-6-hydrO3ty-1_t2_i3t4«-tetrahydrocarba-BOl, ?. 202 bia 204⁰C (korr)«

Teetmethode 1aι aktiv bei 50 mg/kg Testmethode 1b: aktiv bei 30 BgAg Testmethode 7 s aktiv bei 4»C + 1,8 tag/kg

Beispiel 7

3-(Dlae thy lamipo)~e~ne thy 1 -1, 2, ?_t 4-tetrahydrooarba7.pl

Gemäß β den in Beispiel 3 angegetymen Verfahren und unter Verwendung von 10 g 4-Diraethyleninooyclohexanon und I1_f2 g o-Tolylhydra«in~hydrochlorid wurden 4»7 g 3~(£ifflfcthylaraino) 8HMthyl-1,2»3,4-tetrahydrocarbaeol in Ϊογβ dee Hydroohlori^.3 erhalten, f. 205 hit 207⁰C (korr.).

Teatuethode Jt aktiv bei 4»8 + 1,4 og/kg

Betoplel 6

3-(dlaethylaaino)-^1,2_t3,4-tc trahydrocarbazol de· in Beispiel 3 angegebenen Verfahren und unter

1 U a 8 Λ 1 / 1 0 9 3

~ 34 -

Verwendung von 7,05 g 4~2>inethylaDinooyclohexanon und 8,95 g o-ChlorphenylhydraEin wurden 4»9 g 8-Chlor-3-(diBethylamino)-1»2»3,4-tetrahydrocarbazol,erhalten, ?« 154 bis 157°C (korr.)

Testmethode 1b: aktiv bei 50 mg/kg Testmethode 5 : aktiv bei 100 mg/kg (IP) Testmethode 7 * aktiv bei 33»5 ♦ 6»5 O

Beispiel. 9

ft» 8-Mchlor-3~(dirnethylatrdno)-1,2, ?_y 4~t*etrahydrooarbazol

Gemäae dem in Beispiel 3 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 7»05 g 4~Dimethylaminocyclohexanon und 10,7 g 2,5-Dichlorphenylhydrazln~hydrochlorid wurden 4,1 g 5,8 Bichlc 3~(dimethylamine)~1„2,3»4-tetrahydrooarbaeol erhalten, ?. 206 bis 209⁰C (korr,)~

Testmethode 1a: aktiv bei 30 mg/kg Testmethode 1b: aktiv bei 30 mg/kg Testmethode 4 : aktiv bei 100 fflg/kg (IP)

Beispiel 10 ^%

3-(Pifflethylamjno)-6~nitrp"-1»2,3_g4-tetrahydrooarba_zol

Gem&as dem in Beispiel 3 angegebenen Verfahren und unter Vcr wendung von 10 g 4~Dimethyl8minocyolohexanon und 10,8 g

SAD ORIGINAL 109841/1893

p-Iitrophenylnydrszin wurden 2,2 g 3-(Dinethylamino)-6~nitro-1,2,3»4-tetrahyärocirbaEOl erhalten, F* 226 bis 229⁰C (korr.),

Teatoethode 3s aktiv bei 128 Beispiel 11

carbazol

Bine Mischung von 6,7 β 3-(I>isiet*iylainino)<-1,2_t 3 _P 4-tetrahydrocarba «öl und 1,55 g Natriumhydrid in 75 ml Diffie thylf ormacsid wurde auf einen» Dampfbad erhitzt und 5 £ p-Chlorfocnzylchlorid in 10 al Dimethylforaaaid tropfenweise zugegeben. Das Erwärmen wurde 2 Stunden fortgessetst, wonach die Mischung gekühlt und nit Wasser verdünnt «ruröe^ Pas öl, daa nach Dekantieren dea Wassere eurückblieb, wurde in Hexan celöet und auf einer Aluminiuffloxydeäule chromatographierto Eluieren der Säule mit gleichen Mengen einer Äther/Keican~Hi3ohung ergab einen Feststoff, der durch Filtrieren geearanelt wurde= Umkristallisieren au» einer Xther/Hexan-Miochung ergab 4,9 g 9-(p~Chlorbent:yl)~3-(die*thylafl!ino)--1,2,3,4-tetrahydroearbaEol, F* 107 bie 108⁰C (korr.)'

Testeethode 3s aktiv bei 300

1 0 d 8 A 1 / 1 8 9 3

~ 36 -

Beispiel 12

J^iJlT-i »2t3?4-

tetrahydrocarbazol

Geinäae den in Beispiel 11 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 6,7 g 3-(DicjethylaiEino)~1,2,3*4-tetrahydrocarbazol, 1,35 g Natriucshydrid und 3*37 g Dime thy lam in o~ ätbylChlorid in 75 ml Dimethylformamid wurden 5»δ g 3-(Dioethylamino)-9-^-(dißJ€thylaoino)-äthyl7-11 2,3»4-tetrahydro» carbaeol in,Form des DihydroChloridaalzee erhaxtan, F. 269 bis 27O⁰C (Zera^ , korr*)· *

Testmethode 3: aktiv bei 16 rag/kg (SC) Testmethode 7: aktiv bei 30 mg/kg

Belgpiel 1}

3-(Dioe thy laeino) -9-/2-( 3»4,5-trioetho>tyben«oyloicy} ~ätbyl7~

1 # 2,3» 4~t etrehydrocarbarol

GeBauβ de« in Beispiel 11 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 6,7 g 3-(Dimethyleelno)-1,2,3»4-tetrahydro~ carbaκöl, 1,35 g Hatriumhydrid und 8,65 g 2-Chloräthyl~ 3»4t5-trljiethoiybeneoat wurden nach Uakristallisieren aua Baeigea^reäthyleatsr/Äther Mieohung 2,4 g 3~(Dimethyl~ I-9-/?-( 5# 4,5-tr ine thojtyben eoyloiy )-Äthyl7" 1,2, 3t 4-

1 Ü y 841/1093

' BAD ORIGINAL

tetrabydrocarbazol erhalten, P. 127 bis 131⁰C (korr-K Testmethode 3* aktiv bei 300 M

Durch Erhitzen einer Lorning von 3~(Dimethylamine)-9~ ^?-(3f 4»5-trieethoxybenzoyloxy)-.äthyl7*-112,3₉ 4-tetrahydro~ carbazol In wäßrigen Äthylalkohol mit einem Überschuss» an Kaliuahydroxyd bei 70⁰C während 1 Stunde kann gcoäss vorliegender Erfindung 3- (Diosethylamino)~9* (2 iiydroxyäthyl) 1t2,3t4-tetrahydrocarbazöl erhalten werden-,

Beiepiel 14

9-Carbäthoxyffle thy l-3r( dime thy laaino)-»i, 2,3> 4-tetrahydro^ carbagol

Zu einer Mischung von 6,7 g 3-(Diac?thylamino)- 1,2₉3»4-tetrahydrocarbazol und 1,35 g Natriutnhydfid in 75 ml Dimethy formamid wurden 5,2 g Xthylbroniacetat gegeben und die Mischung 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und gerührt. Die Reaktionsmiechung wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt und nit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden getrocknet,^ der Äther eingedampft und das verbleibende öl mit ätherischer Chlorwaaeerertoffsäure behandelt. Der Feststoff, a^r auefiel, wurde durch filtrieren gesammelt und aus Isopropanol uakrietallieiert und ergab 2,9 C 9-Carbäthoxy methyl-

1098 k 1/1893

BAD ORIGSNAt

- 58 -

3-(di«etnyl«alno)-1,2,3,4-tetrahydrocarbacol in Fora dca Hydrochloride, F. 242 bia 243°C (korr ).

Testmethode las aktiv bei 10 mg/kg Testmethode 3 : aktiv bei 300 »g/kg Testmethode 7 : aktiv bei 0,03 ± 0*003 B

Durch Erhitzen einer lösung von 9~Carbätboxyeethyl~3-(dimethylamine) -1,2,3» 4-tetrahydroearbasol in wäßrigem Äthylalkohol mit eines! .Überschuss an Kaliunhydroxyd bei 70⁰C während 1 Stunde kann gemass vorliegender Erfindung 9-Carboxymethyl~ 3-(dieet!iylaeino)-1,2_t3!.4-tetrahydrocarbazol erhalten werden.

Beigplel 1$

3~( Dimethylaaino)«9~äthyl-i,2,3 _f 4-tetrahydrocarbagol

Gemäas den in Beiapiel 11 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 6,7 e 3-(Dioethyleisino)-1,2,3i4-tetrahydrO" carbaζöl, 1,35 g Hatriuohydrid und 5 g Xthyljodid wurden 7 g '5-(öi!&€thylaeino)-9-*thyl~1₎2,3_f4-t«trahydrocarbaiOl erhalten, die in Fon dea Hydroohlorldtaleea isoliert wurden, F. 292 bis 293⁰C (Zero., korrO .

Testmethode 1·: aktiv bei 30 »g/kg Tettmethode Ibt aktiv bei 50 MgAg Teatoetho4e 7 t aktiv bei 0,2 ± 0,03 «g/kg

BAD

109841/1893 ·

16

den in Beispiel 11 angegebenes Verfahren und unter

6,7 g Verwendung von /9-(Dioethylemino)-1,2,3p4~tetrahydroearbazol_p If 55 g Hetriutnhydrid und 4 g Ailylbroeid wurden 4 e 9--AlIy 1-3-(dimethylamino)-1,2,3»4~tetrahydrooarbazol in Form dee Hydrochloric oalzes erhalten, F«, 277 bie 279⁰C (Zers._f korr.)*

Testmethode 7: aktiv bei 0,1 + 0_f02 fflg/kg Beispiel 1.7

3~(DinjethylaBjino)-9-»,/5-(eiitnethylaiDino)'prapyl7~¹ ♦ 2,3_f 4-tetrqhydrocarbazol

Gemäße dee in Beispiel 11 angegebenen Verfahren un»-] unter Verwendung von 6,7 g 3-(Dimethylamine)-!,2,3_tf4«tetrahyärocarbazol, 1,35 g Hatriuahydrid und 3,6 g 3-Dimethylaainopropylohlorid wurden 8,5 g 3-(Eiraethylattino)~9-/5-(diaethyl™ a«ino)-propyl7-1,2,3»4-tetrahydroc*rbazol in Form des DihydroohloridMleee erhalt eh, T, 302 bi» 305⁰C (Zero., korr.)

Ttatcnethode 1a: aktiv bei 30 og/kg Teetnethode Ibt aktiv bei 30 og/kg Teste«tbode 7 * aktiv bei 30

9 8 A 1 / 1 ο 9 3 BAD

Gemäee dem in Beispiel 11 beschrieben«» Verfahren und unter Ereats dta p-Chlorbensylohloride durch eine äquivalente Menge

(a) n-HexylChlorid

(b) 2-Phenyläthylchlorid

(c) 3»3"Diaethy^allylbroniid

(d) 2-Cbloräthylacetat

(e) Beneylbrooacetat

(f) 2-Dioiethylefflinopropylohlorid

(g) 2-(4->orpbolinyl)-äthylchlorid

(h) 2-(4~Thiofliorpholinyl)'-äthylchlorid

(i) 2-(1~Piperidinyl)~äthylchlorid

(j) 2~(1~pyrrolidinyl)-Hthylchlorid

(k) 2«(1-Pipcraeinyl)-äthylchlorid

(1) 2~(4~Methyl-1-piperazinyl)-äthylchlori<l (β) 2~(4-Ph«nyl^¹-pipereelnyl)^thylchlorid

(n) 4-Ben2yloxyben«ylChlorid

(o) 2,6-Dichlorbeneylbrotnid

(p) 1-Broe-3-(5-»»thO3qrpiienyl)-propan

(q) 2-Hydroxy~5-riitrobpn2ylbroald

(r) 4-Methylbenzy1Chlorid (α) 2,5-lHiiethylbereylchlorid

(t) 2~Chloretbyl-5~(trifluoraetbyl)-benJ5oat (ti) 2-CblorÄthylpentafluorbeniioet

¹ 0 y 8 4 1 / 1 8 9 3 ⁸AD original.

(τ) 2-Chlor&thyl~4 -nitrobenzoat (w) 2,6-Bicblorben2ylbrooaeetat (x) 3t4>5-TrioethoxybenÄylbronacetat

können genäse der vorliegenden Erfindung jeweils erhalten werdtni

(a) 3-(Dimethylanino)--9~(n~btxyl)-1 _v2,3»4-tetrabydrocarbaεöl

(b) 3-(DiBethyleinino)-9-(2-phenyläthy3.)-1,2,3,4 tetrehydrocarbazol

(c) 3-(BimethylaiBino)-9-(3_f3-difflethylallyl)-1,2_t3_P4 tβtrahydrocarbaz öl

(d) 3-(Dioethylaraino)-9~(2-acetoicyäthyl)-1,2» 3_f4-tetrahydrocarbazol *

(·) 3-(3>inethylee>ino}-9-(carbobensoxyieethyl)-1,2f3₉ 4-tetrabydrocarbakol

(t) 3~<DiÄ€thylaÄinfl)~9~<2~aietthyleaiiB«propyl)-1,2,3,4 tetrahydrocarbaeol

(g) 3-(DieethylaBino)-9-^2-(4-0)orpholinyl)«.äthyl7~1,2,3,4« tetrahydrocarbazol

(h) 3~(»ieethylanino)-.9-^(4 1 ,.2» 314-"t€irahydrocarba«ol

10*841/1893

(1) 3~(DiBetbylainino)-9-/2-{ 1-piperidinyl)-ätbyl?~1,2,3_tA-tetrahydrocarbarol

O) 3-(DiBethylaDino)-9-^?-(1~FyrroUdiByl)-äthyl7-1,2,3t4~t6trahydrocarbacol

(k) 5-(Dlaethylaeino)-9-'Z5-( 1~plpera*inyl)~ätbyl7-¹t2,3#4-tetrahydrocarbazol

(X) 3-(Dimetbylamino)-9~^M4~tnethyl~1 -piperaeinyl)-1,2,3*4-tetrahydrocarbauol

(n) 3-(DiBethylamino)-9-(4"benz:yloxybenzyl)~1,2_f3r4~ tetrabydrocarbaaol

(o) 3-(Blmetbylamino)-9-(2,6-dichlorben«yl)'-1,2, 3#4-tetrabydrocarbaeol

(p) 3-(Di»thylaaino)-9-^5-(3-n«thojtyphenyl)-1-pr 1*2* 3» 4-tetrehydrocarbazol

(q) 3-(Dieethylaelno)-9-(2-hydroxy^5-nitr«bentyl)-1,2,3,4-' tetrehydrooarbaeol

(r) 5-(Bi«€tbylaniino)-9-(4-eethylbenByl)-1,2,3t4-tetra<» bydrocarbaEOl

(β) 3-(Di«etbyXamino)-9-(2,5~dieethylb«nByl)-1_t2,3t4-tetrahydrocarbaeol

109841/1893

(t) 2-^3-(Diraethylatnino)~1,2,3t4~tetrGhydroearbazol·9-yl7" Mthyl-3-(trifluorinethyl)-benzoat

(u) 2-/3-(JDimethylamiiio)~1,2,3ρ 4~^<tetrahydrocarba&ol~9~yl7~ äthy 1-pen t a f Iu orb en ζ oat

(v) 2-^3-(Dincthylaialno)-1 ,2,3;4-tetrahydrocarbezol-9"yl7-äthyl-4-nitrobenzoat

(w) 2_f6-DiohlorbenEyl-3~(diaethylaBino)-1,2,3r 4-tetrahyd rooarba sol-9*-a ce ta t

(x) 3»4»5-TriB6thoxybenzyl-3-{dimethylamine»)-1,2,3^=- tetrahydrocfirbaEOl 9-acetat ·

Die voretebend ar^egebenen Halopenauggangestoffe (I)₉ (u), (v), (w) und (χ) können leicht nach üblichen Verfehrö« hergeatellt werden_f beippielsweise durch umsetzung der entoprechenöen Alkohole mit den entsprechenden Süyrehalogenidsn in Anwesenheit einer Base«

Beispiel 18

?-(Butyl«»JjPo)-11 Z₉ 3» 4-tttrahydrocitrbag öl

£lne Miechung von 25 g 3*-(p-Toluol sulfonyl oxy)-1,2,3»4~ tetrahydro ca rbaz öl (nacbetehend 3-Tosyloxy~1,2,3,4"-tetrahydrocarhazol) und 125 ml n-Butylamin *urde in eines Auto-

1098^. 1/1093

BAD

klaven bei einer Temperatur zwischen 120 bis 14O⁰C 20 Stunden erhitst. Das Überschüssige AoIn wurde durch Destillation im Vakuum entfernt» der Rückstand suit Natriumhydroxydlösung basisch geflecht und die Mischung mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden getrocknet und der Xther eingedampft, um ein öl au ergeben, das bein Stehen kristallisierte. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus einer &ther/Pentan-Miachung umkriatallisiert. Auf diese Weise wurden 8 g 3"(Butylaoino)~1, 2,3r4~tetr8hydrocarbazol erhalten, P. 110 bis 111⁰C (korro).

Das 3-Toeyloxy~1,2,3_t4~tetrahydrocarba«ol wurde hergestellt, indem man eine Mischung γοη 152 g 3~Hydroxy~1,2,3,4-tetrahydrocarbaeol und 171 g Toaylchlorid in 410 öl Pyridin erwärmte· Der Feststoff, der sich abschied, wurde durch I¹11--trieren gesammelt, in Isopropanol aufgeschlämmt und filtrierte um 247 g 3~Toayloxy-1,2,3*4-tetrahydrocarbazöl _eu ergeben_t ϊ· Ι4β bis 151⁰C,

Testaetbod· 1bι aktiv bei 10 mgAg BAD ORIGINAL

109841/1893

Beispiel 19

3-(Bencylaaino)-»1,2,3o 4~tetrahydrpcarbagol

Geaäes den in Beiepiel 18 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 25 g 3~TQayloxy-1_>2,3»4-tetrahydroearbazol und 125 al Beneylaain wurden 9»4 g 3~(Bensylamino)~1,2,3»4~ tetrehydrocarbazol erhalten, F· 109 bia 115⁰C (korr.).

Testmethode 2s Abnahme der Bösartigkeit und Aggressivität bei Affen bei 4 mg/kg Testmethode 3; aktiv bei 300 ag/kg

Beispiel 20

3-(Propylamino)~1,2, 3p 4-"tetrahydrocarbagol

18

Oemäae dem in Beispiel/angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 34 g 3-rosyloxy~1,2, 3»4"tetrahydro^jarbaEol und 200 al Fropylanin wurden 9»8 g 3"-(PropylaBiino)-1_t2,3i>4~tetra hydrooarbaeol erhtlten_v ?n 124 bia 125⁰C (korr.)^

Beieyiel 21

^•(Piae thylanlno)~6-tnothyl~1 _f 2_f 3»4-tetrahydrooarbazol

Oemäes des in Beispiel 16 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 35»5 g 6-MethyX~3-toayloxy~1,2,3₅4~tetra~

109141/1093

hydrocarbazol and 200 ml Dimethylanin wurden 1,6 g 3~(Dimethy1 · anlno)-6«Betbyl~1_f2_#3>4-tetrabydroearbaEol erhalten» Γ. 116 bie 118⁰C (korr.)·

Testmethode 7: aktiv bei 18;5 + 4,7 mg/kg

Dae Zwiecbenprodukt, 6~Methyl-3~tosyloxy-1, 2,3»4-tetrahydrocarbassol, wurde hergestellt aus 63,3 g 3-Hydroxy-6~nethyl~ 1t2»3»4-tetrahydrooarbazol und 66,4 g Toaylchlorid unter Verwendung dee in Beiepiel 18 für die Herstellung von 3-Toeyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol beschriebenen Verfahrens. Auf dieae Weise wurden 59*7 g 6-Hethyl~3~tosyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbastol erhalten, P. 125 bis 127⁰Cr

Das oben verwendete 3-Hydroxy-6-methyl~1,2„3_e4~tetrahydro~ carbazol wurde durch Hydrolyse von 99»4 g 3-Benzoylcxy~S-methyl-1,2»3t4-tetrahydrocarbaEol mit 21 g Kaliumbydroryd in 300 al Wasser hergestellte Bie Hydrolyse wurde durchgeführt· indes »an die Reaktionsaiachung 2 Stunden unter Rückfluss erhitzte und das eich ergebende Ol durch filtrieren sasnaelte. Auf diese Weise wurden 63 g 3~Hydroxy-6<-«ethyl~ 1,2, 3,4-tetrahydrocarbaEOl erhalten-»

Das oben verwendete 3-Benzoyloxy-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro carba?, öl wurde hergestellt, inden nan 218 g 4-BenEoyl-

BAD ORIGINAL

cwtycyclohexanon und 11Og p-Tolylhydrafcin in 800 ml Eeeigefturt unter Rückfluse erbltete» Daβ feste 3-Beneoyloxy~6-nethy1-1,2,3»4~tetrahydrooerbazol, daß aich abschied, wurde durch Filtrieren gebammelt und getrocknet, um 239 g zu er-. geben, F. 192 bio 195⁰C

Beispiel. 22

-.phenyl-1~piperag_inyl)~1

Getcäae dem in Beispiel 18 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von.5»7 g 3-Tooyloxy^1₉2,3»4-1.e{,rahydrocarba20l und 2,5 g 4-PhenylpiperaJiin wurde 3~(4~Phenyl~1-pi.perazinyi) 1t2,3»4-tetrahydrocarbaxol erhalten. F., 250 bia 232⁰G )

Testmethode 3: aktiv bei 300 gg Testaiethode 4x aktiv bei 100 mg/kg (IP) Teataethode 6: aktiv bei 100 ag/kg _φ

Beiepiel 23

■ *

3-(£thylaaino)-1_f2,3,4-tetrahydrocarbHgoI

Geoftas den in Beispiel 18 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 25 g 3-Toeyloxy-1,2,3»4-tetrahydrocarba2Ol und 90 g Kthylaain wurden 3 g 3-(Xthylaaino)-1, 2,3,,4-tetre hydro carba «öl erhalten, F. 128 bis 129⁰C

109841/1893

~ 48 -

Testmethode 2x Zähmung bei Affen bei 4 mg/kg Testmethode 5* aktiv bei 100 mg/kg (PO) Teetmethode 6t aktiv bei 40 ng/kg

Beispiel 24

3-(1-Piperidyl)~1,2,3*4 -tetrahydrocarbazol

GemäBS dem in Beispiel 18 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 25 g 3-To3ylo2ry-1,2»3t4~tetrahydrccarbezol und 100 g Piperidin wurden 6,2 g 3~(1-Piperidyl)~1#2,3*4-tetrahydrocarbazol erhalten_f Fc 77 bis 115°C (korr*).

Testmethode 3: aktiv bei 64 ffi

Testmethode 4: aktiv bei 100 mg/kc (IP)

Testmethode 5j aktiv bei 100 me/kg (IP)

Testmethode 6: aktiv bei 100 ffg/kg

Testmethode 7s aktiv bsi 3,1 + 0_P7 ng/icg

Beispiel 25

3~(4-Morpholinyl)~1,2,3c4~tetrahydrpoarbagol

Gemäßs dem in Beispiel 18 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 34 g 3- Tosyloxy-1, 2,3»4-tetrahyiJrocarbazoTl und 200 g Morpholin wurden 13 g 3-(4-Morpholinyl) 1„2,3,4-tetrahyörocarbazol erhalten, Po I3I bis 134⁰C

109841/1893 BAD original

-. 49 -

Testmethode 3: aktiv bei 64 mg/kg Testmethode 4·: aktiv bei 100 mg/kg (PO) Testmethode 5 s aktiv bei 100 nag/kg (IP) Testmethode 6: aktiv bei 39 mg/kg

Beispiel 26

3-(1-Pyrrolidinyl)-1,2.3»4-tetrahydrocarbazol

Oemäss dem in Beispiel 18 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 34· g 3"Tosyloxy""1_f2,3»4" tetrahydrocarbazol und 99 g Pyrrolidin wurden 13 g*3~(1~Pyrrolidinyl) 1,2_t3» tetrahydrocarbasol erhalten, J?_o 200 bis 205⁰C (korr.)»

Testmethode 3: aktiv bei 300 mg/kg Testmethode 7: aktiv bei 0,4 + 0,1 m

Beispiel 27

6-Chlor-3~(di»ethylamino)-1,2,3.4-tetrahydrocarbazol

öenäee den in Beispiel 18 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 38 g 6»Qhlor-3-toeyloxy-1_f2,3,4-tetrahydrov carbazol und 250 ml Dimethylamin wurden 8,6 g 6-Chlor-3-(dinethylamino)-i _t2,3,4~tetrahydrocarba2sol erhalten, P. 181 bis 184⁰O (korr.)·

Testmethode 1a: aktiv bei 1 mgAg

Sae oben verwendete 6»Chlor-35-toayloxy-1_t2_f?,4*tetrabydro» oarbaaol wurde aus 67,7 g 6"Chlor~3-hydroxy-1,2, !^-tetrahydro carba* öl und 59 g p-Tosylchlorid genäas dem In Beiepiel 18 beschriebenen Verfahren hergestellt. Auf diese Weise wurden 101 g 6'Chlor~3-tosyloxy-1,2,3,4-!;etrahydro·· carbazol erhalten.

Dae oben erhaltene 6--Chlor~3"hydroxy~1,2,3.. 4 -tetrahydrocarbeeol wurde durch Hydrolyse von 24»2 e 3-Benaoyloxy-6-chlor-i,2,3* ^-tetrahydrocarbazol mit 5 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Waseer unter Anwendung dea'ln Beispiel 21 eur Herstellung der entsprechenden 6-Methylverbindung angegebenen Verfahrene hergestellt« Auf diese Weise wurden 15,4 g 6-Chlor-3-hydroxy-1,2-3,4-tetrahydrocerbasol erha3.ten_f P₄ 131 bis 133°C.

Das oben verwendete 3-Benzoyloxy-6~chlor-1,2_t3t4~tetrahydro~ oarbasol wurde durch Umsetzung von 14,3 g p-Chlorphenylhydrazin und 21 g 4~Bensoyloxycyclohexanon unter Anwendung de« in Beispiel 21 sur Herstellung der entsprechenden 6>Kethylverblndung beschriebenen Verfahrens hergestellt. Auf diese Weise wurden 18 g 3~Ben«oyloxy-6-chlor-1,2,3>4~ tetrahydrocarbaxol erhalton, P. 158 bis 160⁰C.

1 η U β / 1 / , « • U984 1/1893

^0R|GINAL

Beispiel 28

3- (Di»ethylanino )-9-nethyl-1.2«3«4-tetrahydrooarbagol

Genäse dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung von 36,2 g 9-Methyl-3-tosyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbaeol und 250 ml Mmethylamin wurden 9,5 g 3~(Dimethylamine )--9'*methyl-1,2^3,4—tetrahydrocarbaaol in Form dee Hydrochloridealzes erhalten, F. > 300⁰C,

Teetmethode 1a: aktiv bei 10 mg/[kg Testmethode 1b: aktiv bei 10 ag/kg Teetmethode 7: aktiv bei 0,6 + 0,1 m

Dae 9~Methyl-"3-toByloxy-«1_t2,3»4*-tetrahydrocarba2ol wurde aus 49 g 3~Hydroxy-9-methyl~1,2,3,4«-tetrahydrocarbasol und

49 g Tosylchlorid unter Anwendung des in Beispiel 21 für die Herstellung von 6-Methyl~3-toeyloxy-^ ,2,3»4-tetrahydro oarbazol beschriebenen Verfahrens hergestellt. Auf diese Weise wurden 81 g 9-Hethyl~3~tosyloxy"1,2,3,4-tetrahydro~ carbsBol erhalten, P. 155 bis 157⁰C.

Das 3-Hydroxy-9~methyl-1,2,3,4--tetranydrocarbazol wurde durch Hydrolyse von 9,1 g 3-Benzoyloxy"9-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbaaol und 1,95 g Kaliumhydroxyd in 100 ml

50 #igem Xthanol unter Anwendung des in Beispiel 21 zur

109841/1893

Herstellung von 3-Hydroxy~6-iaethy1-1,2,3*4-tetrahydrocar bazol beschriebenen Verfahrens hergestellt» Auf diese Weise wurden 48 g 3 Kydroxy~9~raethyl"1,2,3*4-tetrahydro carba£:ol erhalten, Pc 104 bis 106⁰C.

Das 3-Benzoyloxy-^methyl-i^^^-tGtreiiyärocarbazol wurde durch XTmeetgung von 34,8 g 1 -Phenyl- 1 -methyl- hydrazin und 62 g 4«Benzoyloxycyclohexanon unter Anwendung dee in Bei Bpiel 21 zur Herstellung von 3-Ben2oyloxy~6 methyl-1,2,3*4 tetrahydrooarbazol beschriebenen Verfalireno hergestellt« Auf diese Weise wurden 71 g 3-B«nzoyloxy-9-inethyl~1,2,3*4 tetrahydrocarbazol erhalten, P. 93 bis 96⁰C.

Beispiel 29

9'~Benzyl"'3"-(dimethylamino)"1,2_t3«4~tetrahydrocarhaEol

Gemäsß dem in Beispiel 21 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 25 g 9-Benzyl-3~tosyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol und 50 ml Dimethylamin wurden 3,2 g 9 -Benzyl-3~(dimethylamino)-1,2,3,4-tetrahydrocarbaBol erhalten, P. 81 bis 83⁰C (korr.). _%

Tentmethode 3'· aktiv bei 32 Testmethode 7: aktiv bei 0,5 + 0,1 rag/kß

1 09841/1893

BAD ORIGINAL

~ 33 —

Das 9~Beni5yl"3-tosyloxy«*1 _t2_f 3 ^tetrahydro oarbcEGl vom P. 150 bis 152⁰C wurde durch Tosylierung von 32 g <M3enzyl«< 3-hydroxy~1,2,3f4"tetrahydrocarbar,ol vom P. 105 bis 111⁰C. das wiederum durch Hydrolyse von 61 g 9~3ensyl-^fconzoy1-oxy~1,2,3,4"tetrahyürocar'ba.'3ül hergestellt worden war, er·» halten, Dae letztgenannte vom IK 125 bis 127⁰C wurde guo 23 »4 e Phenylbenaylhydrpjria \mä 22 g 4· 3en£soyloxycyclO" hexanon hergestellt.

Beispiel 30

3-_</2-(Diäthylamino)-äthylaiaino7-1 * 2,3r4-tetrahydrocarbazol

Gemäse dem in Beispiel 18 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 34 g 3~'itosyloxy-1 »2,3,4-tetrahydrocarbaEol und 200 ml 3~Mäthylarainoäthylßmin wurden 11,4 g 3"fß" (Diäthylaiaino)« äthylaminq/^i _? 2,3,4-toJrahydro ca:.^%bazo 1 erhalten, P₀ 106 bis 107⁰G (korr.)_e

Testmethode 1a: aktiv bei 50 mg/kg Testmethode 3 : aktiv bei 32 mg/kg

Geraäos dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren vrA unter Kreatz des n-Butylcenine durch eine äquivalente Kengc» von:

109841/1893 BAD ORIGINAL

(a) n-Hexylasin

(b) 3-Phenylpropylamin

(c) Di-n"hexy3.aaln

(d) N~Kethyl· n-hexylanila (β) Dibenzylanin

(f) N~Benzy 1-IiHKethylGHiin

(g) Thiomorpholin
(h) Piperazin

(i) N-Methylpiperazin

(j) 4-DiEiethylaininobutylc.min

(k) 3"DiiaethylaminobutylaEiia

(1) 2-(4~Morpholiny1)-äthylamin

(ia) 2-(4-Thiomorpholinyl)-äthylamln

(η) 2«( 1-Piperidinyl)"ätIiylEnin

(ο) 2-(1-Pyrrclidinyl) äthylnmin

(ρ) 2-{1-Pipsra2lnyl)-äthylarain ·

(q) 2~(4'-Hethyl 1-pip8razinyl)-äthyla2iin

(r) 2~(4~Phenyl~1--piperazinyl)-äthylßidn

( β ) 1-ßr-· (2,6-Dime thy !phenyl) -1 -piperazinylj-äthylatiln

(t) 2~ß-(3-Chlor-4-:n2thylphenyl) 1 · piperazinyl/"äthylsm^i

(u) 2-^(2-Methoxy- 5'Chlorphcnyl) 1-pipera.'iinyl7-iithylanJ.n

(ν) 2-/4 - (4-Mc thylthio pbeny 1) -1 - pi per azinyll'-äthj'lß

(w) 2-/4- -(2-Butoxypheny 1}-1 -pipera?Anyl7~-äthylaaiin

109841/1893 ⁶^³ ORiQfNAL

oder gemäß s dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und unter Ersatz des 4-DidethylGrainocyclohexanons durcsh. eine äquivalente Menge von:

(a) 4-(n-Hexylamino)~cyolohexanon

(b) 4-(3-Phenylpropylann.no)-cyclohexanon

(c) 4-(3>±-n-hexylamino )-cyclohexanon

(d) 4-(K-Hethyl-n~hexylamino)-cyclohexanon

(e) 4~(Mbena?ylainino)-cyclohexanon

(f) 4-(K-Bensyl~K-Bethylamino)-cyclohexanon (β) 4-(4-ThlonorpholiKyl)-cycloÄexanon

(h) 4-("J-Pipera2inyl)-cyclohexanoa (i) 4~(4-Methyl-1 -?iperaÄinyl)-cyclohexanon (i) 4-(4-DiJaethylajainobutylft!sino)-cyclohexanon (k) 4- (5-M.eethyl amino butyl amino ^-cyclohexanon (1) 4-^?-(4-Morpholinyl )-äthylamino7-C3iclchexanQn (m) 4-^2-(4-Thioworpholinyl)~äthylaiaino7-cyclohexanon (n) 4-^-( 1-Piperidinyl)'■äthylamino/'-cyclohexanon (ο ) 4-^2- (1 -I^rrolidinyl) -äthylamino^-cyclohexanon (p) 4-^2-(1-Piperaainyl)· äthylamino/'-cyclohexanon _%

(q.) 4-^2-(4~Äethyl-1 -piperazinyl )-äthylaaino7-2yclohexanon (r) 4-^5-(4-Fhenyl~1-piperaziny1)-öthyieminq/-eyelohexenon (β) 4- £2-/?-(2_f6-Bimethylphenyl)~1-pipera2inyl7'äthylaminoj -cyclohexanon

1098*1/1893

(t) 4-£,2-^?-(3-Ghlor-4-methylphenyl)-1-pipsrazinyl^* äthylamino^ -cyclohexanon

(u) 4- £ 2-^?-(2~Methoxy"5*-chlorphenyl)-1-piparazinyl/-äthylaininoj -cyclohexanon

(ν) 4-f 2-^?-(4~Methylthiophenyl)"1"piperazinyl7'"äthyl"· amino J. -cyclohexcunon

(w) 4~ £ 2-^?-(2-Butoxyphenyl)-1 "pipera55inyl7~äthylaiai cyclohexanon

können gemäss vorliegender arfindlmg jeweilo erhalten werden:

(a) 3-(n-Hexylamino)"1,2,3»4-tetrahydrocarbozol

(b) 3-*(3-BianylpropylaBaino )«1,2,3,4-tetrehydrocarbaaol

(c) 3-(Di-n-hexylamino)~1»2,3i4-tetrahydrocarbazol

(d) 3-(N~Iiethyl~n-hexylamino)'-1,2,3»4~tetrahydrocarba7.ol

(e) 3~(3>ibenzylaaino)~1,2,3,4-tetrahydrocarbazojt

(f) 3-(N-Benzyl~H-methylamino)~1,2_l3»4~tetrahydrocarba25ol

(g) 3-(4-Thiomorpholinyl)~1,2,3»4-tetrahydrocarbai;ol (h) 3-(1~Pipera2inyl)"1,2,3,4-tetrahydrocarbar.ol

(i) 3-(4~Methyl~1~piperazinyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol

(j) 3~(4-T)imethylarainobutylamino)■ 1,2,3t4- tetrahydro · carbazol

109841/1893 BAD original

(k) 3~(3«Diraethylaminobutylaraiiio )~1,2_f 3,4-tetrahydro · carbazol

(1) 3-^2- (4-Morpholinyl )-&thylaaino7~112»3»4-totra·- hydrocarbazol

(m) 3-/2-(4-Thiomorpholinyl)~öthylaming7'"¹ »2,3,4-tetra» hydrocartazol

(n) 3-^2-(1~PlperiäiKyl)"öthylaialno7-1»2,3.4-tetrahydro~ carbaaol

(o) 3-Z2-(1-5yrrolidinyl)«-äthylamino7-1,2,3,4-tetrahydrooärbaaol «

(p) 3~Z2-(1~Piperaainyl)-athyl«aino7~1»2_t3,4-tetrahydrocarbazol

1,2,3,4-tetrahydrocarbazol

(r) 3-^2-(4-Phenyl-1-piperazinyX)-äthyl6mino7^:-1 _f2,3,4-tetrahydrocarbazol

(β) 3-f2-/?-(2,6-Diiaethylphenyl)-1 -plperazinyl7-äthy 1-amino/-1,2,3» 4-tetrahydrocarbazol

(t) 3- £"2-^?-(3-0bloi>-4-iaetliylpiienyl)-1-pipera3±nyX7*- ethylaminoJ -1,2,3,4-teti^%shydrocarbazoI

äthylaainqj «1 _r2_t 3,4-tetrahtydrocarba2ol

109841/1893

(ν) 3~ {2-,/?-(4 Methylthiophonyl) -1 -piperaBin;/!/· -äthyl amino J -1 _t2,3_f4-tctraliydrccarbazol

(w) 3- f2~^i-{2-Eutoxyphonyl)-ν piperaainyl/- ä 1f2,3»4~tetrahydrocarbaaol_β

BAD ORIGINAL

109841/1893

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1,. 3--(N=B)=9"R'=1,2₈3?4-Tetiahydro<sarbazole der allgemeinen Formel I:

   worin N=B NHR\. NR'R" oder NH-Y=NR¹E", wobei R" und R" jeweils niedrig-Alkyl oder Phenyl=niedrig«alkyl darstellen oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoff Horpholino_f TMo morpholinos Piperidino, Pyrrolidino, Piperazine» N=niedrig-Alkylpiperazino oder N-Phenylpiperazino bilden und Y niedrig~Alkylen darstellt, R Wasserstoff, niedrig-Alkyl, Phenyl-niedrig=alkyl, niedrig Alkenyl, Hydroxy-niedrig alkyl, niedrig-Alkanoyloxy-niedrig-alkyl, PhenylaarbonyI oxy-niedrig-alkyl, Carboxy- niedrig-alkyl, niedrig-Alkoxy carbonyl niedrig-alkyl _t. Phenyl »niedrig-alkoxy carbonyl niedrig alkyl oder Y-KH¹R", wobei Y, R^p und R" die vor-

   1098A1/1893

   stehenden Bedeutungen besitzen ₍ und Q Y/asserstoff oder 1 bia 4 Subötituenten bedeuten, mit Ausnahme einer Verbindung, worin Π--Β allgemein niedrig--Alkylamino» Di niedrigalky!amine oder heteromonooyelisehj wobei mindestens 1 Hetero atom Stickstoff darstellt, oder worin Ii-B oposiell Mono methylamino lot und R Wasserstoff oder niedrig Alkyl dar stellt und Q Wasserstoff oder 6-niedrig -Alkoxy oder -hydroxy ist, sowie deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze c

   2_e Verbindungen geinäss Anspruch Ί, dadurch gekennzeichnet, üaes Q 1 bis 4 niedrig -Alkyl-_f Phenyl niedrig-alkj»¹!·* niedrig-Alkoxy _Ϋ niedrig-Alkylmercapto· -, niedrig Alkyisulfinyl > niedrig--Alkylsulfonyl-, Halogeno-j Trihalogenomethyl_r Hitro-·, Amino·=,· niedrig·-Alkylamino'-t Di niedrig= Alkylamino- -_t niedrig Alkanoylaraino·» Pheny!-niedrig -Alkoxy· oder Hydroxy Substitusnten bedeutet.·

   3c Verbindung geraäao Anspruch 1 odor 2_? dadurch gekennzeichnet, dass ϊΐ-^.fi Di-(niedrig-alkyl) -arainrif beispiels weise Dimethylamino, ist«

   4- 3-(Dimethylamine)V-¹,2,3v4 tetraliydr

   109841/1893 BAD ORIGINAL

   5o 9-CarbäthoxyBethyl~3~(dimethylaTuino) 1.2,3?4 tetrahydrocarbazol,

   6. 9~Allyl-3~( dimethylamine)}-1 _S2,3?4 tetrahydrocarbazol, 7· 3«(4"Pheny3.-1 -plperasiuyl )~1 _s 2,3»4"'fc'3

   8. 3-(B8nEylaraino)--1,2_f 9« 3"( 1 PyrrolidinyX)--1,2,3-.4--fcetrahydrocarbßBol' 10, 3-- (Dimethylamino)--'9-metliyl ^ ^ 2,3 κ4 tetrahydyooarbasio i , 1 "3 r 9- Eenssyl ^»(diinethylamino)-1,2^3_s.4-töteahydrosarbaao'

   12. 3-/2"(Diäthylar.iiiw)-äthylaRino/- '>

   13- Verfaliren zur Horste .lim/j τοη 3 ⁴'ίΤ«Βί 9 31 ι_;?.'^;-4 Tetrahydrooarbaeoj >^T5i'i aox- alXgoiiioi.noii Forme i '.\

   [6 j i ι«

   ¹^" ^! J

   ι o y η 4 ί / ! ^fj η ; ^eAD

   worin H=B, R und Q die Bedeutungen gnnäoe Anspruch 1 be sitzen sowie deron Säureadditionaanlzen und quaternären Ammoniumsal»en- dadurch gekennzeichnet, dass man

   (a) ein 4-(N=B) Cyclohexanon mit einem 1 R-1 Phony!hydrazin .umsetzt, vorausgesetzt, daf3S niindäBtena eine ortho Stellung deo Hydrazins durch Wasserstoff auoatituiert ist oder

   (b) ein 3~(Z Sulfonyloxy) oder 3 Halo-9-R-i ,2_S3,4 -tetra hydrocarbaaol mit einem Amin der Formel HH«B umsetzt, wobei Z ein organischer, eine organische Sulfonsäure bildender Rest iat, gewünschtenfallB ein erhaltenes 3- (N«B)-9 -H 1,2,3,4- HydrocarbaßüJ, mit einem Halogenid der Formel RX in Anwesenheit einer starken Base umsetzt, wobei R ein an ■ derer Substituent als Wasserstoff und X Chlorid, Bromid oder Jodid ist, und weiterhin gewünsentenfalle eine erhaltene basische Yerbinäung diu?ßh ΌΉ?;strung mit einer geeigneten Säure oder einois organ! ssb en Kater einer starken anorganischen Säure \.zu_c organiochan Sulfonsäure in Gä additiorissalae oder Q'ip.j;ernäre Animoniuinsal.ae

   109B41/18-J3 - , BAD ORIGINAL