DE1769355A1

DE1769355A1 - Spruehaerosol-Klebemittelsystem

Info

Publication number: DE1769355A1
Application number: DE19681769355
Authority: DE
Inventors: Sterling Craig A; Carlson Norman G; Kleinman David L
Original assignee: Minnesota Mining and Manufacturing Co
Current assignee: 3M Co
Priority date: 1967-05-15
Filing date: 1968-05-14
Publication date: 1970-12-03
Also published as: CH557418A; DE1792751B2; GB1227873A; NL6806868A; DE1792751A1; DE1769355C2; SE347878B; GB1227872A; DE1792751C3; NL151631B; FR1565256A; CH547343A; AT306895B

Description

Minnesota Mining and Manufacturing Company, Saint Paul,

Minnesota 55101, V.St.A.

Sprühaerosol-Klebemittelsystem

Seit den Anfängen der Chirurgie ist das Verschließen mittels einer Naht als grundlegende Arbeitsweise des operativen Gewebeverschließens angesehen worden, und im allgemeinen sind das Abbinden und das elektrische Ausbrennen als fundamentale Verfahren der chirurgischen Blutstillung angewendet worden. Die diesen Arbeitsweisen innewohnenden Nachteile haben zur Entwicklung neuer Möglichkeiten sowohl zum Miteinanderverbinden von geschädigtem Säugetiergewebe als auch zur Stillung von Blut, das durch solche Gewebe entweicht, geführt. Dementsprechend ist kürzlich in der Technik ein Klebe- und blutstillendes Mittel bekannt geworden, welches im wesentlichen aus monomeren a-Cyanoacrylatestern besteht, und das, wenn es an Ort und Stelle auf Gewebe polymerisiert wird, die gewünschten physiologi-

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sehen Eigenschaften aufzuweisen scheint, nämlich Verträglichkeit mit den Geweben, gute Klebkraft und niedrige Toxizität und möglicherweise biologische Abbaufähigkeit.

Versuche, dieses biologische Gewebeklebemittel unter Ausnutzung aller Vorteile anzuwenden, sind durch schwerwiegende Probleme im Zusammenhang mit den Auftragungsverfahren erschwert worden. Die Hauptprobleme waren Schwierigkeiten hinsichtlich einer Regelung der abgegebenen Menge an Klebemittelmonomer und des Druckes oder der Kraft, mit der es freigesetzt wird, sowie hinsichtlich des AusBehaltens der Neigung des Monomers, innerhalb der Abgabevorrichtung zu polymerisieren. Ein weiteres Problem bestand darin, die Aufbringungevorrichtung möglichst klein und einfach^ zu halten.

Bisher ist es der Technik nicht gelungen, ein zufriedenstellendes einteiliges Aufbringungssystem für biologische Gewebeklebemittel zu schaffen. So sind, soweit es bekannt ist, die Monomere zur Erzeugung solcher Klebemittel noch nicht in einem einzigen Behälter abgepackt worden, der das Monomer in Lösung in einem Treibmittel enthält, noch ist die Verwendung eines Inerten Materials zur Hemmung der vorzeitigen oder unerwünschten Polymerisation innerhalb des Abgabesystems vorgeschlagen worden.

Während die bisher angewendeten Verfahren zum Aufbringen von bÜLogischen Klebemitteln bei bestimmten kontrollierten Experimenten im laboratorium wirksam sein kön-

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l·, lassen sich ihre relativ komplizierten Bedienungswei-, z.B. die Koordinierung der getrennten Behälter für Treibmittel und Klebemittel, die Anwendung von Imftbürsten mit unhandlichen Schläuchen, usw., nicht leicht an die scharfen Anforderungen des Operationssaales anpassen. In kritischen Situationen, wo geschädigte Gewebe sofortigen und raschen Verschluß oder Blutstillung erfordern, muß ein biologisches Klebemittel, falls ein solches angewendet wird, in gieregelten Mengen auf bestimmte Bereiche mit geeigneter Kraft oder geeignetem Druck aufgebracht werden» um eine weitere Schädigung der Gewebe auszuschließen % weiterhin sollte das Aufbringungsgerät kompakt, tragbar, anpassungsfähig und zuverlässig sein.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbesserungen beim Verpacken und bei der Abgabe von monomeren Materialien, welche rasch bei Berührung mit z«B. Feuchtigkeit oder Luft unter Bildung von Klebemitteln polymerisieren. Zum Geltungsbereich der Erfindung gehören Verbesserungen hinsichtlich der Regelung der Konzentration und Mengen des abgegebenen Monomers, hinsichtlich der Fähigkeit, eine Verstopfung innerhalb des Systems auf Grund vorzeitiger Polymerisation zu verringern, sowie hinsichtlich der Fähigkeit, das abgegebene Material zu lokalisieren und auf abgegrenzt« Bereiche zu richten„ Weiterhin führen die physikalische Abmessung und Einfachheit der verwendeten Sprühvorrichtung zu einer verbesserten Anpassungsfähigkeit und Bequemlichkeit des

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Systems. Dieses Verpackungs- und Sprühsystem ist besonders zur Verwendung mit biologischen Klebemitteln geeignet, wie nachstehend genauer erläutert wird.

Die vorliegende Erfindung erfüllt die gestellten medizinischen Anforderungen, indem sie ein bequemes, kompaktes, einteiliges System, das den chirurgischen Anwendungsmöglichkeiten angepaßt werden kann, vorschlägt, wobei die Monomer-Treibmittel-Lösung in einem einzigen Behälter verpackt ist. Sie schlägt ein Verfahren zum Aufbringen von biologischen Klebemitteln auf lokalisierte Bereiche in geregelten Mengen mittels des Ventil-Betätigungsvorrichtungs-Systems, gegebenenfalls mit einem Verlängerungsrohr, das von der Abgabedüse bzw. -Öffnung nach außen ragt, vor.

Das erfindungsgeaäße Monomer-Treibmittel-System hat sich als überraschend stabil bei der Lagerung erwiesen und kann bei Raumtemperatur während brauchbarer Zeiträume nach dem Füllen des Behälters gelagert werden, ohne zu polymerisieren oder sich anderweitig zu verschlechtern. Das gelagerte Material polymerisiert eich bei Anwendung ebenso leicht wie ursprünglich.

Seine physikalischen Abmessungen und seine Einfachheit ermöglichen seine bequeme Verwendung in zahlreichen unterschiedlichen Situationen. Das Ventil und das Betätigungssystem sind mit einem inerten Gleitmaterial versehen, welches so angeordnet lot, daß es bei der ersten Betätigung des Aerosols durch das Ventil, die Betätigungsvorrichtung und

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das Verlängerungsrohr nach außen gedrückt wird, wodurch ein dünner PiIm oder Überzug des Gleitmittels darauf abgeschieden wird. Dieser Gleitmittelfilm ist wirksam zur Verhinderung der vorzeitigen, feuchtigkeitsaktivierten Polymerisation des Monomers und der sich daraus ergebenden Verstopfung des Systems„ Weiterhin ist das erfindungsgemäße Monomer-Treibmittel-System gut geeignet zur Anwendung bei sterilen Arbeitsweisen, wie sie in Operationsräumen angewendet werden» "

Die ausgezeichneten Ergebnisse, die mit dem erfindungsgemäßen System bei der Blutstillung beobachtet werden., können dem Vorhandensein kleiner Mengen an Treibmittel auf der behandelten Oberfläche zugeschrieben werden, da sich das Monomer beim Aufsprühen in Lösung befindet und nicht das gesamte Lösungsmittel bis nach der Berührung der Oberfläche durch das Monomer verdanipft zu sein braucht. Auf diese Weise kann ein gleichförmiger Überzug gebildet werden.

Ziel der Erfindung ist daher ein bequemes, zuverlässiges Verfahren zur Sprühauftragung von biologischen Gewebeklebemitteln unter Anwendung einer einzelnen Aerosolabgabevorrichtung, die sowohl das Treibmittel als auch das Klebemittelmonomer enthält.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist ein Behälter für die Sprühauftragung von Gewebeklebemitteln, welcher frei von Verstopfung auf Grund einer vorzeitigen, feuchtigkeitsaktivierten Polymerisation des Klebemittels ist, und wel-

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eher die Lokalisierung des Klebemittels und seine Auftragung auf begrenzte Bereiche gestattet.

Ein -weiteres Ziel der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Stillung von Blut, das aus kleinen Blutgefäßen entweicht.

Zahlreiche weitere Ziele und Vorteile gehen aus der folgenden genauen, jedoch nicht begrenzenden Beschreibung der Erfindung und ihrer neuartigen Merkmale hervor» In den beigefügten Zeichnungen bedeuten:

Pig. 1 eine aufrißartige Frontansicht eines erfindungsgemäß ausgebildeten Behälters j

Pig. 2 eine vertikale Schnittansicht des in Pig. 1 dargestellten Behälters, die die inneren Bauelemente und die Anordnung des inerten tfberzugsmaterials in Bezug auf das Ventil, die Betätigungsvorrichtung und das Verlängerungsrohr vor der ersten Betätigung des Aerosolventilbehälters zeigt;

Pig. 3 eine vergrößerte ausschnittsmäßige vertikale Schnittansicht der Erfindung, die das Ventil, die Betätigungsvorrichtung und das Verlängerungsrohr zeigt, die nach der ersten Betätigung des Ventils mit dem inerten Gleitmaterial überzogen sind.

Unter Bezugnahme auf die Pig. 1-3 ist ein Behälter mit einem Hals 11, der ein offenes Ende auf dem Behälter bildet, und einem Kapeelring 12, der an dem Hals befestigt ist, ausgebildet. Der Kapselring 12 deckt das offene Ende des Behälters ab und dient als Träger für eine mit dem Pin-

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ger herunterzudrückende Ventilbetätigungevorrichtung 13 sowie zur Befestigung einer Tauchrohranordnung 14 über dem offenen Ende. Die Ventilbetätigungsvorrichtung 13-besitzt einen darin ausgebildeten Durchlaß, dessen oberer Teil mit einer äußeren Öffnung 15 in Verbindung steht, in welche ein hohles, zylindrisches Verlängerungsrohr 20 eingepaßt ist. Das untere Ende der Ventilbetätigungsvorrichtung erstreckt sich abwärts durch den Kapaelring 12 und berührt das Ventilteil 21» Die Tauchrohranordnung 14 umfaßt ein zylindrisches hohles Rohr 22, dessen unteres Ende nach unten bis in eine Klebemittel-Treibmittel-Iiösung 23 hineinreicht, während sein oberes Ende diametral vergrößert ist unter Bildung einer Kammer 24t die die Ventilfeder 25 und das Ventilteil 21 aufnimmt. Das obere Ende der Kajnaer 24 erweitert sich zu einem Flansch 30, dessen Kanten mit dem Hals des Behälters in Berührung stehen, und besitzt einen Dichtungsring 31 an seiner Unterseite und einen zweiten Dichtungsring 32 an seiner Oberseite in Berührung mit dem Kapselring· Die äußeren Kanten des Flansches 30 und die Dichtungsringe 31 und 32 bilden zusammen mit dem Hals des Behälters einen dichten Verschluß. Beim Herunterdrücken zwingt die Ventilbetätigungsvorrichtung 13 das Ventilteil abwärts entgegen der Wirkung der Feder 25, wodurch das Entweichen der Klebemittel-Treibmittel-LÖsung 23 durch den Durchlaß der Ventilbetätigungsvorrichtung 13 und nach außen durch die öffnung 15 und das Verlängerungerohr 20 verursacht

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Vor der ersten Betätigung der Aerosolvorrichtung ist der Bereich, der das Ventilteil 21 unmittelbar umgibt, mit einer Menge eines inerten Gleitmittels 33, z.B. einem polymeren Wachs, vorzugsweise Poly(chlortrifluoräthylen) mit niedrigem Molekulargewicht, gefüllt. Dieses Material ist inert, d.h., es setzt sich mit dem verwendeten Polymerisat nicht um, aktiviert es nicht und verursacht nicht seine Polymerisation, und besitzt Gleitmitteleigenschaften, die das Haften der Lösung des Monomers an den Wandungen der Durchläaae hemmt. Das Material überzieht die Wandungen der Durchlässe ebenfalls, um die Berührung des Monomere mit jedweder Feuchtigkeit, welche während der Lagerung daran adsorbiert sein könne, zu verhindern. So wird eine vorzeitige Einleitung der Polymerisation vermieden. Das Material kann als ein inertes Gleitmittel charakterisiert werden, obgleich es auch als Überzugsmaterial charakterisiert werden kann.

Die physikalischen Eigenschaften eines solchen Gleitmittels müssen derart sein, daß der Dampfdruck des Treibmittelsystems imstande ist, es durch das Ventil, die Betätigungsvorrichtung und das Verlängerungerohr zu drücken. Folgende kritische Merkaale muß das Material aufweisen:

1. eine Dichte zwischen 1 und 2,5f

2. eine kinematische Viskosität zwischen 35 und 45 Centietokesf und

3. eine hohe Stabilität.

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BAD OHIGiNAL

Das bevorzugte Gleitmittel ist PoIy(chlortrifluorethylen)} es besitzt eine Dichte von 1,96 in einem Temperaturbereich von 4⁰O bis 38⁰C und eine kinematische Viskosität von 40 Centistokes* Bei der anfänglichen Betätigung der Vorrichtung wird das polymere Wachs 33 durch, die Ventilbetätigungsvorrichtung und das Verlängerungsrohr nach außen gedrückt, wodurch auf sämtlichen inneren Oberflächen ein dünner Überzug 34 aus dem polymeren Wachs abgeschieden wird. Dieser Überzug ist wirksam zur Verhinderung der Verstopfung der Vorrichtung auf Grund einer vorzeitigen Polymerisation des Monomers innerhalb des Systems.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird das wachsartige inerte Gleitmittel auf die inneren Oberflächen des Ventils und der Durchlasses durch welche die Monomer-Treibmittel-lösung hindurchtritt, aufgetragen, bevor der Behälter gefüllt wird. Geeigneterweise werden diese Durchlässe außerdem verschlossen, um den Zutritt von Feuchtigkeit zu diesen Bereichen vor der Anwendung zu verhindern, so daß sicher keinerlei unerwünschte Polymerisation innerhalb dieser Durchlässe auftritt.

Die chemischen Eigenschaften der als biologische Gewebeklebemittel verwendeten a-OyanoacrylEfce, insbesondere ihre starke Neigung, sich bei der geringsten Einwirkung von Feuchtigkeit (z.B. der atmosphärischen Feuchtigkeit) zu polymerisieren, macht es erforderlich, daß die zum Aufbau der Vorrichtung verwendeten Materialien mit dem monomeren

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Klebemittel verträglich (d.h. nicht umsetzungsfähig) sind, und daß das gesamte System undurchlässig für Feuchtigkeit ist. Die Wirkung einer jeden vorzeitigen Polymerisation des Monomers innerhalb der Vorrichtung besteht darin, daß die Verstopfung des Ventils, der Betätigungsvorrichtung und des Verlängerungsrohres verursacht und dadurch die Lagerfähigkeit und Bedienungszuverlässigkeit der Abgabevorrichtung herabgesetzt werden.

Ein aus Polyacetalharz hergestellter Behälter wird bevorzugt. Das Acetalpolymerisat besitzt eine hochkristalline Natur, welche ihm eine ausgezeichnete Beständigkeit gegenüber Lösungsmitteln verleiht» Es ist verträglich mit a-Oyanoacrylatmonomeren und fest genug_? um den inneren Drücken zu widerstehen, welche normalerweise bei Aerosoltreibmitteln angetroffen werden. Die vorzeitige Polymerisation tritt normalerweise dann ein, wenn unbeschichtete Metallbehälter verwendet werden.

Der bevorzugte Behälter besitzt ein Fassungsvermögen von 29»6 ecm (one ounce) und eine Wandstärke von 1,4 mm (55 mils), obgleich natürlich auch andere Abmessungen von Behältern verwendet werden können. Andere Behälter mit einer ähnlichen inerten Natur können verwendet werden, z.B. Metallbehälter, welche auf der Innenseite in geeigneter Weise mit einem Polymerisat beschichtet sind, in ähnlicher Weise beschichtete Glasbehälter und dgl,.

Das System aus Ventil, Betätigungsvorrichtung und

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ORIGINAL ir>2FECTED

Tauchrohr ist geeigneterweise aus Polyäthylen hergestellt und besitzt einen mit dem Finger herunterzudrückenden Kopf, der so gebaut ist, daß er ein zylindrisches Verlängerungsrohr an der Stelle der Abgabeöffnung der Betätigungsvorrichtung aufnehmen kann. Das Verlängerungsrohr ist ebenfalls aus einem inerten polymeren Material, vorzugsweise Polypropylen, hergestellt, und seine Länge kann den speziellen Bedürfnissen des Chirurgen angepaßt werden. Die Wirkung des Verlängerungsrohrs besteht darin, daß es die Lokalisierung und Richtung des Sprühstrahles auf begrenzte Bereiche ermöglicht.

Gemäß der Erfindung wird ein Treibmittelsystem benötigt, welches mit dem Klebemittelmonomer verträglich und physiologisch nichttoxisch ist und einen zum Betrieb dee Aerosols ausreichenden Dampfdruck aufweist, der jedoch niedrig genug sein rnuß^ daß keine physikalische Schädigung der behandelten Gewebe durch das Auftreffen des unter Druck stehenden St roue verursacht wird. Eine Anzahl der Üblicherweise "Preone" genannten Treibmittel kann für diesen Zweck verwendet werden. Des für die Erfindung bevorzugte Treibmittelayetem ist ein Gemisch aus CCl,P und CCl₂F* im Ver-

_-..-■ J^ C-C

faältnie 40 Teile CCl₃P zu 60 Teilen CCIgP₂. Bei 7O⁰C besitzt das TreibBitteisystem mit dem Verhältnis 40/60 einen Dampfdruck von 3,164 kg/cm , welcher einen gleichmäßigen Sprühstrahl ergibt, welcher zur Beschichtung-des Ventils, der Betätigungsvorrichtung und des Yerlängerungsrohres mit

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BAD

Gleitmittel ausreicht, welcher das Klebemittel mit ausreichender Geschwindigkeit heraustreibt, sodaß die rasche Blutstillung oder Verschließung des Gewebes gewährleistet ist, welcher eine Gewebeschädigung praktisch verhindert und welcher ein sicheres und unkompliziertes Aufsetzen der Betätigungsvorrichtung auf die Aerosolflasche gestattet.

Das Verhältnis des Treibmittels zum Klebemittelmonomer kann entsprechend dem Typ des benötigten Klebemittels variieren. Z.B.kann die Blutstillung in bestimmten Fällen eine relativ geringe Menge an Klebemittel erfordern, während ein Gewebeverschluß eine größere Menge notwendig macht. Es wurde beobachtet, daß Verhältnisse von Treibmittel zu Monomer zwischen dem Bereich 10 t 1 und 15 s 1 die Anforderungen an das Klebemittel, die zwischen einer minimalen Blutstillung und dem Verschluß einer starken Effusion aus Kapillaren oder einer Blutung aus größeren Gefäßen variieren, zufriedenstellend erfüllt. So konnte beobachtet werden, daß das Vtrhältnis 10 s 1 einen gleichmäßigen, Jedoch etwas dicken Klebeeittelüberzug nit guter Blutetillwirkung erzielt, wohingegen der Oberzug Bit einem Verhältnis von 15 : 1, obgleich er gleichmäßig und dünn ist, gelegentlich zum Zwecke der Blutstillung einen zweiten Auftrag erforderlich macht. Wenn Gewebe verklebt werden sollen, können zwei oder mehr Überzüge notwendig sein· So wird darauf hingewiesen, daß sowohl das Treibmittelsystem als auch das Verhältnis Monomer t Treibmittel modifiziert werden können,

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BAD

um unterschiedlichen chirurgischen Anforderungen zu entsprechen.

Das Aerosol kann durch Injektion oder Kaltfüllarb eitsweisen beladen werden, die beide übliche Arbeitsweisen sind. Das Kaltfüllverfahren wird jedoch bevorzugt, da es die bequeme und genaue Regelung des Verhältnisses Monomer i Treibmittel gestattet.

Während die besonderen Merkmale der Erfindung verbesserte Verfahren zum Verpacken und Abgeben von wasserfreien biologischen Gewebeklebemittelmonomeren vorschlagen, sind die verwendeten Klebemittel nicht auf den biologischen Typ beschränkt. Der inerte G-leitmittelüberzug des Ventilteils, der Betätigungsvorrichtung und des Verlängerungsrohrs des Aerosols hält diese Teile frei von Verstopfung bei Verwendung jedes rasch polymerisierbaren Monomers als Klebemittel.

Zu den zufriedenstellend angewendeten Monomeren gehören monomere α-Cyanoacrylatester mit der formel

CN

CO₂H

worin R Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl» 2~(2_y2_r2-TrifluQr~ äthoxy)~äthyl, 1,1,1-Trifluorisopropyl oder CH₂R¹ bedeutet, wobei R' ein Rest ist» der Phenyl,, Alkyl thio alkyl en, Alkoxyalkylen, eine unsubstituierte Alkylgruppe, oder eine halogeniert« Alkylgruppe sein kann und 1-7 Kohlenstoffatome

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1 7 6 Γ' 3 ο b

-H-

aufweist.

Derartige Monomere und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den USA-Patentschriften 2 721 858\ 2 467 926j 2 763 677f 3 255 059 und 2 784 215 beschrieben. In vielen Fällen polymerisieren sie sehr rasch nach Einleitung der Polymerisation selbst durch Spuren von Feuchtigkeit, oder sogar dann, wenn sie zu einem dünnen Film versprüht werden, ohne Hitze oder Katalysator. Demzufolge werden sie in einer solchen V/eise hergestellt, daß sie frei von Wasser sind, welches die Polymerisation einleiten würde. Sie können außerdem kleine Mengen eines Polymerisationsinhibitors enthalten, z.B. Schwefeldioxid, Hydrochinon oder dgl.«

Wenn die Erfindung auf dem Gebiet des Gewebeverschlusses oder der Blutstillung angewendet wird, sind die bevorzugten Klebemittelmonomere 2,2,2-Trifluoräthyl-a-cyanoacrylat und 1,1,1-Trifluorisopropyl-a-cyanoacrylat, wobei diese Monomere auf Grund ihrer ausgezeichneten physiologic sehen Eigenschaften hinsichtlich niedriger Toxizität, guter Klebkraft und Verträglichkeit mit Säugetiergewebe bevorzugt werden. Ein weiteres bevorzugtes Monomer ist 2-(2,2,2-Trifluoräthoxy)-äthyl-a-cyanoacrylat. Diese monomeren Materialien polymerisieren sehr rasch bei Berührung mit der Feuchtigkeit in Körpergeweben, selbst wenn eine kleine Menge des Treibmittellösungsmittels noch vorhanden ist.

Um die neuartigen Verbesserungen der Erfindung und ihre bevorzugten Ausführungsformen zu erläutern, werden die folgenden Beispiele gegeben.

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ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 1

Blutstillung in vaskularen Organen(herausgeschnittene

Rattenleber)

Die Lebern von 10 mit Äther anaesthesierten weißen Ratten wurden freigelegt und das distale Viertel bis Drittel des linken lateralen Lappens jeder Leber abgeschnitten. Die Blutung an der offenen Oberfläche des verbleibenden Leberlappens wurde vorläufig durch Digitalkompression und Abwischen mit Gaze kontrolliert. Sofort nach dem Abwischen wurde eine dünne Schicht des KlebemitteLmonomer8 auf die Schnittfläche mittels der erfindungagemäßen Aerosolabgabepackung aufgebracht. Bei jedem Versuch wurde das Klebemittel durch Momentbetätigung der Aerosolvorrichtung aufgebracht, wobei das äußere Ende des Verlängerungsrohres in einer Entfernung von 4 bis 8 cm von der Schnittfläche gehalten wurde.Nach Abwarten einer ausreichenden Zeit zur Polymerisation dee Monomers wurde der Digitaldruck freigelassen, die Leber wieder in die Bauchhöhle einges et at und die Muskel- und Hautwunden mit Üblichen Iahten verschlossen. Klebemittel- und blutstillende Eigenschaften wurden zua Zeitpunkt des Auftragens aufgezeichnet. An jedem zweiten Tier wurde eine Nekropsie durchgeführt, und zwar mit Untersuchungen der Lebern zwei, drei, Tier, sechs bzw. acht Wochen nach der Operation.

Das in der Packung zum Verschließen der Ventilkammer und als Überzug für die inneren Abgabedurchlässe bei der er-

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sten Anwendung verwendete Gleitmittel war PoIy-(chlortri~ fluoräthylen)-Fett, KeI-P Ho. 40.

Das verwendete Klebemittelmonomer war 2,2,2-Trifluoräthyl-a-cyanoacrylat, und das Treibmittelsystem war ein Gemisch aus CC1,F und CCIpF₂ im Verhältnis 40 : 60. Bei fünf Tieren betrug das Verhältnis Treibmittel : Monomer der Klebemittellösung 10 : 1, wohingegen bei den übrifcen 5 Tieren das Verhältnis Treibmittel : Klebemittel der Klebemittellösung 12 s 1 betrug.

In Jedem Falle polymerieierte das Klebemittel rasch und bewirkte die rasche und vollständige Blutstillung. Eine gelegentliche punktförmige Blutung oder Durchsickerung durch die Klebemittelschicht wurde durch einen zweiten Klebenittelauftrag unter Kontrolle gebracht. Sämtliche Tiere blieben während dee Vereueheseitrwuaea von zwei bis acht Wochen bei guter Gesundheit. Bei den fünf Tieren, bei denen dae Verhältnis Monoaer ι Treibmittel 12 : 1 betrug, wurde beobachtet, dsS die Klebeeittelechicht in Vergleich zu den Tieren, bei denen das verwendete Verhältnis 10 : 1 betrug, relativ dünner wer. Bei allen Tieren wurde jedoch eine vollständige und zufriedenstellende Blutstillung erzielt. ,

Ähnlich brauchbare Ergebnisse werden erhalten, wenn als Monomere l-(2,2,2-2?rifluoräthoxy)-äthyl-a-cyanoacrylat, 2,2,2-Trifluoräthyl-a-cyanoacrylat, Methyl-a-cyanoacrylat und 1,1,1-Trifluorisopropyl-a-cyanoacrylat verwendet werden.

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BAD ORIGINAL

Versuche haben gezeigt, daß die Lösung des Klebemi ttelmo nomers in dem Treibmittel für Zeiträume von etwa 6 Wochen bei Raumtemperatur oder länger, wenn sie gefroren wird, in dem Behälter stabil ist. Selbst wenn sie während dieses Zeitraums in Abständen zum Aufbringen von Klebemittel angewendet wird, blieben die Durchlässe offen, so daß der Behälter wiederholt angewendet werden konnte, bis der Inhalt entleert war.

Beispiel 2

Blutstillung in vaskularen Organen (herausgeschnittene

Katzenmilz)

Sechs Katzen mit einem mittleren Gewicht von 3_f5 kg wurden intravenös mit Pentobarbital-Natrium anaesthesiert und zur asceptischen Operation vorbereitet» Vor der Operation wurden jeder Katze 25 mg Heparin-Natrium USP intravenös verabreicht. Die Milz wurde durch «inen Schnitt entlang der Mittellinie des Bauches herausgenommen und ein scheibenförmiger Anteil des Milzgewebes mit einem Durchmesser von 1 - 2 cm und einer Tiefe von 3 - 5 mm wurde herausgeschnitten· Die sich ergebende reichliche Blutung aus der Wunde wurde durch Ausschluß der Blutversorgung zur Milz mit weichen Klammern und durch Abwischen mit Gaze unter Kontrolle gebracht. Eine dünne Schicht von Klebemittel-Monomer wurde sofort danach auf die Oberfläche der Wunde Bit Hilfe der erfindungsgemäßen Aerosol-Abgabepackung aufgebracht , Daß Klebemittel wurde durch Momentbetätigung der

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BAD

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Aeroso!vorrichtung aufgebracht, wobei das äußere Ende des Verlängerungsrohres in einem Abstand von 4 - 8 ca von der Oberfläche der Wunde entfernt gehalten wurde. Kacn einer ausreichenden Zeit für die Polymerisation des Monomere wurde das Organ wieder in die Bauchhöhle eingesetzte Der Schnitt entlang der Mittellinie des Bauches wurde mittels der üblichen Nähte verschlossen« Routinemäßig wurden nachoperative Antibiotika und Vitamine verabreicht. Die Klebemittel- und blutstillenden Eigenschaften wurden zum Zeitpunkt des Auftrags festgestellt. 5 Tage bis 8 Wochen nach der Operation wurden Nekropsien durchgeführt und die Milzen untersucht.

Bei allen Versuchen wurde als Klebemittel 2,2,2-Trifluorlthyl-a-cyanoacrylat verwendet und das Tre^bmittelsystaoi bestand aus einem Gemisch aus CC1,F und CCIpFp ic einen Verhältnis von 40 : 60. Das Verhältnis von Treibmittel : Monomer betrug 12 : 1.

Bei allen Versuchen polyserieierte das Klebemittel rasch und ergab die rasche und vollständige Blutstillung. Eine gelegentlich punktförmige Blutung oder ein Hindurchsickern wurde durch einen »weiten Klebemittelauftrag kontrolliert. Mit einer Ausnahme verblieb der Klebemittelverschluß intakt, und die Katzen Überlebten die ursprüngliche Operation. Eine Katze starb nach der Operation durch Verbluten aus der Milzwunde. Da die Bindung sum Zeitpunkt der Operation vollständig war, weist dieses Versagen auf die Hot·

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BAD

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wendigkeit zum vorsichtigen Wiedereinsetzen des Organe in die Eauoniiönle und zum Abwarten einer ausreichenden Zeit zu» vollständigen Polymerisation des Klebemittels vor dem Wiedereinsetzen hin«

Die Beispiele 1 und 2 erläutern die Brauchbarkeit des erfindungsgeMäßen Konomer-Treibmittel-Systems für experimentelle chirurgische Eingriffe an Tieren. Ein weiterer experimenteller chirurgischer Eingriff besteht in der Ende-an-Ende-Anastomose des DUnndarms, z.B. beim Hund» zur Erläuterung dieser Arbeitsweise. Bei einer solchen Arbeit wird das Klebemittel auf den tiefang dee Darmes aufgetragen, nachdem die Enden durch Vernähen verbunden worden sind, um als ein Verschluß über dem Operationsbereich zu dienen. Verschiedene Versuche dieses Type haben die Verwendbarkeit für solche Zwecke aufgezeigt.

Die für biologische Zweck· verwendeten Monomere sied selbstverständlich Alejenigen, die von.den Geweben aa besten ▼ertragen werden. In einigen iällen können diese "biologisch abbaufähig? aein, was bedeutet, daß sie als solche absorbiert werden oder zu anderen Substanzen abgebaut werden, welche ihrerseits absorbiert werden können.

üür die üblichen Verwendungszwecke als Klebemittel werden die Monomere vom vorstehend beschriebenen Typ auf die zu verbindenden Oberflächen in einer relativ dicken Schicht oder in zwei Schichten aufgetragen, und diese wer-

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den rasch miteinander verbunden, bevor die vollständige Polymerisation eingetreten ist. Für solche Zwecke kann das Verhältnis Monomer : Treibmittel herabgesetzt werden, z.B. auf nur 5:1, und das verwendete Treibmittel besitzt dann eine höhere Flüchtigkeit. Auf diese Weise werden stärkere Monomerschichten aufgebracht, so daß mehr Zeit zum Verbinden der Teile, die zusammengefügt werden sollen, zur Verfügung steht, bevor eine übermäßige Polymerisation eingetreten ist»

Pat entansprüche;

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Claims

M 2406 Patentansprüche ; Hauptanspruch I. Unter Druck stehende Aerosolabgabeverpackung für polymere Klebemittelmaterialien in Monomerform, welche einen chemisch inerten druckfesten Behälter, der eine Abgabeöffnung mit Ventilanordnung, eine VentiL-betätigungsvorrichtung und eine Abgabevorrichtung zur Regelung des Entweichens des Behälterinhaltes besitzt, aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß ein wasserfreies, monomeres Klebemittel gelöst in einem mit dem Monomer verträglichen wasserfreien Treibmittel darin enthalten ist, und daß ein inertes Gleitmittel angrenzend an den Auslaß der Ventilvorrichtung und diesen verschließend angeordnet ist, und zwar ein Gleitmittel mit einer solchen Dichte und kinematischen Viskosität, daß der Dampfdruck des Treibmittels das inerte Gleitmittel bei der ersten Betätigung des Ventils durch die Durchlässe in dem Ventil, der Betätigungsvorrichtung und der Abgabevorrichtung herausdrückt und auf den inneren Oberflächen derselben einen dünnen Film aus dem inerten Gleitmittel ablagert. Unteransprüche:

1. Unter Druck stehende Aerosolabgabeverpackung nach Hauptanapruch I, dadurch gekennzeichnet, daß die Abgabeöffnung mit einer Vorrichtung zur Lokalisierung des Sprühstrahlea versehen ist.

2. Unter Druck stehende Aerosolabgabeverpackung nach

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1 7 C . i 5 5

Hauptanspjruch I, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserfreie Klebemittel monomere a-Cyanoacrylatester der Formel

CN

CH₂=C.

enthält, worin R Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl, 2-(2,2,2-Trifluoräthoxy)-äthyl, 1,1,1-Trifluorisopropyl oder

CHpR' bedeutet, wobei R' ein Rest ist, der Phenyl, Alkylthioalkylen, Alkoxyalkylen, eine unsubstituierte Alkylgruppe oder eine halogenierte Alkylgruppe sein kann,
wobei der Rest 1-7 Kohlenstoffatome aufweist.

3. Unter Druck stehende Aerosolabgabeverpaokung nach Hauptanspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß das Monomer ein Alkyl-a-cyanoacrylat ist.

4. Unter Druck stehende Aerosolabgabeverpackung nach Hauptanspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß das Monomer Methyl-a-cyanoacrylat ist.

5 ο Unter Druck stehende Aerosolabgabeverpackung nach Hauptanspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß das Monomer 1,1,1-Trifluorisopropyl-a-eyanoaerylat ist.

6. Unter Druck stehende Aerosolabgabeverpackung nach Hauptanpruch I, dadurch gekennzeichnet, daß das Monomer 2-(2,2,2-Trifluoräthoxy)-äthyl-a-cyanoacrylat ist.

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ORIGINAL INSPECTED

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7. Unter Druck stehende Aerosolabgabeverpackung "nach Hauptanspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß das Monomer ein niederes Perfluoralkyl-a-cyanoacrylat ist.

8«. Unter Druck stehende Aerosolabgabeverpackung nach Hauptanspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibmittelsystem ein Gemisch aus-CCl,F und CCl₂F₂ enthält.

9. Unter Druck stehende Aerosolabgabeverpackung nach Hauptanspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis des monomeren a-Cyanoacrylat-Klebemittels zu dem wasserfreien Treibmittel zwischen 5 t 1 und 20 : 1 liegt.

Hauptanspruch II: Verfahren zur Behandlung von verletztem Säugetierkörpergewebe, z.B. der Regelung einer Blutung, durch Anwendung eines biologisch annehmbaren Klebemittels, dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine Gewebeoberfläche einen dünnen Film aus einer Klebemittelmasse, welche im wesentlichen aus einer Lösung eines biologisch verträglichen monomeren o-Cyanoacrylates in einer Treibmittelflüssigkeit besteht, unter Bildung eines dünnen Konomerfilms aufbringt, welcher in Berührung nit der Gewebeoberfläche polymerisiert.

'Unteransprüchej ·

10. Verfahren nach Hauptanspruch II, dadurch gekennzeichnet, daß als monomeresα-Cyanoacrylat ,

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BAD

CN O CN O

H₀C-C - C-O-CH₀-CP, , H₀C-C - C-O-CH-CF,

C. C. J C. \ J

CH₃ CN 0 CN 0

t H tN

H₂C-C - C-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CP₃ oder H₂C-C- ₂₂ verwendet.

11. Verfahren nach Hauptanepruch II, dadurch gekennzeichnet , daß man als Mittel zur Aufbringung der Klebemit telmasse einen Aerosolabgabebehälter verwendet, der eine Lösung eines a-Cyanoacrylatmonomers in einer Treibmittelflüssigkeit enthält.

Hauptanspruoh III. Vereprühbare Klebemittelmasse, in welcher ein Aerosoltreibmittel zur Ausübung des Druckes zum Versprühen angewendet wird, dadurch gekennzeichnet, daß ein Monomer der Formel

OH

CH₂-C-Q

CO₂R ,

worin R Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl, 2-(2,2,2-Trifluoräthoxy)-äthyl, 1,1,1-Trifluorieopropyl oder CHgR¹, wobei R¹ ein Rest ist, der Phenyl, Alkylthioalkylen, Alkoxyalkylen, eine uneubstituierte Alkylgruppe oder eine halogenierte Alkylgruppe sein kann, und wobei der Rest

0 09 8 A 9 / 1807

1-7 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet, in einen halogeniert en Treibmittel bei autogenen Druck gelöst ist·

Unteranapruchι

12. Klebemittelmasse nach Hauptanepruch III, dadurch gekennzeichnet, daß E Methyl, 2-(2,2,2-!Drifluoräthoxy)-äthyl₉ 1,1,1-Trtfluorisopropyl, Perfluoräthyl oder Trifluormethyl ist.

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