DE1768469B2 - N,n-dialkyl-4-alkoxy-alpha- naphthamidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende oral einnehmbare pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
N,n-dialkyl-4-alkoxy-alpha- naphthamidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende oral einnehmbare pharmazeutische zubereitungenInfo
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Description
in der R und R' gleich sind und Propyl- oder Butylgruppen bedeuten und R" für eine Heptyl-,
Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl- oder
Tridecylgruppe steht, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. N,N-Di-n-propyl-4-nonyloxy-«-naphthamidin und dessen Säureadditionssalze.
3. N.N-Di-n-propyl^-decyloxy-ot-naphthamidin
und dessen Säureadditionssalze.
4. N.N-Di-n-propyM-undecyloxy-Ä-naphthamidin
und dessen Säureadditionssalze.
5. N,N-Di-n-butyl-4-decyloxy-a-naphthamidin und dessen Säureadditionssalze.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder den
Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nitril der folgenden aligemeinen
Formel
CN
OR"
in der R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, entweder mit einem Halogenmagnesiumderivat
eines sekundären Amins der allgemeinen Formel RR'NH oder mit einem
sekundären Amin der allgemeinen Formel RR'NH und Aluminiumchlorid, wobei R und R' die in
Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt zu der
Amidinbase oder einem Säureadditionssalz davon hydrolysiert.
7. Oral einnehmbare pharmazeutische Zubereitungen zur Bekämpfung eines Bandwurmbefalls, gekennzeichnet
durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 und einem dafür
geeigneten, therapeutisch annehmbaren Träger.
Die Erfindung betrifft N,N-Dialkyl-4-alkoxy-anaphthamidine,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel und stellt eine Verbesserung
der in der GB-PS 10 74 102 offenbarten Erfindung dar.
In dieser Patentschrift sind Amidine der folgenden allgemeinen Formel
HN=C-N
R'
OR"
sowie die Säureadditionssalze davon offenbart, worin R
und R' gleich sind und jeweils Alkylgruppen bedeuten, und R" eine Alkylgruppe darstellt, die zusammen mit R
und R' insgesamt wenigstens 9 Kohlenstoffatome aufweist, wobei R, R' und R" insgesamt nicht mehr als 19
Kohienstoffatome umfassen. Diese Verbindungen sind wirksam gegen einen Bandwurmbefall (cestodes) von
Säugetieren, beispielsweise des Mäusebandwurms Hymenolepis (H.) nana und des Hundebandwurms Taenia
(T.) pisiformis.
Aus der französischen Arzneimittelpatentschrift Nr.
3766M sind bereits ähnliche Amidine bekannt, die jedoch in ihrer Wirkung gegen Bandwürmer nicht
vollständig zu befriedigen vermögen.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun N,N-Dialkyl-4-alkoxy-a-naphthamidine
der folgenden allgemeinen Formel I
HN = C-N
R'
40 OR"
in der R und R' gleich sind und Propyl- oder Butylgruppen bedeuten und R" für eine Heptyl-, Octyl-,
Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl- oder Tridecylgruppe steht, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wirksam gegen einen Befall von
Mäusen durch H. nana und gegen einen Befall von Hunden durch T. pisiformis.
Da die anthelmintische Wirkung der Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen in dem
Amidinteil des Moleküls begründet liegt, kann man zur Herstellung der Säureadditionssalze irgendwelche Säuren
einsetzen, die mit der Amidinbase unter Bildung eines therapeutisch annehmbaren Säureadditior.ssalzes
reagieren. Beispielsweise kann man die Salze der Embonsäure, der Chlorwasserstoffsäure, der Bromwasserstoffsäure,
der Sorbinsäure, der Benzoesäure, der Zimtsäure, der Anthranilsäure, der p-Toluolsulfonsäure,
der 3-Hydroxy-2-naphthoesäure oder der Hydrogenmaleinsäure einsetzen.
Obwohl die Verbindungen der allgemeinen Formel I in bestimmten Fällen als Base isoliert werden können,
stellen sie ziemlich starke Basen mit einem pKa-Wert im Bereich von 11 bis 12 dar und werden daher unter
Bedingungen, die von physiologischem Interesse sind, positiv geladen (das heißt sie liegen als Kationen von
Salzen vor). Wenn sie als Basen angewandt werden, ist zu erwarten, daß sie durch die sauren Magensekrete in
Salze überführt werden. Weil die Salze weiterhin im Gegensatz zu den freien Basen sehr stabil sind, werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in der Praxis als Säureadditionssalze
gehandhabt, gelagert und angewendet
Die erfindungsgetnäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I kann man nach einem Verfahren herstellen, das ähnlich ist dem in der GB-PS 6 19 659
beschriebenen.
So betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Nitril der folgenden allgemeinen Formell 1
(H)
OR"
in der R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, entweder mit einem Halogenmagnesiumderivat
eines sekundären Amins der allgemeinen Formel RR'NH oder mit einem sekundären Amin der
allgemeinen Formel RR'NH und Aluminiumehlorid, wobei R und R' die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt zu der Amidinbase oder einem
Säureadditionssalz davon hydrolysiert.
Der Halogenmagnesiumrest wird aus dem Grignardreagens und dem geeigneten sekundären Amin gebildet.
Man kann irgendein Grignardreagens einsetzen, da der Kohlenwasserstoffrest des Grignardreagens als inerter
Kohlenwasserstoff bei der Bildung des Kalogenmagnesiumderivats des sekundären Amins eliminiert wird. Als
Halogen kann Chlor, Brom oder Jod vorhanden sein, wobei jedoch Brom bevorzugt ist und insbesondere
Äthylmagnesiumbromid ein geeignetes Reagens darstellt.
Das Halogenmagnesiumderivat des Dialkylamins kann mit dem 4-Alkoxy-a-napthtonitril der obigen
allgemeinen Formel in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, während einer Zeitdauer, die
von den Alkylgruppen und den Alkoxygruppen in den Reaktionspartnern abhängt, am Rückfluß umgesetzt
werden. In manchen Fällen ist eine Zeitdauer von bis zu 2 Tagen notwendig, um die Reaktion zu beenden,
obwohl häufig 1 bis 4 Stunden ausreichen, um eine ausreichende Menge des Produktes bilden.
Als wesentliches Produkt der Reaktionsmischung erhält man das Halogenmagnesiumderivat des Amidins.
Dieses wird hydrolysiert beispielsweise durch eine eisgekühlte wäßrige Ammoniumchloridlösung, wobei
der Halogenmagnesiumrest durch Wasserstoff ersetzt wird, so daß man das gewünschte Amidin erhält.
Gewöhnlich ist das Hydrolyseprodukt mit sekundärem Amin verunreinigt, das man jedoch durch Destillation
im Vakuum oder mittels anderer üblicher Verfahrensweisen (beispielsweise durch Kristallisation der Salze)
entfernen kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die fts Säureadditionssalze davon können ebenso durch die
Umsetzung eines Ν,Ν-Dialkylamins der Formel R.R'NH
mit einem 4-Alkoxy-oc-naphthonitril der obigen allgemeinen
Formel Il und Aluminiumehlorid und durch Hydrolysieren des Produkts zu der Verbindung der
allgemeinen Formel I oder einem Salz davon hergestellt werden. Die eingesetzten Mengen an Amin, Nitril und
Aluminiumehlorid sind nicht kritisch, beeinflussen jedoch die Ausbeuten. Zufriedenstellende Ergebnisse
erhält man bei der Verwendung von 2 Mo'läquivalenten Amin, 1 Moläquivalent Nitril und 1 Moläquivalent
Aluminiumehlorid. Die Reaktionspartner können ebenso im Überschuß verwendet werden, wenn das Amin
verhältnismäßig billig ist, wozu man beispielsweise 3 oder 4 Äquivalente Amin mit 1 Äquivalent Nitril und 2
Äquivalenten Aluminiumehlorid umsetzt.
Bei der praktischen Durchführung des Verfahrens werden das Amin, das Nitril und das Aluminiumehlorid
unter Bildung des Ainidinaluminiumchloridkomplexes erhitzt, der dann mit einem hydrolytischen Reagens, wie
Wasser, zersetzt v/erden kann.
Aus chemischen Gründen ist vorauszusehen, daß eine Dealkyüerung des 4-Alkoxy-a-naphthonitriIs erfolgen
kann, so daß trotz der Tatsache, daß die Reaktionsbedingi'ngcn
nicht kritisch sind, eine klare Vorsorge dafür getroffen werden muß, daß zur Erzielung optimaler
Ausbeuten die Dealkyüerung und andere Nebenreaktionen auf einem Minimum gehalten werden. Natürlich
sollte d\t Reaktion unter wasserfreien Bedingungen
durchgeführt werden und Vorsorge dafür getroffen werden, das Wasser und irgendwelche anderen
Substanzen, die mit dem Aluminiumehlorid reagieren könnten, aus dem Reaktionsgemisch auszuschließen.
Die Auswahl des sekundären Dialkylamins wird von dem gewünschten Endprodukt bestimmt, wobei die
Reaktion vorteilhafterweise bei mäßigen Temperaturen, beispielsweise bei 1000C, durchgeführt wird. Bei
einer Erhöhung der Temperatur erhöht sich die Gefahr der Dealkylierung, wobei man jedoch die Dealkyüerung
beträchtlich vermindern oder vollständig unterbinden kann, wenn man das Nitril zuletzt zugibt.
Nach dem Erhitzen des Gemisches aus dem Amin, dem Nitril und dem Aluminiumehlorid während einer
Zeitdauer, die für den Ablauf der Reaktion ausreicht, was gewöhnlich in Abhängigkeit von den Reaktionspartnern wenige Stunden erfordert, kann das Gemisch
abgekühlt und der Amin-Katalysatorkomplex mit einem hydrolytischen Mittel zersetzt werden. Es ist vorzuziehen,
jedoch nicht notwendig, das Amidin als Salz einer Säure zu isolieren, die mit dem Aluminiumchlorid kein
unlösliches Salz bildet. Daher kann man Salzsäure als hydrolytisches Mitte! zur Bildung des Amidinhydrochlorids
verwenden, das dann gewünschtenfalls nach
bekannten Verfahrensweisen in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden kann. Man kann das Amidin
bei Verwendung eines alkalischen hydrolytischen Mittels ebenso als Base isolieren, obwohl die Entfernung
des verunreinigenden Dialkylamins schwierig ist. Die Base kann dann in das gewünschte Salz umgewandelt
werden.
Die Hydrochloridsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Gegenwart von überschüssigen
Chloridionen in Wasser wenig löslich. Wenn die Reaktion beendet ist, kann man daher die Hydrochloride
dadurch isolieren, daß man den Amidin-Katalysatorkomplex
mit mäßig konzentrierter (2-6n)Salzsäure behandelt, so daß das Amidin-Hydrochlorid aus dem
Reaktionsgemisch auskristallisiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind in Form von oral einnehmbaren
pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von
Bandwurmbefäilen geeignet. Hierzu verwendet man die erfindungsgemäßen Amidine oder ein Salz davon
zusammen mit einem dafür geeigneten, therapeutisch annehmbaren Träger. Ein Amidin ir der Form, wie es
nach seiner chemischen Synthese hergestellt wird, oder seine Lösungen oder Suspensionen in der Flüssigkeit,
wie sie hier verwendet wird, ist als solches nicht direkt als pharmazeutische Zubereitung einzusetzen. Das
Amidin oder das Salz davon kann vorteilhafterweise in getrennten Einheiten, wie Tabletten, Kapseln usw.
dargeboten werden, wobei diese Produkte eine vorbestimmte Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen
enthalten. Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen ferner als Pulver oder Granulate oder als
Lösungen oder Suspensionen in einer nichtwäßrigen oder emulgierten Flüssigkeit verabreichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls als Bestandteil des Futters für die Wirte der
Bandwürmer verwendet werden, so daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen auch Futter und Futterzusätze
umfassen, in denen eine erfindungsgemäße Verbindung als Wiikstoff enthalten ist und die entweder direkt oder
nach dem Verdünnen in das Futter eingearbeitet werden können.
Die Zubereitungen können nach irgendeiner in der Pharmazie üblichen Methode hergestellt werden,
beispielsweise durch Tablettieren unter Druck und unter Formung, durch Granulieren, durch Vermählen, durch
Rühren, durch Beschichten, durch Vermählen und durch Trommeln. In die Zubereitung einzuarbeitende Träger
sind: Streckmittel bzw. Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Puffer, Geschmacksstoffe, Bindemittel, Dispergiermittel,
oberflächenaktive Mittel, Eindickmittel, Gleitmittel und Beschichtungsmaterialien, Konservierungsmittel,
Antioxidantien, Futter und bakteriostatische Mittel sowie irgendwelche weiteren Excipienten. Die bevorzugten
Zubereitungen zur Behandlung von Bandwurmbefäilen sind Tabletten und Granulate, die eine
erfindungsgemäße Verbindung oder ein Salz davon enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch oral einnehmbare pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung
von Bandwurmbefäilen, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an einer erfindungsgemäßen
Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem Säureadditionssalz davon und einem dafür geeigneten,
therapeutisch annehmbaren Träger.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Auflösen in Methanol und Behandeln dieser Lösung mit einem Überschuß einer 3O°/oigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung
in die Aminbase überführt. Diese Lösung wird dann mit Benzol extrahiert, worauf die Benzollösung
getrocknet und destilliert wird, wobei man zuletzt bei einer Badtemperatur von 1300C und einem Druck
von 0,1 mm Hg arbeitet, um das nichtumgesetzte Amin zu entfernen. Der Rückstand wird in trockenem Äther
gelöst und mit einer entsprechenden Menge von
ίο trockenem Chlorwasserstoff behandelt, worauf die
gebildeten Kristalle zweimal aus einer Aceton/Äther-Mischung umkristallisiert werden. Das Produkt besitzt
einen Schmelzpunkt von 205 bis 2070C. Analyse:
κ Errechnet für C 72,1, H 8,63, N 6,5%; Gefunden C 72,03, H 9,34, N 6,77%.
Beispiel 2 N,N-Di-isopropyl-4-n-heptyloxy-*-napthamidin
N,N-Di-n-butyl-4-n-decyloxy-«-naphthamiainhydrochlorid
Zu einem aus 4,85 g Magnesiumspänen, 19,7 g Äthylbromid und 200 ml Äther bereiteten Grignardreagens
gibt man 28,1 g Di-n-butylamin in 200 ml trockenem Äther. Nach einem halbstündigen Erhitzen
am Rückfluß behandelt man die in dieser Weise hergestellte Aminmagnesiumsalzlösung mit 46,6 g
4-n-Decyloxy-a-naphthonitril in Form einer Lösung in
ml trockenem Benzol. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 1,5 Tagen an. Rückfluß, kühlt dann und
behandelt vorsichtig mit einem Überschuß von 6 n-Salzsäure. Die gebildeten Kristalle enthalten das rohe
Amidin-hydrochlorid, das mit Amidin-hydrobromid verunreinigt ist, das sogar nach mehreren Umkristallisierungen
verbleibt. Das Salzgemisch wird daher durch Aus 4,85 g (0,2 Mol) Magnesiumspänen und 19.7 g
(0,18 Mol) Äthylbromid in 200 ml handelsüblichem, wasserfreiem Äther bereitet man in üblicher Weise ein
Grignardreagens. Dieses wird dann eine halbe Stunde zum Sieden am Rückfluß erhitzt, worauf man 21.9g
(0,216 Mol) über Natriumhydroxidplätzchen getrockne tes Di-isopropylamin in Form einer Lösung in 100 ml
trockenem Äther zusetzt. Nach weiterem einstündigem Erhitzen zum Sieden am Rückfluß zur vollständigen
Verdrängung des aktiven Wasserstoffs des Amins unter Bildung des Magnesiumsalzes des Amins gibt man 40,1 g
(0,15 Mol)4-n-Heptyloxy-a-naphthonitril in Form einer Lösung in 100 ml trockenem Benzol unter Rühren zu.
Unter Rühren erhitzt man das Reaktionsgemisch während 2 Tagen zum Sieden am Rückfluß, wobei man
es mit einem mit Natriumhydroxidplätzchen gefüllten Rohr gegen die Atmosphäre abschirmt.
Das Reaktionsgemisch wird dann vorsichtig zunächst mit 100 ml Wasser und dann mit 100 ml 6 n-Salzsäure
versetzt. Während dieser Zugabe erfolgt ein sofortiges Erhitzen zum Sieden am Rückfluß. Nach Beendigung
der Zugabe läßt man das Reaktionsgemisch bei 4°C über Nacht stehen und filtriert es dann, wobei man 75 g
eines pastenartigen Feststoffs erhält. Nachdem man einen Teil dieses Feststoffs zu einer porösen Platte
getrocknet hat, schmilzt das Material bei 183 bis 184°C.
Zur Entfernung des Wassers und der Salze löst man den rohen Feststoff in Methanol und stellt durch Zugabe von
100 ml 30%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch. Die sich ergebende Paste schüttelt man zweimal
mit Benzol, wobei sich der gesamte Feststoff löst. Man trennt dann die Benzollösung ab, trocknet das Material
über Magnesiumsulfat und engt es auf einem Dampfbad ein. Als Rückstand erhält man 43,4 g des Produkts, das in
wasserfreiem Äther gelöst und vorsichtig mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt wird.
Nachdem das Maximum der Ausfällung erreicht ist, filtriert man das ausgefällte Amidin-hydrochlorid ab, das
aufgrund seines Schmelzpunktes von 203"C praktisch ι ;in ist. Nach viermaligem Umkristallisieren aus Wasser
unter Zugabe von wäßriger Salzsäure bis zur auftretenden Trübung bei ca. 1000C mit nachfolgender Kühlung
erhält man das Hydrochlorid, das einen Schmelzpunkt von 206°C besitzt.
Analyse:
Analyse:
Errechnet für C 71,16, H 21, Cl 8,75%, Gefunden C 7fl T)
N.N-Di-ii'bi'tyl^-n-octyloxy-a-naphthamidinhydrochlorid
In einem 3-1-Kolben vermischt man 387 g (3 Mol)
Di-n-butyl-amin und 201 g (1,5 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Nach einem mäßigen Erhitzen des
Reaktionsgemisches gibt man 281 g festes 4-n-Octyloxy-«-naphthonitril
zu, das sich leicht in dem warmen Reaktionsgemisch löst. Man schützt den Kolben gegen
die Atmosphäre durch eine Kapillarauslaß und erhitzt dann während 3 Stunden auf dem Dampfbad. Nach
Ablauf dieser Zeit gießt man 2 1 eisgekühlte 3 n-Salzsäure unter ständigem Rühren in das Reaktionsgemisch.
Das ausgefällte Amidinhydrochlorid wird abfiltriert, mit kalter 3 η-Salzsäure gewaschen und aus heißem Wasser
umkristallisiert, wobei man N,N-Di-n-butyl-4-n-octyloxy-a-naphthamidin-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 1980C erhält.
Beispiel 4bis 16
Die nachfolgenden, in Form ihrer Hydrochloridsalze angegebenen Verbindungen wurden nach den in den
Beispielen 1 und 3 beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt. Die Schmelzpunkte sind ebenfalls angeführt.
4. N,N-Di-n-propyI-4-n-heptyloxy-«-naphthamidinhydrochlorid,
203 bis 203,50C.
5. N.N-Di-n-butyM-n-heptyloxy-oc-naphthamidin-hydrochlorid,205°C.
6. N.N-Di-n-propyM-n-octyloxy-ot-naphthamidin-hydrochlorid-halbhydrat,
205° C.
7. N.N-DiisopropyM-n-octyloxy-a-naphthamidin-hydrochlorid,210°C.
8. N.N-Di-n-propyM-n-nonyloxy-a-naphthamidinhydrochlorid,
206 bis 2070C.
9. N.N-Di-n-butyM-n-nonyloxy-a-naphthamidin-hyüiOchlorid,199°C.
10. N.N-Di-n-propyM-n-decyloxy-a-naphthamidinhydrochlorid,
195 bis 196°C.
11. N.N-DiisopropyM-n-decyloxy-a-naphthamidin-
hydrochloridgehalt, 186 bis 187° C.
12. N.N-Di-n-propyM-n-undecyloxy-a-naphthamidin-
hydrochlorid, 186 bis 1870C.
13. N.N-Diisopropyl^-n-undecyloxy-a-naphthamidin-
hydrochlorid,180bisl81°C.
14. N.N-Di-n-propyM-n-dodecyloxy-et-naphthamidin-hydrochlorid,
181 bis 181,50C.
15. N.N-Di-n-propyM-n-tridecyloxy-a-naphthamidin-
hydrochlorid,175°C.
16. N.N-DiisopropyM-n-dodecyloxy-a-naphthamidin-
hydrochlorid, 179 bis 1800C
In der folgenden Tabelle ist eine Reihe von
Versuchsergebnissen niedergelegt, die den technischen Fortschritt der erfhidungsgemaßen Verbindungen klar
erkennen lassen.
AiIe Versuche wurden an der Maus durchgeführt Die
beiden ersten in der Tabelle angeführten Verbindungen sind aus dem französischen Araneimittelpatent Nr.
3766M bekannt und dienen als Vergleich mit den nachfolgenden aufgeführten Werten für die erfindungsgemaßen Verbindungen. Für die Auswahl der beiden
Vergleichsverbindungen war ihre Struktur entscheidend, die derjenigen der erfindungsgemaßen Verbindungen
besonders ähnlich ist.
Für sämtliche Verbindungen wurde die Toxizität bestimmt, die in der vorletzten Spalte der Tabelle
angegeben ist. Schon aus diesen Werten läßt sich erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
mit einer einzigen Ausnahme weniger toxisch sind als die Vergleichsverbindungen. Ferner wurde noch die
anthelmetische Aktivität aller Verbindungen gegenüber Hymenolepis nana nestimmt. Da die Anzahl und die
Größe der von Hymenolepis nana befallenen Bereiche bei der Maus erheblichen Schwankungen unterworfen
ist, war es erforderlich, diese Aktivität auf die völlige Freiheit von Parasiten zu beziehen. Demzufolge ist in
Spalte 3 der Tabelle die Aktivität der Verbindungen bei oraler Verabreichung als diejenige Menge an zu
untersuchender Verbindung in mg/kg Körpergewicht der Maus angegeben, die erforderlich ist, das Versuchstier
100%ig von Parasiten zu befreien (CDioo).
Das Verhältnis von Toxizität zu anthelmitischer Aktivität wird als therapeutischer Index bezeichnet und
ist für alle Verbindungen in der letzten Spalte der Tabelle angegeben.
Aus der Tabelle ist zu ersehen, daß die Vergleichsverbindungen therapeutische Indices besitzen, deren Wert
kleiner als 1 ist, während die erfindungsgemaßen Verbindungen, abgesehen von einer einzigen Ausnahme,
diesen Wert zum großen Teil erheblich überschreiten.
Toxizität und Aktivität gegenüber Hymenolepis nana von N:N-Dialkyl-4-alkoxy-«-naphthamidinen bei der
Maus
R"O
N—R'
Alle Verbindungen wurden als Hydrochlorid-Salze
untersucht
| R" | R = R' | CDioo | LDso | Therapeuti |
| scher Index | ||||
| (oral, | (oral, | (LDso/CDioo) | ||
| Base) | Base) | |||
| mg/kg | mg/kg | |||
| CsH 11 | n-C4H9 | 100 | 200 | 2 |
| CeHi3 | n-C4H9 | 200 | 540 | <3 |
| C7H15 | n-C3H7 | 200 | 800 | 4 |
| C7H15 | n-C*H9 | 200 | 650 | >3 |
| CsHn | n-CsH? | 100 | 500 | 5 |
| CsHi7 | n-G»H9 | 200 | >800 | >4 |
| C9H19 | n-C3H7 | 100 | 750 | >7 |
| C9H19 | n-GtHs | 200 | 750 | >3 |
| C10H21 | n-CsH? | 100 | >1000 | >10 |
| C10H21 | Π-ΟΗ9 | 100 | 700 | 7 |
| C11H23 | n-C3H7 | 100 | >1000 | >10 |
| C12H25 | n-CsH7 | 100 | >30Ö | >3 |
| C13H27 | n-C3H? | >200 | >600 |
709 507/482
Claims (1)
1. N.N-Dialkyl-4-alkoxy-a-naphthamidine der allgemeinen
Formel
HN=C-N
R'
OR"
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2282767 | 1967-05-17 | ||
| GB2282767 | 1967-05-17 | ||
| GB530768A GB1190413A (en) | 1967-05-17 | 1967-05-17 | Biologically Active Substituted Amidines |
| GB530768 | 1968-02-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1768469A1 DE1768469A1 (de) | 1971-11-18 |
| DE1768469B2 true DE1768469B2 (de) | 1977-02-17 |
| DE1768469C3 DE1768469C3 (de) | 1977-11-10 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5127672B1 (de) | 1976-08-13 |
| CS149620B2 (de) | 1973-07-25 |
| CH498095A (de) | 1970-10-31 |
| NL6806927A (de) | 1968-11-18 |
| DE1768469A1 (de) | 1971-11-18 |
| FR1584533A (de) | 1969-12-26 |
| ES353928A1 (es) | 1970-02-01 |
| BE715371A (de) | 1968-11-18 |
| GB1190413A (en) | 1970-05-06 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |