DE1768469C3

DE1768469C3 - N.N-Dialkyl-4-alkoxy-a- naphthamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende oral einnehmbare pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE1768469C3
Application number: DE19681768469
Authority: DE
Inventors: Richard; Harfenist Morton; Scarsdale N.Y. Baltzly (V.StA.)
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1967-05-17
Filing date: 1968-05-16
Publication date: 1977-11-10

Description

HN C N

OR"

in der R und R' gleich sind und Propyl- oder Butylgruppen bedeuten und R" für eine Heptyl-, Octyl-, Nonyi-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl- oder Tridecylgruppe steht, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

2. N,N-Di-n-propyl-4-nonyloxy-a-naphthamidin und dessen Säureadditionssalze.

3. N.N-Di-n-prapyM-decyloxy-ft-naphthamidin und dessen Säureadditionssalze.

4. N.N-Di-n-propyl^-undecyloxy-rt-naphthamidin und dessen Säureadditionssalze.

5. N.N-Di-n-butyl^-decyloxy-ft-naphthamidin und dessen Säureadditionssalze.

6. Verfuhren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder den Saureadditionssalz.cn davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nilril der folgenden allgemeinen Formel

OR"

in der R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, entweder mit einem Halogenmagnesiumderivat eines sekundären Amins der allgemeinen Formel RR'NH oder mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel RR'NH und Aluminiumchlorid, wobei R und R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt zu der Amidinbase oder einem Säureadditionssalz davon hydrolysiert.

7. Oral cinnchmbarc pharmazeutische Zubereitungen zur Bekämpfung eines Bandwurmbefalls, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß den Ansprüchen I bis 5 und einem dafür geeigneten, therapeutisch annehmbaren Träger.

Die Erfindung betrifft N,N-l)ialkyl-4-alkoxy-,\- naphthamidine, ein Verfahren /n ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel und stellt eine Verbesserung der in der CiB-PS IO 74 102 offenhalten !Irfindung dar.

OR'

sowie die Säureadditionssalze davon offenbart, worin R is und R' gleich sind und jeweils Alkylgruppen bedeuten, und R" eine Alkylgruppe darstellt, die zusammen mit R und R' insgesamt wenigstens 9 Kohlcnstoffatome aufweist, wobei R, R' und R" insgesamt nicht mehr als 19 Kohlenstoffatome umfassen. Diese Verbindungen sind wirksam gegen einen Bandwurmbefall (cestodes) von Säugetieren, beispielsweise des Mäusebandwurms Hymenolepis (H.) nana und des Hundebandwurms Tacniu (T.) pisiformis.

Aus der französischen Arzneimittelpatentschrift Nr. 3766M sind bereits ähnliche Amidine bekannt, die jedoch in ihrer Wirkung gegen Bandwürmer nicht vollständig zu befriedigen vermögen.

Die vorliegende Erfindung betrifft nun N,N-Dialkyl-4-alkoxy-«-naphthamidine der folgenden allgemeinen Formel I

H N-= C

OR"

in der R und R' gleich sind und Propyl- oder Butylgruppen bedeuten und R" für eine Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl- oder Tridecylgruppe steht, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind wirksam gegen einen Befall von Mäusen durch H. nana und gegen einen Befall von Hunden durch T. pisiformis.

Da die anthelmintische Wirkung der Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen in dem Amidinteil des Moleküls begründet liegt, kann man zur Herstellung der Säureadditionssalze irgendwelche Säu-

s<s ren einsetzen, die mit der Amidinbasc unter Bildung eines therapeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes reagieren. Beispielsweise kann man die Salze der F.mbonsäure, der Chlorwasserstoffsäure, der Bromwasserstoifsäure, der Sorbinsäure, der Benzoesäure, der

do Zimtsäure, der Anthranilsäure, der p-Toluolsulfonsäure, der 3-1 lydroxy-2-naplitlioesäure oder der Hydrogenmaleinsäure einsetzen.

Obwohl die Verbindungen der allgemeinen Formol 1 in bestimmten Füllen als Base isoliert werden können,

ds stencil sie ziemlich starke Basen mit einem pKa-Werl im Bereich von 11 bis 12 dar und werden daher unter Bedingungen, (.lic von physiologischem Interesse sind, positiv geladen (das heißt sie liegen als Kationen von

Sal/en vor). Wenn sic ills Basen angewandt werden, ist zu erwarien, di'ß sie durch die sauren Magcnsekreic in Salze überführt werden. Weil die Salze weiterhin im Gegensatz /u den freien linsen sehr stabil sind, werden die erfmdungsgemäßen Verbindungen der allgemeine!) Formel I in der Praxis als Säureadditionss;. gehandhabi, gelagert und angewendet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgenici ncn Formel 1 kann mau nach einem Verfahren herstellen, das ähnlich ist dem in der GB-PS t 1^ς)659 beschriebenen.

So betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen l'ormel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Nitril der folgenden allgemeinen Formel Il

CN

(II)

OR"

in der R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, entweder mit einem Halogenmagnesiuniderivat eines sekundären Amins der allgemeinen Formel RR'NH oder mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel RR'NH und Aluminiumchlorid, wobei R und R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt zu der Amidinbasc oder einem Säurcaddilionssal/. davon hydrolysiert.

Der Halogenmagnesiumrest wird aus dem Grignardreagens und dem geeigneten sekundären Amin gebildet. Man kann irgendein Grignardreagens einsetzen, da der Kohlenwasserstoffresl des Grignardreagens als inerter Kohlenwasserstoff bei der Bildung des Halogenmagnesiumderivats des sekundären Amins eliminiert wird. Als Halogen kann Chlor, Brom oder |od vorhanden sein, wobei jedoch Brom bevorzugt ist und insbesondere Äthylmagnesiumbromid ein geeignetes Reagens darstellt.

Das 1 lalogenmagnesiumderival des Dialkylamins kann mit dem 4-Alkoxy-a-napthtonitril der obigen allgemeinen Formel in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, während einer Zeitdauer, die von den Alkylgruppen und den Alkoxygruppen in den Reaktionspartnern abhängt, am Rückfluß umgesetzt werden. In manchen Fällen ist eine Zeitdauer von bis zu 2 Tagen notwendig, um die Reaktion zu beenden, obwohl häufig 1 bis 4 Stunden ausreichen, um eine ausreichende Menge des Produktes bilden.

Als wesentliches Produkt der Reaktionsmischung erhält man das Halogenmagnesiumderivat des Amidins. Dieses wird hydrolysiert beispielsweise durch eine eisgekühlte wälJrige Ammoniumchloridlösung, wobei der Halogenmagnesiumrest durch Wasserstoff ersetzt wird, so daß man das gewünschte Amidin erhält. Gewöhnlich ist das Hydrolyseprodukt mit sekundärem Amin verunreinigt, das man jedoch durch Destillation im Vakuum oder mittels anderer üblicher Verfahrensweisen (beispielsweise durch Kristallisation tier Salze) entfernen kann.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die SäiireadditionssLil/.e davon können ebenso durch die Umsetzung eines N.N-Dialkylamins der Formel R₁R¹NII mil einem 4Alkoxy-.vnaphthonilril der obigen allge

meinen Formel Il und Aluminiumchlorid und durch Hydrolysieren des Produkts /u der Verbindung der allgemeinen l'ormel I oder einem Salz davon hergestellt werden. Die eingesetzten Mengen an Amin, Nitril und Aluminiumchlorid sind nicht kritisch, beeinflussen jedoch die Ausbeulen. Zufriedenstellende Ergebnisse erhall man bei der Verwendung von 2 Moläquivalenten Amin. I Moläquivalent Nitril und I Moläquivaieni Aluminiumchlorid. Die Reaktionspartner können ebenso im Überschuß verwendet werden, wenn das Amin verhältnismäßig billig ist, wozu man beispielsweise 5 oder 4 Äquivalente Amin mit 1 Äquivalent Nitril und 2 Äquivalenten Aluminiuniehlond umsetzt.

Bei der praktischen Durchführung des Verfahrens werden das Amin. das Nitril und das Aluminiumchlorid unter Bildung des Amidinaluminiumchloridkomplexes erhitzt, der dann mit einem hydrolytischen Reagens, wie Wasser, zersetzt werden kann.

Aus ehemischen Cjrunden ist vorauszusehen, daß eine Dealkylierung des 4-Alkoxy-,vnaphthonitrils erfolgen kann, so daß trotz der Tatsache, daß die Reaküonsbedingungen nicht kritisch sind, eine klare Vorsorge dafür getroffen werden muß, daß zur Erzielung optimaler Ausbeuten die Dealkylierung und andere Ncbenrcaklioneu auf einem Minimum gehalten werden. Natürlich sollte die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden und Vorsorge dafür getroffen werden, das Wasser und irgendwelche anderen Substanzen, die mit dem Aluminiumchlorid reagieren könnten, aus dem Reaktionsgemisch auszuschließen. Die Auswahl des sekundären Dialkylamins wird von d'^m gewünschten Endprodukt bestimmt, wobei die Reaktion vorteilhafterweise bei mäßigen Temperaturen, beispielsweise bei 100" C, durchgeführt wird. Bei einer Erhöhung der Temperatur erhöht sich die Gefahr der Dealkylierung, wobei man jedoch die Dealkylierung beträchtlich vermindern oder vollständig unterbinden kann, wenn man das Niiril zuletzt zugibt.

Nach dem Erhitzen des Gemisches aus dem Amin, dem Nitril und dem Aluminiumchlorid während einer Zeitdauer, die für den Ablauf der Reaktion ausreicht, was gewöhnlich in Abhängigkeit von den Reaktionspartnern wenige Stunden erfordert, kann das Gemisch abgekühlt und der Amin-Katalysatorkomplex mit einem hydrolytischen Mittel zersetzt werden. Es ist vorzuziehen, jedoch nicht notwendig, das Amidin als Salz einer Säure zu isolieren, die mit dem Aluminiumchlorid kein unlösliches Salz bildet. Daher kann man Salzsäure als hydrolytisches Mittel zur Bildung des Amidinhydrochlorids verwenden, das dann gewünschtenfalls nach bekannten Verfahrensweisen in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden kann. Man kann das Amidin bei Verwendung eines alkalischen hydrolytischen Mittels ebenso als Base isolieren, obwohl die Entfernung des verunreinigenden Dialkylamins schwierig ist. Die Base kann dann in das gewünschte Salz umgewandelt werden.

Die Hydrochloridsalze der erl'indungsgemäßen Verbindungen sind in Gegenwart von überschüssigen Chloridioncn in Wasser wenig löslich. Wenn die Reaktion beendet ist, kann man daher die Hydrochloride dadurch isolieren, daß man den Amidin-Katalysatorkomplex mit mäßig konzentrierter (2-bn)Salzsäure behandeil, so daß das Amidin-I lydrochlorid aus dem Reaklionsgemisch auskristallisiert.

Die erlindungsgemüßen Verbindungen der allgemeinen Forme! i sind in Form von oral einnehmbaren pharmazeutischen /.Übereilungen zur Behandlung von

Bandwurmbelällen geeignet, liier/u verwendet man die erfindungsgemäßen Amidine oder ein SaI/ davon zusammen mit einem dafür geeigneten, therapeutisch annehmbaren Träger. lfm Amiclin in der Form, wie es nach seiner chemischen Syn'hese hergeslellt wird, oder s seine Lösungen oder Suspensionen in der Flüssigkeil, wie sie hier verwendet wird, ist als solches nicht direkt als pharmazeutische Zubereitung einzusetzen. Das Amidin oder das Salz davon kann vorteilhafterweise in ge.I¹CiIiHCn Einheilen, wie Tabletten, Kapseln usw. dargeboten werden, wobei diese Produkte eine vorbestimmte Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen einhalten. Man kann die erfindungsgeniäßen Verbindungen ferner als Pulver oder Granulate oder als Lösungen oder Suspensionen in einer nichtwäßrigen is oder emulgierten Flüssigkeit verabreichen.

Die erfindungsgcmiißen Verbindungen können ebenfalls als Bestandteil des Fullers für die Wirte der Bandwürmer verwendet werden, so daß die erfindungsgcmiißen Zubereitungen auch Futter und Futterzusiiize umfassen, in denen eine eriindungsgemäßc Verbindung als Wirkstoff enthalten ist und die entweder direkt oder nach dem Verdünnen in das Fuller eingearbeitet werden können.

Die Zubereitungen können nach irgendeiner in der Pharmazie üblichen Methode hergestellt werden, beispielsweise durch Tablettieren unter Druck und unter Formung, durch Granulieren, durch Vermählen, durch Rühren, durch Beschichten, durch Vermählen und durch Trommeln. In die Zubereitung einzuarbeitende Träger sind: Streckmittel bzw. Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Puffer, Geschmacksstoffe, Bindemittel, Dispergiermittel, oberflächenaktive Mittel, Eindickmitlel, Gleitmittel und Beschichtungsmatcrialicn, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Futter und baktcrioslalische Mittel sowie irgendwelche weiteren Excipienten. Die bevorzugten Zubereitungen zur Behandlung von BandwurmbefiUlcn sind Tabletten und Granulate, die eine erfindungsgcmäße Verbindung oder ein Salz davon enthalten.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch oral einnchmbarc pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Bandwurmbcfällen, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel 1 oder einem Säurciddilionssalz davon und einem dafür geeigneten, therapeutisch annehmbaren Träger.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel I

N.N-Di-n-biityl^-n-dccyloxy-ft-naphlhamidinhydrochlorid

Zu einem aus 4,85 g Magnesiumspänen, 19,7 g Äthylbroniid und 200 ml Äther bereiteten Grignardreagens gibt man 28,1 g Di-n-bulylamin in 200 ml trockenem Äther. Nach einem halbstündigen Erhitzen am Rückfluß behandelt man die in dieser Weise hergestellte Aminmagncsiumsalzlösung mit 46,6 g (,₀ 4-n-Decyloxy-<x-naphlhonitril in Form einer Lösiiiig in 100 ml trockenem Benzol. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 1,5 Tagen am Rückfluß, kühlt dann und behandelt vorsichtig mit einem Überschuß von 6 n-Salzsäure. Die gebildeten Kristalle enthalten das rohe (_)? Amidin-hydrochlorid, das, mit Amidin-hydrohromid verunreinigt ist, das sogar nach mehreren Umkristallisierungen verbleibt. Das Salzgemisch wird daher durch Aullösen in Methanol und Behandeln dieser Lösung I₁₁J, einem Überschuß einer 3()"/»igcn wäßrigen Natriunihydroxydlösung in die Aminbase überlührt. Diese Lösung wird dann mit Benzol extrahierl. worauf die Bciizollösiiiig setrocknei und destilliert wird, wobei man zuletzt bei ¹CiIiCr Badlemperalur von 130C und einem Druck von 0,1 mm Hg arbeitet, um das nichlumgeseizie Amiu zu entfernen. Der Rückstand wird in trockenem Äther gelöst und mit einer einsprechenden Menge von trockenem Chlorwasserstoff behandelt, worauf die gebildeten Kristalle zweimal aus einer Aceion/Äthcr-Mischung umkristallisiert werden. Das Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 205 bis 207"C.
Analyse:

Errechnet für C 72,1, 11 8,63, N b,5%;

Gefunden C 72,03, 119,34, N 6,77%.

Beispiel 2
N,N-[)i-i.sopropyl-4-n-heptyIoxy-i\-napihamidiii

Aus 4,85 g (0,2 Mol) Magnesiumspäiieii und 19,7 g (0,18 Mol) Äthylbroniid in 200 ml handelsüblichem, wasserfreiem Äther bereitet man in üblicher Weise ein Grignardreagens. Dieses wird dann eine halbe Stunde zum" Sieden am Rückfluß erhitzt, worauf man 21,9 g (0,216 Mol) über Natriumhydroxidplätzchen getrocknetes Di-isopropylamin in Form einer Lösung in 100 ml trockenem Äther zusetzt. Nach weiterem cinstüiidigcm Erhitzen zum Sieden am Rückfluß zur vollständigen Verdrängung des aktiven Wasserstoffs des Amins unter Bildung des Magnesiumsalzes des Amins gibt man 40,1 g (0,15 Mol)4-n-Hcptyloxy-i\-naphthonitnl in Form einer Lösung in 100 ml trockenem Benzol unter Rühren zu. Unter Rühren erhitzt man das Reaktionsgemisch während 2 Tagen zum Sieden am Rückfluß, wobei man es mit einem mit Natriumhydroxidpläizchen gefüllten Rohr gegen die Atmosphäre abschirmt.

Das Reaktionsgemisch wird dann vorsichtig zunächst mit 100 ml Wasser und dann mit 100 ml 6 u-Salzsäurc versetzt. Während dieser Zugabe erfolgt ein sofortiges Erhitzen zum Sieden am Rückfluß. Nach Beendigung der Zugabe läßt man das Reaktionsgemisch bei 4"C über Nacht stehen und filtriert es dann, wobei man 75 g eines pastenartigen Feststoffs erhält. Nachdem man einen Teil dieses Feststoffs zu einer porösen Platte getrocknet hat, schmilzt das Material bei 183 bis 184"C Zur Entfernung des Wassers und der Salze löst man den rohen Feststoff in Methanol und stellt durch Zugabe von 100 ml 30%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch. Die sich ergebende Paste schüttelt man zweimal mit Benzol, wobei sich der gesamte Feststoff löst. Man trennt dann die Benzollösung ab, trocknet das Material über Magnesiumsulfat und engl es auf einem Dampfbad ein. Als Rückstand erhält man 43,4 g des Produkts, das in wasserfreiem Äther gelöst und vorsichtig mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt wird.

Nachdem das Maximum der Ausfällung erreicht ist, filtriert man das ausgefällte Amidin-hydrochlorid ab, das aufgrund seines Schmelzpunktes von 203"C praktisch rein ist. Nach viermaligem Umkristallisieren aus Wasser unter Zugabe von wäßriger Salzsäure bis zur auftretenden Trübung bei ca. 100⁰C mit nachfolgender Kühlung erhält man das Hydrochlorid, das einen Schmelzpunkt von 206"C besitzt.
Analyse:

Errechnet für C 71,16, 1121, Cl 8,75%,

Gefunden C 70.72, 11 8,95, Cl 8,59%.

68

B e i s ρ i e I 3

N, N -Di-η- butyl -4-n -ody loxy-rv-na ph t hamidin hydrochlorid

In einem 3-l-Kolben vermischt man 387 g (3 MoI) Di-n-butyl-amin und 201 g (1,5 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Nach einem mäßigen Erhitzen des Reaktionsgemisehes gibt man 281 g festes 4-n-Octyloxy-a-naphthonitril zu, das sich leicht in dem warmen Reaktionsgemisch löst. Man schützt den Kolben gegen die Atmosphäre durch eine Kapillarauslaß und erhitzt dann während 3 Stunden auf dem Dampfbad. Nach Ablauf dieser Zeit gießt man 2 I eisgekühlte 3 n-Salzsäure unter ständigem Rühren in das Reaktionsgemisch. Das ausgefällte Amidinhydrochlorid wird abfiltriert, mit kalter 3 η-Salzsäure gewaschen und aus heißem Wasser umkristallisiert, wobei man N,N-Di-n-butyl-4-n-octyloxy-ix-naphthamidin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 198°C erhält.

Beispiel 4 bis 16

Die nachfolgenden, in Form ihrer Hydrochloridsal/.e angegebenen Verbindungen wurden nach den in den Beispielen 1 und 3 beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt. Die Schmelzpunkte sind ebenfalls angeführt.

4. N.N-Di-n-propyl^-n-heptyloxy-a-naphthamidinhydrochlorid, 203 bis 203,5° C.

5. N,N-Di-n-butyl-4-n-heptyloxy-(\-naphthamidin-hydrochlorid,205°C.

6. N.N-Di-n-propyM-n-octyloxy-tt-naphthamidin-hydrochlorid-halbhydrat, 205° C.

7. N.N-DiisopropyM-n-octyloxy-ix-naphthamidin-hydrochlorid,210°C

8. N,N-Di-n-propyl-4-n-nonyloxy-oc-naphthamidinhydrochlorid, 206 bis 207⁰C.

9. N.N-Di-n-butyl-^n-nonyloxy-Ä-naphthamidin-hy-

drochlorid, 199° C.

10. N.N-Di-n-propyM-n-decyloxy-iX-naphthamidinhydrochlorid, 195 bis 196° C.

11. N.N-Diisopropyl^-ndecyloxy-a-naphthamidin-

hydrochloridgehalt, 186 bis 187°C.

12. N,N-Di-n-propyl-4-n-undecyloxy-iX-naphthamidin-

hydrochlorid, 186 bis 187° C.

13. N,N-Diisopropyl-4-n-undecyloxy-a-naphthamidin-

hydrochlorid, 180 bis 181°C.

14. N.N-Di-n-propyl^-n-dodecyloxy-ac-naphthamidin-hydrochlorid, 181 bis 181,5" C.

15. N,N-Di-n-propyl-4-n-tridecyloxy-*-naphthamidin- so hydrochlorid, 175° C.

16. N,N-Diisopropyl-4-n-dodecyloxy-oc-naphthamidinhydrochlorid, 179 bis 180⁰C.

In der folgenden Tabelle ist eine Reihe von ss Versuchsergebnissen niedergelegt, die den technischen Fortschritt der erfindungsgemäßen Verbindungen klar erkennen lassen.

Alle Versuche wurden an der Maus durchgeführt. Die beiden ersten in der Tabelle angeführten Verbindungen («1 sind aus dem französischen Arzneimittelpatent Nr. 3766M bekannt und dienen als Vergleich mit den nachfolgenden aufgeführten Werten air die erfindungsgemäßen Verbindungen. Für die Auswahl der beiden Vcrgleichsverbindungen war ihre Struktur entscheidend, die derjenigen der crfindungsgemäßen Verbindungen besonders ähnlich ist.

Für sämtliche Verbindungen wurde die Toxizität bestimmt, die in der vorletzten Spalte der Tabelle angegeben ist. Schon aus diesen Werten läßt sich erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer einzigen Ausnahme weniger toxisch sind als die Vergleichsverbindungen. Ferner wurde noch die anthelmetischc Aktivität aller Verbindungen gegenüber Hymenolepis nana nestimmt. Da die Anzahl und die Größe der von Hymenolepis nana befallenen Bereiche bei der Maus erheblichen Schwankungen unterworfen ist, war es erforderlich, diese Aktivität auf die völlige Freiheit von Parasiten zu beziehen. Demzufolge ist in Spalte 3 der Tabelle die Aktivität der Verbindungen bei oraler Verabreichung als diejenige Menge an zu untersuchender Verbindung in mg/kg Körpergewicht der Maus angegeben, die erforderlich ist, das Versuchstier 100%ig von Parasiten zu befreien (CD100).

Das Verhältnis von Toxizität zu anthelmitischer Aktivität wird als therapeutischer Index bezeichnet und ist für alle Verbindungen in der letzten Spalte der Tabelle angegeben.

Aus der Tabelle ist zu ersehen, daß die Vergleichsverbindungen therapeutische Indices besitzen, deren Wert kleiner als 1 ist, während die erfindungsgemäßen Verbindungen, abgesehen von einer einzigen Ausnahme, diesen Wert zum großen Teil erheblich überschreiten.

Tabelle

Toxizität und Aktivität gegenüber Hymenolepis nana von N,N-Dialkyl-4-alkoxy-ix-naphthamidinen bei der Maus

R"O

Alle Verbindungen wurden als Hydrochlorid-Salze untersucht

R"	R = R'	CDioo	LDso	Therapeuti
				scher Index
		(oral.	(oral.	(LDso/CDito)
		Base)	Base)
		mg/kg	mg/kg
CM In	η-Gt N ι	100	200	2
Chi In	n-Gill4	200	540	< 3
C/ Hr.	11-C1H7	200	800	4
CvIIr,	n-GiH'i	200	650	>3
ChI-Ii?	n-Cill?	100	500	5
CbH 17	n-Gilh	200	> 800	>4
Oil Iin	11-C1H7	100	750	>7
Oil 11»	n-Gill'i	200	750	>3
CiiilL-i	ii-CiH 7	100	> 1000	> 10
CmI Lm	11-O1II4	100	700	7
CΉ I L'i	n-Cill?	100	,· 1000	.> 10
Cl-IL-,	11-C1II7	100	> 300	> j
CllH-7	n-Cill?	-> 200	> 600	~3

709 645/47

Claims

Patentansprüche:

1. N,N-Dialkyl-4-alkoxy-<\-naphthamidine der allgemeinen Formel

In dieser Patentschrift sind Amidine der folgenden !gemeinen Formel

HN CN