DE1543247C

DE1543247C - 16 beta Methyl 9 alpha fluor 11 beta, 17 alpha,21 tnhydroxy 1,4 pregnadien 3,20 dion 21 acetat bzw der entsprechende Aiko hol und Verfahren zu ihrer Herstellung Ausscheidung aus 1418318

Info

Publication number: DE1543247C
Authority: DE
Inventors: David Metuchen Wendler Norman Lord Summit Slates Harry Lovell West field NJ Taub (VStA)
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Publication date: 1972-04-20

Description

Gegenstand der Erfindung sind 16ß-Methyl-9a-fluorll/S,17a,21 - trihydroxy - ϊ,4 - pregnadien - 3,20 - dion-21-acetat und der entsprechende 21-Alkohol. Diese neuen Verbindungen lassen sich durch die Strukturformel

CH, OR

CH,

HO

15 darstellen, in der R Wasserstoff oder Acetyl bedeutet.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 16/3-Methyl-9a - fluor -11 β 17<z,21 - trihydroxy - pregnan - 3,20 - dion- ,20 21-acetat mit Brom in an sich bekannter Weise umsetzt, das so erhaltene 16/3-Methyl-2,4-dibrom-9a-fluor-11 ß, 17a,21 - trihydroxy - pregnan - 3,20 - dion - 21 - acetat mit Dimethylformamid und Dimethylanilin behandelt, und das erhaltene zl^li4-21-acetat gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden zu dem entsprechenden 21-Alkohol hydrolysiert.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete Ausgangsverbindung, 16^-Methyl-9a-fluor-l l/3,17a,21-trihydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat, kann aus 16/3- Methyl- 9a-fluor-l l/3,17a,21- trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat durch Hydrierung in Methanol mit einem Palladium-Kohlenstoff-Katalysator nach der Arbeitsweise hergestellt werden, die in Journal Amer. Chem. Soc. 77 (1955), S. 3166 und 3167 für die entsprechenden 16-Nor-Homologa beschrieben ist. Das lo/S-Methyl^a-fiuor-llftna^l-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat wiederum kann nach Beispiel 25 der Offenlegungsschrift 1418 318 hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen 16/J-Methylsteroide, insbesondere das Acetat, besitzen eine sehr hohe entzündungshemmende Wirksamkeit, die beträchtlich größer ist als diejenige der Stammsteroide. Besonders wirksam sind sie zur Behandlung von Arthritis und damit verwandten Krankheiten, da sie zur Ausübung ihrer cortisonartigen Wirkung in äußerst geringen Dosierungen verabfolgt werden können, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen auf ein Mindestmaß beschränkt werden. Ihre Aktivität ist besonders der 16/S-Methylgruppe zuzuschreiben, da alle bisherigen Abwandlungen, die an Steroiden der Nebennieren-' rinde durch Gruppensubstitution vorgenommen werden und zu einer Erhöhung der entzündungshemmenden Wirksamkeit führten, auf der Einführung von. a-Substituenten beruhten.

Versuchsbericht Die erfindungsgemäßen Verbindungen Betamethaschnittsgewicht etwa 116 g betrug, wurden abgewogene Wattekügelchen implantiert. Die Steroide wurden oral in der Kost 7 Tage lang verabreicht. Am 8. Tage erfolgte die Autopsie. Die Wattekügelchen wurden zusammen mit dem sie umgebenden Granulomgewebe entfernt und gewogen. Die Versuche wurden gleichzeitig mit Ratten durchgeführt, die kein Steroid oder Hydrocortison in Standarddosierungen oder die Testverbindungen erhielten.

Die prozentuale Hemmung der Granulombildung für jede Dosierung der Testverbindung und des Hydrocortisons wurde aus dem Unterschied im Granulomgewicht bei Ratten, denen einerseits ein Steroid verabreicht wurde und die andererseits kein Steroid erhielten, errechnet. Aus einer graphischen Darstellung der Ergebnisse wurde diejenige Dosierung der Testverbindung bestimmt, die zur Erzielung desselben Ergebnisses wie bei Hydrocortison erforderlich war. Die Wirksamkeit der Testverbindung wird als Hydrocortisongewicht, geteilt durch das Gewicht der Testverbindung, das erforderlich ist, um einen gegebenen Hemmungsgrad (im 20- bis 50%-Bereich) hervorzurufen, ausgedrückt.

Steroid	Kost (mg/kg)	Granulom gewicht (mg)	Wirksamkeit, bezogen auf Hydro cortison
Kontrolle	0	43
Hydrocortison ..	25	42'
	50	37
	100	29	—
Prednisolon ....	7	36
	14	36
	28	29	3,8
Kontrolle	0	51
Hydrocortison ..	25	52
	50	44
	100	28	—
Betamethason...	1,0	46
	2,0	33	40,5
Betamethason-
acetat	10	45
	2,0	36	38,3

B e i s ρ i e 1 1

Herstellung von 16/5-Methyl-9a-fluor-1 l/?,17a^l-trihydroxy-l,4-pregnadien-

3,20-dion-21-acetat

Eine Lösung von 713 mg 16ß-Methyl-9a-fluorll/3,17a,21-trihydroxypregnan-3,20-dion-21-acetat in ml Chloroform und 2,25 ml Essigsäure wurde unter Rühren bei — 20⁰C tropfenweise mit der Hälfte einer Lösung von 540 mg Brom in 2 ml Chloroform und ml Essigsäure versetzt. Das Gemisch wurde auf O⁰C

son (16|ff - Methyl - 9a - fluor -1 Iß,l7a,21 - trihydroxy- 60 erwärmt, worauf der Rest der Bromlösung zugegeben

1,4-pregnadien-3,20-dion) und Betamethasonacetat wurden hinsichtlich ihrer entzündungshemmenden Wirkung mit den bekannten entzündungshemmenden Mitteln Prednisolon und Hydrocortison verglichen. Die sehr erhebliche Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen geht aus der untenstehenden Tabelle hervor.

Gewogenen männlichen Ratten, deren Durchwurde. Hierauf wurde eine Lösung von 0,4 g Natriumacetat in 2 ml Wasser und dann 20 mg Natriumsulfit zugesetzt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, um das Chloroform abzutreiben, und dann mit ecm Wasser versetzt. Der Niederschlag von 2,4-Dibrom- 160-methyl-9a-fluor- ll/3,17a,21 -trihydroxypregnan-3,20-dion-21-acetat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.

Eine Lösung von 927 mg 2,4-Dibrom-16/3-methyl- 9a - fluor -11 ß, 17a,21 - trihydroxy - pregnan - 3,20 - dion-21-acetat in 5 ml Dimethylformamid wurde unter Stickstoff mit 200 mg Natriumbromid versetzt. Nach einer Stunde bei 25° C würde 1 ml Dimethylanilin zugesetzt und das Gemisch weitere 2^l/₂ Stunden auf 13 5° C gehalten. Dann wurde das Gemisch abgekühlt, tropfenweise zu verdünnter Salzsäure zugesetzt und das feste Rohprodukt abfiltriert, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und an der Luft ge- ίο trocknet. Durch Behandeln mit Adsorptionskohle und Umkristallisieren aus Aceton wurde 16/3-Methyl-9a - fluor - ll/?,17a,21 - trihydroxy - 1,4 - pregnadien-3,20-dion-21-acetat erhalten. F. = 205 bis 208⁰C.

15 Beispiel 2

Herstellung von 16|S-Methyl-9a-fluor-ll/S,17a,
21-trihydroxy- l,4-pregnadien-3,20-dion

Diese Verbindung wurde durch Behändem einer Lösung von 1,05 g lo/S-Methyl-pa-fluor-llßna^l-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion in 30 ml Methanol mit einer Lösung von 1 g Kaliumbicarbonat in 10 ml Wasser unter Stickstoff bei Rückflußtemperatur im Verlauf von 7 Minuten erhalten. Das Gemisch wurde gekühlt und mit 1 ml Essigsäure in 10 ml Wasser neutralisiert. Dann wurde das Methanol im Vakuum abgedampft und das Produkt in Äthylacetat extrahiert. Nach Entfernung des Äthylacetats wurde das gewünschte 16/3 - Methyl - 9a - fluor - ll£,17a,21 - trihydroxy -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion in Form von Kristallen erhalten. F. = 231 bis 234° C.

Claims

Patentansprüche:

1. 16/?-Methyl-9a-fluor-ll/?,17a,21-trihydroxyl,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat und der entsprechende Alkohol.

2. Verfahren zur Herstellung von 16/S-Methyl-9a - fluor-11/S,17a,21 - trihydroxy -1,4 - pregnadien-3,20-dion-21-acetat bzw. dem entsprechenden 21-Alkohol nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 16/S-Methyl-9a-fluor-ll/S,17a, 21 - trihydroxy - pregnan - 3,20 - dion - 21 - acetat mit Brom in an sich bekannter Weise umsetzt, das so erhaltene 16/3 - Methyl - 2,4 - dibrom - 9a - fluornih

tat mit Dimethylformamid und Dimethylanilin behandelt und das erhaltene A^1A-2l-Acetat gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden zu dem entsprechenden 21-Alkohol hydrolysiert.