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DE1620704A1 - Verfahren zur Herstellung von Indolizinverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Indolizinverbindungen

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DE1620704A1
DE1620704A1 DE19651620704 DE1620704A DE1620704A1 DE 1620704 A1 DE1620704 A1 DE 1620704A1 DE 19651620704 DE19651620704 DE 19651620704 DE 1620704 A DE1620704 A DE 1620704A DE 1620704 A1 DE1620704 A1 DE 1620704A1
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DE
Germany
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indolizine
hydrogen
octahydro
lla
bromide
Prior art date
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Application number
DE19651620704
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English (en)
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Brown Richard Emery
Meltzer Robert Israel
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Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Pharmaceutical Co
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Publication date
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Application filed by Warner Lambert Pharmaceutical Co filed Critical Warner Lambert Pharmaceutical Co
Priority claimed from AT562265A external-priority patent/AT258250B/de
Publication of DE1620704A1 publication Critical patent/DE1620704A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

Verfahren zur Herstellung von Indolizinverbindungen
Die Erfindung toezieht sich auf eine neuartige Klasse heterozyklischer "Verbindungen, insbesondere substituierter Indolizine der Formel
in der R1 und Rp je Wasserstoff, Hydroxy oder Niedrigalkoxy, wie Methoxy oder Methyl end ioxy, R^, Wasserstoff oder Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl, R2^ Wasserstoff, Miedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl, R Wasserstoff, -COORg mit Rg für Wasserstoff, Niedrigalkyl 0
Il
oder -C-Cl und η 1 oder 2 bedeuten oder R2, und R^. gemeinsam und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie hängen, ein Ketoradikal wie
oder ein cyclisches Ketalradikal wie
0 darstellen.
Die Symbole R. , Rg, R_Jr^-R2,, R,-, Rg und η haben auch im späteren Text die gleiche Bedeutung. ._
009821/1934
ORIGINAL
Die Erfindung besneht in einem neuen Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen enthalten ein kondensiertes, tetracyclisches Ringsystem, in dem ein suostituierter aromatischer Ring A an die 7-8-Position eines Indolizinkerns der Formel
l; 2
8.
'N11
gebunden ist.
Die Durchnummerierung des kondensierten Ringsystems erfolgt nach dem System
009821/1934
Beispiele solcher erfindungsgernäss hergestellten Indolizine sind:
2j ^i^a^jöjlObjlljlla-Oetahydro-S-methoxy-lH-benz- ΓSf c [Vj -indolizin ' J
2,5,3a,5,o,10"D3ll,lla-Octahydro-8-raethoxy-lla-methyl-lH-benz cyclopenta £"bj indolizin
2,5,3a,5,6J10b_4ll,lla-Octahydro-8-y-d-imethoxy-lla-methyl-l-carbätho· xy-cyclopenta [_ i^J indolizin
2,3>3a,5J6,lüb,ll,lla-Octahydro-8-hydroxy-lH-benz ^gJ cyclopenta ~bj indolizin
2,3<3a,5,6,10b,ll,lla-Octähydro-8-hydroxy-lla-methyl-lH benz / g? cyclopenta j_ b] indolizin . ->'
j^^i^iiObiljlaOeahyarohydrox lH-Denz / s7 cyclopenta L b-J indolizin
2ί3J3a,5iόJlOb,ll,lla-Oetahydro-8-methoxy-lla-Inethyl-lHbenz / g 7 cyclopenta [oj indolizin-1-on
cyclopenta/bj indolizin-1-on J ,
1 ^,^^^a^Yjllbj^j^a-Decahydro^-rnethoxy-dibenz / b,g / indolizin ' ^J
,2,3*4,4a, 5, i',llb,12,12a-Decahydro-9-methoxy-12a-methyl-dibenz , g7 indolizin
l,2,3,i^,4a,6,Y,llb,12,12aτDecahydro-9-lü-dimethoxy-12a-raethyl-lcarbäthoxy-dibenz /]"b,g"7 indolizin
1,2,3,;-Ma,6,Ί»Hb, 12,12a-Decahydro-9-hydroxy-dibenz fb,g 7indolizin ■ .
l,2,3,i+,4a,6,7,llb,12,12a-Decahydro-9-hydroxy-12a-methyl-dibenz Fh,g7 indolizin
1*2,3,4,4a,'Vf ,lll·^,12,12a-Decahydro-9-hydroxy-12a-methyl-l-carboxy-üioenz£'-»»/Γ/ indolizin
L* 2 * 5,4,4a, -j, Y, II Ij , JP, 12a-Decahydro-' '-metboxy-12a-meU-iyl -dibenz / fitPj~? inrJoJ i vAu-l -ου
009821/193/4 '
BAD öa-säCsirtnt- _ ι _
_ IJ. -
lj2,5,il-,4aJ6,7,llbJ12,12a-Decahydro-9-hydroxy-12a-metJiyl-dibenz bT indolizin-1-on
Die neuen, erfindungsgemässen Verbindungen ähneln in ihrer Struktur den Steroiden, können als C-nor-8-Azas°teroid betrachtet werden und zeigen daher typische steroidähnliche Eigenschaften. Diese Eigenschaften umfassen z.B. östrogene, aufbauende und solche Wirkurgen und daher sind sie bei der Behandlung von verschiedenen endokrinen Störungen von Nutzen. Sie zeigen auch andere pharmakologi^che Eigenschaften, vor allem in Bezug auf das Kreislaufsystem, wie z.B. blutdrucksenkende Wirkung. Ausserdem sind sie wichtige Zwischensubstanzen für die Herstellung anderer substituierter Indolizinverbindungen. So kann man zum Beispiel Ring A, wenn R, in ihm Wasserstoff und Rp Methoxy sind mit Alkalimetallen, wie Natrium, in flüssigem Ammoniak und in Gegenwart von Alkohol, wie Äthanol reduzieren und erhält nach Hydrolyse mit verdünnter Mineralsäure, wie Salzsäure, eine Verbindung der Formel
Man kann auch solche Verbindungen, in denen R^ und RR zusammen eine Ketogruppe bedeuten, mit Acetylen umsetzen und erhält auf diese Weise einen Kthynylalkohol der Formel
CsCH
00982 1/ 193
Erfahrungsgemäss besteht das erflndungsgeraässe Verfahren aus folgenden Reak^ionsstufen.
Die Synthese eines als Zwischenprodukt dienenden Lactams erfolgt auf zweierlei Art.
Nach dem ersten Verfahren setzt man substituierte -Phenäthylamine der Formel
mit 0ycloalkanon-2-essigsäuren oder den entsprechenden Ester der Formel
O R, η 2\
in der Y Wasserstoff, Niedrigalkyl, wie Methyl, Kv-hyl oder Propyl, oder Ar alkyl, wie Benzyl., bedeuten, in äquivalenten Mengen in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel, wie Xylol oder Toluol, miteinander um. Unter diesen Bedingungen bildet sich ein ungesättigtes Laktam der Formel
BAD ORiGINAL
009821/1934
Dieses Zwischenprodukt kann man, wie folgt, katalytisch zu einem gesättigten Laktam gemäss Formel IV reduzieren oder unter Bildung substituierter Indolizine der Formel VI
cyclisieren.
Beispiele für solche Indolizine sind:
li2,5>6,ll, cyclopenta
Hexahydro-8-methoxy-lla-methyl~l-oxo-benz indolizinperchlorat
2,3,6,7,12,laa-Hexahydro-g-methoxy-iaa-methyl-l-oxo-lH-dibenz £ indolizinperchlorat
!^^^,!!,lla-Hexahydro-S-methoxy-lla-methyl-l-carbäthoxy-benz J cyclopenta //bj indolizin
2,3,6,7 Λ2,12a-Hexahydro-9-methoxy-12a-methy1-1-carbäthoxy-lH-dibenz Lbjg] indolizinperchlorat und ähnliche mehr
Zur Cyclisierung kann man z.B. Phosphoroxychlorid und ähnliche Substanzen verwenden. Buith Reduktion von Indolizines gemäss Formel VI mit gasförmigen Wasserstoff in Gegenwart von eines Katalysators wie Palladium auf Kohle oder komplexen Alkalimetallhydriden, wie Natrium- oder Kaliumborhydrid, erhält man die gewünschten erfindungs· gemässen, gesättigten Indolizine. Statt dessen kann man auch das
009821/1934 bad oRra,NAL
Laktam V katalytisch in Gegenwart von Palladium.auf Kohle oder anderen geeigneten Hydrierkatalysatoren zu einem gesättigten Laktam gemäss Formel IV reduzieren.
Diese Laktame können dann zu substituierten Indolizinen der Formel
R2
cyclisiert werden.
Beispiele für solche Indolizine wie VII sind:
*2,3,3a,5,ojlljlla-Oetahydro-S-methoxybenz/ g /-cyclopenta / b/
indο1izinbromid
lί2,3ί3a,556,ll,lla-Octahydro-8-methoxy-lla-methylbenz / g / cyclopenta b indolizinbromid —
lJ2,3^3a,5,6,ll,lla-Octahydro-8-methoxy-lla-methyl-l-carbäthoxybenz [Ίί'Τ cyclopenta b indollzin
l>2,3,3a,5,6,ll,lla-Octahydro-8-hydroxy-benz / g /-cyclopenta/b /
indolizinbromid
li2,3,3a,5.6,llJlla-Octahydro-8-hydroxy-lla-methyl-benz^/.g J* cyclo- ( pent a [_ by Indolizinbromid *~
_li2,3,3a,5»6,ll,lla-Octahydro-8-hydroxy-lla-methyl-l-carboxybenz ΓβΤ cyclopenta /b 7 indolizinbromid
/J-,2,3i3a,5*o*ll*lla-Octahydro-8-methoxy-lla-methyl-l-oxobenz l_ß>J cyclopenta [JoJ Indolizinbromid
ο li2,3,3a,5^1-l,Ha-Octahydro-8-hydroxy-lla-methyl-l-oxobenz/g co cyclopenta^ b/ indolizinbromid -/
jyclopenta^ by indolizinbromid
2,3*^»^a,6,Y,12,12a-0ctahydro-9-10-dimethoxy-lH-dibenz / b,g T ~* indolizinbromid —i
to 2A3,4,4a,6,7,12,12a-Octahydro-9-methoxy-12a-methyl-lH-dibenz co /J-*»δ /indol izinbromid
2,3ί^>2^■a,6^Y,12412a-Octahydro-9-methoxy-12a-methyl-l-carbäthoxylH-dibenz /^b,gy indolizinbromid
BAD
2,3,4,4a, 6,7 s 12,12a-0ctahydro-9-lO-dihydroxy-lH-dibenz- /b, g 7 indolizinbromid —*'■
2,3,4,4a,6,7,12,12a-0ctahydro-9-hydroxy-12a-methyl-lH-dibenz indolizintoromid
2,5,4,4a.6,7^2,12a-0ctahydro-9-hydroxy-12a-methyl-l-carboxy-lH-dibenz £b,gy indolizinbromid
,-2,3 * 4,4a, β, 7,12,^a-Octahydro-g-methoxy-l-oxo-lH-^a-methyl-dibenz ^j indolizinbromid
^,!^^^^,^,^a-Octahydro^-hydroxy-l-oxo-lH-^a-methyl-dibenz £b,gy indolizinbromid und ähnliche
Diese Indolizine können weiter zu Verbindungen entsprechend der Strukturformell reduziert werden. Diese Reduktion kann in an sich bekannter Weise, z.B. mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, wie Palladium auf Kohle oder von komplexen Alkalimetallhydriden, wie Natriumborhydrid, durchgeführt werden.
Werden diese Verfahrensschritte nach einer der vorangehenden Arbeitsweisen durchgeführt, so erhält man vorwiegend eine der beiden möglichen Konfiguraüonen der C-D-Ringverknüpfung. Bei Verwendung der folgenden abwechselnden Kondersationsmethode kann man beide sterische Konfigurationen der Ringverknüpfung in Form zweier Isomere erhalten. Bei dieser zweiten Arbeitsweise unterwirft man die Ausgangsstoffe, nämlich sub-, stituiertes ö-Phenäthylamti und Cycloalkanon-2-essigsäure oder deren Ester einer reduktiven Kondensation, die in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Kthanol oder Isopropanol, über einem Hydrierkatalysator, z.B. Palladium auf Kohle, durchgeführt wird.
Dabei bildet sein ein Gemisch zweier isomerer Aminosäuren, wenn Cycloalkanon-2-essigsäure das eine Ausgangsmaterial bildet oder zweier isomerer Aminoester, wenn der eiitsprechende Ester als Ausgangsmaterial benutzt wurde. Die isomeren Aminosäuren sind analog den Formeln
009821/1934
aufgebaut.
Beispiele für solche Aminosäuren sind:
eis und trans 2-Carboxymethyl-N-(m-rnethoxyphenäthyl)-cyclopentylamin
eis und trans 2-Methyl-2-carboxymethyl-N-(m-methoxy-phenäthyl)-cyclopentylamin
eis und trans 2-Methyl-2-carboxymethyl-3-carboxy-N~(m-methoxyphenäthyl)-cyclopentyl am in
eis und trans 2-Methyl-2-carboxymethyl-2-keto-N-(m--met hoxyphenäthyl)-cyclopentylamin
eis und trans 2-Carboxymethyl-N-(J,4-dimethoxyphenäthyl)-cyclohexyl amin
eis und trans 2-Methyl-2-carboxymethyl-N-(m-methoxy-phenäthyl)*- cyclohexylamin ,
eis und trans 2-Methyl-2-carboxymethyl-3-carboxy-N-(m-methoxyphenäthyl)-cyclohexylamin
eis und trans a-Methyl-S-carboxymethyl-J-keto-N-Cra-methoxyphenäthyl)-cyclohexylamin und ähnliche
Man kann diese isomeren Aminosäuren leicht auf Grund der Tatsache trennen, dass das cis-Isomer der früher beschriebenen Cyclisierung zum gesättigten Laktam IV unter sehr viel milderen Bedingungen als das trans-Isomer* unterliegt und beispielsweise-in einigen Fällen schon während der reduzierenden Kondensation spontan zum entsprechenden -Lak- tam cyolisiert« Falls bei der reduzierenden Kondensation ein Aminosäu-
009821/1934 - - - -.
■ BAC? 0^1GtNAL
-ιο-
regmisch erhalten wird, genügt es für gewöhnlich, die cis-Aminosäure durch Auflösen des Gemisches in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Isopropanol, unter Erwärmen zu cyclisieren. Die trans-Aminosäure IX wird durch Abkühlen der Lösung und Absagen in reiner Form erhalten, während man die cis-Veaindung in Form des Lactams nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bis zur Trockene und anschliessendem Auswaschen des Rückstandes mit Wasser zwecks Beseitigung der verbliebenen trans-Aminosäurespuren, in reiner Gestalt erhält.
Das reine cis-Laktam unddie reine trans-Aminosäure können auf üblichem Wege unter Verwendung eines geeigneten Cyclisierungsmittels, wie Phosphoroxychlorid, zu den beiden isomeren substituierten Indolizinen gemäss Formel VII cyclisiert werden. Andererseits kann man auch zunächst die reine trans-Aminosäure durch Erhitzen bis zum Schmelzpunkt in das entsprechende trans-Laktam gemäss Formel IV überführen und dieses Produkt dann zum Indolizin gemäss Formel VII cyclisieren.
Diese Indolizine können in Form ihrer quarternären Salze VII vorliegen, oder aus ihnen durch Umsetzung mit wässriger Alkalilauge, wie Natronlauge, oder wässrigem Ammoniak als freie Base gewonnen werden. Solche fiele Basen habendie Formel
009821 /19 34
- 11 -
- li -
Beispiele für solche Indolizine sind:
2-,3,3a,5,6,lla-Hexahydr<o-8-methöxy-lH-benz /g/ -eyclopent indolizin ^
lj2,5,4,il-a,6,7,12a-Octahydro-9-methoxydibenz J_h,gj -indolizin
2,3»3a,5,6,lla-Hexahydro-8-methoxy-l-oxo-lla-methyl-lH-benz |~gj eyclopent £bj indolizin
£b,g/ indolizin
2,3,3a,5,6,lla-Hexahydrq-8-methoxy-l-carbäthoxy-lla-methyl-lH-benz Γ gl eyclopent / b/ indolizin
l,2,3,4,■4a,6,7,12a-0ctahydro-9-methoky-l-carbäthoxy-12a-methyldibenz Γ b,g"7 indolizin und ähnliche
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiterhin erläutern.
Beisp-el 1
Cis und trans-2-Carboxymethyl-N-(m-methoxyphenäthyl)cyclohexylamin Eine Mischung aus 1,51 g (lOmMol)m-Methoxyphenäthylamin, 1,56 g (10 mMoi) Cyclohexanon-2-essigsäure, 0,5 g eines Katalysators aus Palladium auf Aktivkohle in 50 ml Äthanol wird bis zur vollständigen Wasserstoffaufnahme (nach l6 Std) bei Raumtemperatur und 3,5 Atm. Druck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der weisse, feste Rückstand wird mit 50 ml Isopropanol erwärmt, mit etwas Sther verdünnt und nach einer Stunde abfiltriert, wobei man reines cis-2-Carboxymethyl-N-(m-methoxyphenäthyl)cyclohexylamin als weisse Kristalle, Schmp. 133-4°, erhält, Sie lassen sich aus Wasser Umkristallisieren. Das Piltrat wird zur Trockene eingedampft. Der weisse, feste Rückstand wird mit Wasser ver-
i rieben und liefert nach dem'Abfiltrieren eine weitere kleine Menge cis-Säure. Das Piltrat wird zur Trockene eingedampft und mit Aceton verrieben, wodurchman reines trans-2-Carboxymethyl-N-(m-methoxyphenäthyl)cyclohexylamin in Porm weisser Kristalle vom Schmelzpunkt
009821/1934 'bad omm*
erhält. Dünnschichtchromatographie mit Silikagel als stationäre und ein 75:25 Mechanol-Acetongemisch als bewegliche Phase (mit Jcd als Entwickler) zeigt die eis- und trans-Aminosäure als scharfe Flecken mit einem Rf-Wert von 0,4 bzs. 0,5.
Beispiel 2
L b,gi
indolizinbromid
Eine Aufschlämmung von 7,4 g cis-2-Carboxymethyl-N(m-methoxyphenäthyl)
' cyclohexylamin und 50· ml Phosphoroxychlorid in 300 ml Benzol wird 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Die Mischung wird M Unterdruck zu einem gelben Öl eingedampft. Das öl wird in 200 ml Wasser aufgelöst und mit zerstossenem Eis versetzt. Die Lösung wird mit 5$iger Natronlauge basisch gemacht. Das ausgefälte öl wird mit Äther ausgezogen. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und trockener Bromwasserstoff eingeleitet. Das ausgefallene gelbe öl kann durch Anreiben mit Isopropanol zur Kristallisation gebracht werden. Der gelbe Feststoff wird aus Isopropanolumkristallisiert und ergiot gelbes,
k kristallines cis-2,3,4,4a,6,7,12,12a-0ctahydro-9-methoxy lH-dibenfc Ib,gj indolizinbromid vom Schmp. 175-8°. Ds quarternäre Perchlorat erhält man durch Umsetzung des Bromids mit verdünnter Perchlorsäure. Es besitzt einen Schmelzpunkt von 116-18° nach dem Umkristallisieren aus Ä'thanol.
Löst man das quarternäre Salz in Wasser auf und macht es durch Zusatz von verdünnter Alkalilauge basisch, so erhält man die freie Base cisl,2,3,4,4a,6,7,12a-0ctahydro-9-methoxy-dibenz £b,gT indolizin als gelbes öl.
009821/1834
Beispiel 3
indolizinperohlorat
Nach der Arbeitsweise gerass Beispiel 2 werden 3 g trans-Hexahydro-1 (m-methoxyphenäthyl)-2-indolinon mit 30 ml Phosphoroxychlorid in 150 ml Benzol zu trans-2,3,4,4a,6,7*12,^a-Octahydro^-methoxy-lH-dibenz [_b>g j indolizinperchlorat cyclisiert, das in Form weisser Platten an-fällt und nach Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 182-1830 besitzt.
Die freie Base, tiais-l,2,3,4,4a,6,7,12a-0ctahydro-9-inethoxy-dibenz
indolizin erhält man ebenso wie in Beispiel 2 als weisse KrisiaLle vom Schmp. 92-94.
Beispiel 4 ■
trans-2,3J4<4a,6<7J12J12a-0ctahydro-9-hydroxy-lH-dibenz -iMolizinbromid
Eine Lösung von 2,7 g trans-2,3i^i4a,6,7il2,12a-0ctahydro-9-methoxylH-dibenz / b,g J indolizinperchlorat in 10 ml Aceton wird in 200 ml 5$ige Natronlauge eingegossen. Der ausfallende Peststoff wird zweimal mit je 25 ml 48$igem Bromwasserstoff ausgesdüttelt und die vereinigten Bromwasserstoff lösungen -vcden β Stunden lang am Rückfluss gekocht. Die. Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der ölige Rückstand durch Anreiben mit Isopropanol zur Kristallisation gebracht. Der rohe Peststoff wird abfiltriert und aus n-Propanol umkristallisiert.
Man erhält so trans-a^^^a^^ilSilSa-Octahydro-g-hydroxy-lH-dibenz Jb,gj indolizinbromld als weisses Pulver vom Schmp, 269-7I0,
BAD ORlGlMM.
009821/1934
, Beispiel 5
ois-2,3j4J4-aJ6J7«-12J12a-Ootahydro-9-hydroxy-lH-dibenz pQ -indolizinbromid
Eine Lösung von 5 g cis-2,3*^*^,6,7,12,^a-Octahydro-^methoxylh-dibenz pbigj indolizinbromid in 8o ml 4i$iger Bromwasserstoffsäure wird β Stunden lang unter Rückfluss gekocht und dann zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus Methanol cis-2,3i2t-*il-aJ6i7jl2,12a-Octahydro-9-hydroxy-lH-dibenz ' Fb,gj'indolizinbromid als weisse Kristalle vom Schmp. 277-9°·
Beispiel 6
trans-2-garboxymethyl-N-(m-methoxyphenäthyl)cyclopantylamin und cis-3j3a,4,^,6,6a-Hexahydro-l-(m»methoxyphenäthyl)- cyclopenty LbJ pyrrol-2-(lH)-on
Nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 werden 7,55 g m-Methoxyphenäthylamin und 7,10 g Cyclopentanon-2-essigsäure in 200 ml l'thanol unter Zusatz von 1 g 10$ Palladiumkohle-Katalysator einer reduktiven Kondensation unterworfen. Der nach Abtrennen des Katalysators und Abziehen des Lösungsmittels zurückbleibende weisse Niederschlag wird in 300 ml Acetonitril aufgeschlämmt und das Gemisch unter Rühren 15 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen und Filtrieren erhält man festes, reinweisses trans-2-Carboxymethyl-N-(m-methoxyphenäthyl) cyclopentylamin vom Schmp. 194-5°.
Das Acetonitrilfiltrat wird zu einem öl eingeengt, das in Äther aufgenommen wird. Die ätherische Lösung wird mit einer 5$igen Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und liefert nach Abziehen des Lösungsmittels öliges cis-3*3a,4,5j6,6a; Hexahydro-1-(m-methoxyphenäthyl)-cyclopenta Lbj pyrrol-2-(lH)-on.
009 821/193/»
B*O OR/G/WAL
- 15 -
1 62070A
Beispiel 7
cis-l,2,3J3a,5j6,ll | tllä-0ctahydro-8-methoxybenz /, g cyclopent JhJl indolizinbromid
Nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel 2 werden 4,3 g cis-j5,3a,4,5,6,6a-Hexahydro-1-(m-methoxyphenäthyl)-cyclopenta- £bj pyrrol-2-(lH)-on lit 15 ml Phosphoroxychlorid in 100 ml Benzol zu gelbem, öligem cis-l,2,333a,5i6,ll,lla-0ctahydr6-8-methoxybenz /g"/cyclopent /_ b_J indolizinbromid cyclisiert. Aus dem Bromid wird das quarternäre Perchloridsalz hergestellt, das nach Umkristallisation aus Isopropanol tei 121-5° schmilzt.
Die freie cis-2,3,3a,5j6^.1a-Hexahydro-8-methoxy-lH-benz penta / b I indolizin-base lässt sich aus dem Salz gemäss Beispiel 4 als gelbes Öl gewinnen. .
Beispiel 8
trans-l,2J3J3a,5J6JilJllaf0ctahydro-8-methoxybenz LgJ cyclopent / b J indolizinperchlorat
Eine Lösung von 0,5 g trans-2-Carboxymethyl-N-(m-methoxyphenäthyl) cyclopentylamin in 10 ml Phosphoroxychlorid wird 2 Stunden lang auf 100° gehalten und dann zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Wasser gelöst und bis zur völligen Ausfällung mit Perchlorsäure versetzt. Der schwachgelbe Niederschlag liefert nach dem Abfiltrieren trans~l,2,3i3a,5,6,ll,lla-Octahydro-8-methoxybenz
-cyclopent-/_b j-indolizinperchlorat in Form weisser Nadeln, die nach Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 172-174° zeigen. Die freie trans-2,3,3a,5#6,lla-Hexahydro-8-methoxy-lH-benz gJ -cyclopent-/_bJ-indolizinbase lässt sich gemäss Beispiel 2 aus dem Salz herstellen und stellt einen weissen Feststoff vom Schmp. 61-63° dar. 009821/1934 BAD ORIGINAL
Beispiel Q
trans-l,2,3»3a,5,6,11,lla-Octahydro-8-hydroxybenz cyolopent Lb~3 indolizinbromid
Nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel 6 wird eine Lösung von 5 g
trans-l^^^a^Ojllilla-Octahydro-S-methoxybenz-^gJ -cyclopent / bJ indolizinperchlorat mit Hilfe von 100 ml Bromwasserstoffsäure
zum trans-l^JjJa^öjlljlla-Octahydro-S-hydroxybenz,/ g / cyclopent /b [indolizinperchlorat entmethyliert, das nach Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmp. von über 300 zeigt.
Beispiel 10
cis-1,2,3j3a,5j6,ll,llayOctahydro-8-hydroxybenz- L g J cyolopenta- /TbJ -indolizinbromid
Nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel 6 werden 4,8 g cis-l,2,3,3a,5> ojllilla-Octahydro-S-methoxybenz- / g?-cyclopent-/ b / - indolizinperchlorat mit Hilfe von 100 ml 48$ Bromwasserstoffsäure zu eis 1 ^,^,^ajSiOjllilla-Octahydro-S-hydroxybenz-^/ g^J -cyclopenta-[_ b I -indolizinbromid entmethyliert, das we .sse Kristalle bildet, die nach Umkristallisieren aus Acetoitril einen Schmp. von 245-246° zeigen.
Beispiel 11
^lS- L g J -cyclopenta-
LbJ 4ndolizinhydrobromid
Eine Lösung von 0,5 g von
methoxybena- ig j-cyclopent- J_b J -indolizinperchlorat in 50 ml Methanol wird mit 1 g Kaliumborhydrid umgesetzt. Die Mischung wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gehalten und dann zur Trockene eingedampft.
0098 2 1/193Λ BAD OR:QiNAL
Der Rückstand wird zwischen Äther und Wasser verteilt. Die Ktherphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und trockener Bromwasserstoff eingeleitet. Der Rückstand wird abfiltriert und ergibt weisses, festes 2,5,3a,5*6,10b,11,lla-Oetahydro-8-methoxy-lH-benz-/ g /-cyclopenta- / b J-indolizinhydrobromid vom Schmp. 196-199°.
Verständlicherweise soll die vorstehende Beschreibung die Erfindung nur anschaulich machen und lässt innerhalb ihres Rahmens zahlreiche ™
Variarien zu. -
BAD ORiGJNAL
009821 / 193/»
- 18 -

Claims (6)

P a t e η t ansp rüche
1. Verfahren zur Herstellung substituierter Indolizine der Formel:
in der R, und R je Wasserstoff, Hydroxy oder Niedrigalkoxy, R
und R^ je Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R1- Wagserstoff oder mit Rg gleich Wasserstoff, Niedrigalkyl oder -C-Cl bedeuten und R^ und Rp. miteinander und über das C-Atom, an das sie gebunden sind, eine Ketogruppe oder ein cyclisches Ketä. bilden, dadurch gekennzeichnet, dass eine Ausgangsverbindung der Formel -
einer reduzierenden Behandlung unterworfen wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mittels gasförmigen Wasserstoffs in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als
Katalysator Palladium auf Kohle verwendet wird.
009821/1934
BAD
4. Vafahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit Hilfe eines komplexen Alkalimetallhydridsdurchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,dass als Alkalihydrid ein Alkalimetallborhydrid verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das als Ausgangsverbindung dienende Laktam der Formel
in der R-, und Rp je Wasserstoff, Hydroxy oder Niedrigalkoxy, R^, und R^ je Viasserstoff, Niedrigalkyl, R1- Wasserstoff oder - COORg mit Rg gleich JWasserstoiT, Niedrigalkyl oder -C-Cl bedeuten und R^ und R1-miteinander und mj-t dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine Ketogruppe oder cyclisches Ketal bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man dieses zu einer Verbindnng der allgemeten Formel
009821/193A
- po -
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