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DE3017815A1 - Derivate des phenylcyclohexans mit antidepressiver wirkung - Google Patents

Derivate des phenylcyclohexans mit antidepressiver wirkung

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Publication number
DE3017815A1
DE3017815A1 DE19803017815 DE3017815A DE3017815A1 DE 3017815 A1 DE3017815 A1 DE 3017815A1 DE 19803017815 DE19803017815 DE 19803017815 DE 3017815 A DE3017815 A DE 3017815A DE 3017815 A1 DE3017815 A1 DE 3017815A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
trans
alpha
mixture
water
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19803017815
Other languages
English (en)
Inventor
Massimo Carissimi
Piergiuseppe De Meglio
Franco Ravenna
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Maggioni Farmaceutici SpA
Original Assignee
Maggioni Farmaceutici SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Maggioni Farmaceutici SpA filed Critical Maggioni Farmaceutici SpA
Publication of DE3017815A1 publication Critical patent/DE3017815A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

DiPL.-lNG. Wilfrid RAECK
PATENTANWALT 7 STUTTGART 1, MOSERSTRASSE 8 · TELEFON (0711) 244003 -
- M 107 -
MAGGIONI FARMACEUTICI S.p.A. Via Giuseppe Colombo, 40 - MdlarW/ Italien
Derivate des Phenylcyclohexans mit antidepressiver Wirkung
Die Erfindung bezieht sich auf eine Reihe von Armin= derivatens in denen die Phenylcyclohexangruppe enthalten ist j, und die interessante pharmakologische Eigenschaften als Analgetika und Antidepressiva besitzen» Die allgemeine Formel dieser Verbindungen ist folgende:
-Y
X-N-
Die Ringe A und B sind jeweils verschieden und stellen einen Phenylrlng und einen Cyclohexylring dars wobei sowohl A äLs auch B für "Phenyl" oder "Cyclohexyl" stehen können.
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M 107 - f. -
X 1st eine geradkettlge oder verzweigte aliphatische Gruppe, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, ein Teil davon kann einen cycloaliphatischen Ring ausbilden.
Y und Y' können sowohl gleich als auch verschieden sein und bestehen aus Wasserstoff und geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome und möglicherweise eine CN-Gruppe enthalten. Diese'Alkylgruppen können gegebenenfalls auch durch eine Gruppe ersetzt werden, die über eine Doppelbindung an das Stickstoffatom gebunden ist.
Auf diese Weise können zwei Untergruppen von Verbindungen erhalten werden:
eine mit A = Phenyl
und B = Cyclohexyl
und umgekehrt. .
Wenn B = Cyclohexyl ist, können die Verbindungen entweder die cis-Konfiguration oder die trans-Konfiguration annehmen.
Die Verbindungen der Erfindung wurden auf die Inhibierung der reserpininduzierten Hypothermie bei Mäusen hin getestet, wie es im Verfahren von Askew, B.M., Life Sei., _2, 725 (1963) angegeben ist und ihre Aktivität festgestellt.
Eine repräsentative Verbindung aus dieser Reihe: alpha, alpha-Dimethyl-(^-phenylcyclohexyD-methylamin hat bei einer Dosierung von 40 Mikromol pro kg Gewicht eine Temperaturerhöhung von 15,50C hervorgerufen und bei 160 Mikromol pro kg Gewicht eine Erhöhung von 18,40C.
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Eine andere Verbindung: alpha-Methyl-(4-phenyl-cyclohexyl)-methylamin erzeugte bei den gleichen Dosierungen, wie oben angegeben, Temperaturerhöhungen von 14,60C bzw. 23,6°C. Eine dritte Verbindung: alpha-Methyl-N-2-cyanoethyl-(4-phenylcyclohexyl)-methylamin hat Erhöhungen der Körpertemperatur von 10,60C bzw. 19,2°C hervorgerufen.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind ebenfalls sehr wirksam bei der Inhibierung der durch Reserpin hervorgerufenen Augenlid-Ptosis bei Mäusen, was nach dem
Verfahren von Wilson, S.P. und Tislov, R., Proc. Soc.Exp., BIoI1 Med., l_0_9, 847 (1962) getestet wurde.
Ein kürzlich durchgeführter Test nach dem Verfahren von Jovi, A. und Garattini , S., J. Pharm. Pharmacol., 17. 480 (1965) zeigte, daß die in Frage kommenden Verbindungen, die bei Ratten durch 5-Hydroxytryptophan erzeugte Hyperthermie verstärken und auch Verhaltensabweichungen verstärken, die bei Mäusen durch 5-Hydroxytryptophan hervorgerufen werden. Dies wurde in Übereinstimmung mit der Entdeckung von Lippmann, W. und PPrigsley, T.A., Arch. Int, Pharmacodyn,, 227» 324 (1977) festgestellt.
Die drei Substanzen, die näher untersucht wurden, zeigen keinerlei Einfluß auf die spontane Mobilität von Mäusen, wie nach dem von Cantarelli, G., Carissimi, M., Cattaneo A., D'Ambrosio, R., Grumelli E., Mi11a E., Cattaneo A., Panelli M., und Ravenna F., Il Farmaco, Ed. Sc, 2_4 (1969) entdeckten Verfahren festgestellt wurde, ebensowenig inhibieren sie die Monoaminooxidase beim Test nach Tedeschi D.H. und Tedeschi R.E., Fellows E.J., Proc.Soc. Exp. Biol. Med., IO3, 6O8 (i960).
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Die oben zum Ausdruck gebrachten pharmakologischen Eigenschaften, die typisch für Antidepressiva sind, wie sie beim Menschen angewendet werden, können den neuentdeckten Drogen der Erfindung zugeschrieben werden.
Um die antidepressiven Drogen der vorliegenden Erfindung herzustellen, wurden eine Reihe von Verfahren angewendet:
a) Umsetzung eines aromatischen Kalogen-Methyl-Derivats mit Hexamethylentetramin;
b) Reduktion eines Ketoxims;
c) Reduktion eines Nitroderivates;
d) Kondensation von Acrylnitril mit einem primären Amin;
e) Reaktion von Dimethylformamid mit einem Keton;
f) Reaktion von Ameisensäure und Formaldehyd mit einem primären Amin;
g) Ritter-Reaktion mit einem tertiären Alkohol;
h) Kondensation eines aliphatischen Aldekyds mit einem primären Amin und nachfolgender Katalytischer Hydrierung der Doppelbindung.
Mit der Ersten dieser Methoden ließen sich eher die Methylaminderivate herstellen, während es die zweite und dritte Methode erlaubten, sowohl die Ethylarminderivate als auch die Derivate mit längerer Kohlenstoffkette herzustellen.
Die so dargestellten primären Amine wurden mit einem passenden Carbonylderivat kondensiert, die dabei erhaltenen Produkte wurden zur Herstellung der N-substituierten Derivate reduziert. Zur Herstellung des N-Methylderivats wurde Formaldehyd verwendet.
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Zur Erläuterung der Erfindung werden - ohne einschränkende Eedeutung - einige wenige Beispiele angegeben.
BEISPIEL 1 4-Cyclohexylbenzylamin.
Einer Lösung von 52 g Hexamethylentetramin in 1 Litter Chloroform wurden bei einer Temperatur von 50°C langsam, im Verlauf von 3 Stunden, eine Lösung von 4-Cyclohexylalpha-Chlortolnol in 2 Liter Chloroform zugefügt. Nachdem 24 Stunden bei 50°C gerührt worden war, wurde das Gemisch bis auf ein Volumen von ca. 1 Liter eingedampft und dann in 3 Liter Ehtylether gegossen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde ohne weitere Reinigung auf folgende Weise in das Amin überführt:
In eine Lösung von *J5 g des Feststoffs in 1,6 1 Ehtanol wurden 900 ml konzentrierte Salzsäure eingetropft und das Gemisch anschließend unter Rühren 2k Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, mit Soda auf alkalischen ph-Wert gebracht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das sich ergebende Öl wurde destilliert. Kp. 1180C - 119°C bei 0.9 mm Hg-Säule.
BEISPIEL 2
alpha-Methy 1-k -eyelohexylbenzylamin.
a) ^-eyelohexy1-acetophenonoxin.
Eine Lösung von 1Il g (0.2 Mol) ^-Cyclohexylacetophenon in 500 ml absoluten Ethanol wurde mit einer Lösung
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von 21 g Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml Wasser vermischt und dann gleichmäßig in eine Lösung von 32 g NaoII in 100 ml Wasser eingetropft. Anschließend wurde das Gemisch 5 Stunden gekocht, abgekühlt und in 3 Liter Wasser gegossen. Nach dem Abkühlen wurde der ausgefallene Niederschlag auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus 50 #igen Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 37,3 g (85 % der Theorie) Pp. ll8°C.
b) alpha-methy 1-*!-cyclohexylbenzylamin.
Eine Lösung von 7,5 g ^-cyclohexylacetophenonoxim in 100 ml abs. Ethanol wurde mit 750 mg 10 £iger Palladium-Aktivkohle versetzt und im Parr-Apparat bei Raumtemperatur und k Atmosphärendruck hydriert. Nach Entfernung des Katalysators und Abdampfen der Lösungsmittel blieb ein öl zurück, das destilliert wurde. Kp. 122 - 1230C bei 0,7 mm Hg-Säule.
BEISPIEL 3
trans-alpha-Methyl-4-phenylcyclohexylmethylamin.
a) trans-l-acetyl-^-phenylcyclohexan«
Einer Suspension von 8 g feinverteiltem Lithium in 300 ml wasserfreiem Ether wurde unter einer Stickstoffatmosphäre langsam eine Lösung von 82,4 g Methyljodid im 300 ml wasserfreien Ethylether zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und unter Stickstoffatmosphäre schnell durch Glaswolle filtriert. Anschließend wurde es im Verlauf von drei Stunden zu einer Lösung von 31 g trans-JJ-Phenylcyclohexancarbonsäure in 2S2 1 wasserfreiem Ethylether gegeben. Die so erhaltene Suspension wurde unter Rühren acht Stunden gekocht«, dann abgekühlt
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und In Wasser gegossen« Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ether gewaschen. Die vereinigten Etherextrakte wurden zuerst mit 5 #iger Natriumbikarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschens mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft« Das zurückbleibende Öl wurde bei 13^0C unter einem Druck von 0,7 mm Hg-Säule destilliert.
Ausbeute: 28,5 g (93 % der Theorie).
b) trans-l-Acetyl-^-phenylcyclohexanoxlm
Das Verfahren gleicht dem bereits beschriebenen in Beispiel 2» Teil a). Das Produkt schmilzt bei 184 - 186° C (aus 95 tigern Ethanol). Ausbeute 76 % der Theorie«
c) trans-alpha-met hy 1-4-pfieny Icy clohexylmet hy lamin.
Einer Suspension von 11,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml wasserfreiem Äther wurde langsam eine Lesung von 16 g trans-l-Acetyl-^-phenylcyclohexanoxim in 500 ml Tetrahydrofuran und 400 ml Ethylether zugegeben,, und das Gemisch unter Rühren 11 Stunden gekocht« Nach dem Abkühlen wurden vorsichtig 12 ml Wasser zugefügt, dann 12 ml 15 #ige Natronlauge, schließlich weitere 35 ml Wasser und die Suspension bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt« Der dabei gebildete Feststoff wurde abfiltriert, sorgfältig mit Ethylacetat gewaschen,, die Filtrate vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der ölige Rückstand destilliert«
Kp, 125 - 128° C bei 0,8 mm Hg-Säule,
BEISPIEL 4
trans-alpha-Methyl-(N-2-cyanoethy1-4-phenylcyclohexyl)-
methylamin.
4,6 g trans-alpha-Methyl-(4-phenylcyclohexyl)-methylamin-Base wurden zusammen mit 60 ml Acrylnitril 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde unter Vakuum eingedampft, der Rückstand in Ethylether gelöst> in das Kydrochlorid übergeführt und dieses aus 95 tigern Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3,6 g (60 % der Theorie). Fp. 231 - 233° C.
BEISPIEL 5
trans-alpha-Methyl-(N-methy1-4-phenylcyclohexyl)-methylamin.
Ein Gemisch aus 18.6 g trans-l-Acetyl-^-phenyl-cyclohexan, 23,6 g N-Methylformamid und 15 ml Ameisensäure wurde unter Rühren 2k Stunden auf 195° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 100 ml konzentrierte HCI zugefügt und die entstehende Mischung weitere 12 Stunden am Rückfluß gekocht, dann mit 200 ml Wasser verdünnt und ausschließlich bzw. anschließend mit Ethylether extrahiert. Aus der wäßrigen Phase ließ sich durch Versetzen mit Soda und Extraktion mit Ether eine ölige Base abtrennen, die in das Hydrochlorid übergeführt und dann mit Ethanol-Ethylether gereinigt wurde.
Ausbeute: 19,78 g (85 % der Theorie) Pp. 192 -
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BEISPIEL 6
trans-alpha-Methyl-CN^N-dimethyl-^-pheny!cyclohexyl)-methylamin.
Ein Gemisch aus 13,8 g trans-alpha-Methyl-^-phenylcyclohexylmethylaminhydrochlorid, ^39Ο5 g 99 ?iger Ameisensäure und 78„5 ml 39 %±ger Formaldehydlösung wurde unter Rühren 10 Stunden auf 1000C erhitzt« Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt;, mit konzentrieiöter NaoH alkalisch gemacht und mit Ehtylacetat extrahiert» Der Rückstands den man nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt, wurde in Ethylether gelöst und in sein Hydrochlorid über= geführtj, dann aus Aceton umkfistallisiert» Ausbeute: 9„7 g (63 % der Theorie) Fp0 176 - 1780C.
BEISPIEL 7
trans-alpha„alpha-Dimethyl»(^°pheny!cyclohexyl)-methylamin.
a) trans-(4-Pheny!cyclohexyl)-alpha» alpha-dimethy!methanol.
Einer Suspension von 8 g Lithium in l80 ml wasserfreiem Ethylether wurde langsam unter einem Stickstoff strom eine Lösung von 82 t 4 g Methyljodid in 250 ml Ethylether zugegebene Nachdem man das Gemisch 30 Minuten auf Raumtemperatur gehalten hatte, wurden 3286 g trans-^-Phenylcyclohexancarbonsäurej in 1,3 wasserfreiem Ethylether gelöst8 zugetropft. Das Erwärmen wurde unter Rühren neun Stunden fortgesetzt9 dabei das Gemisch immer unter einem Stickstoffstrom gehalten8 das Gemisch nach Abkühlung schnell unter einem Stickstoffstrom durch Glaswolle filtriert„ um nicht abreagiertes Lithium zu entfernens dann langsam mit 1,3 1 Wasser verdünnt und die organische Phase
- η-
abgetrennt. Nach Abkühlung und Eindampfen unter Vakuum wurde ein Feststoff erhalten, der aus 500 ml Petrolether bei -25°C zur Kristallisation gebracht werden konnte. ·
Ausbeute: 63 % der-Theorie.
Fp. 68 - 69°C. Kp 151°C bei 1 mm Hg-Säule.
b) trans-alpha, alpha-Dimethyl-(^-pheny!cyclohexyl)-methylamin.
Zu 4,77 g Kaliumcyamid wurde eine Lösung von 13,08 g trans-(k-Phenylcyclohexyl)-alpha, alpha-dimethylmethanol in 18 ml Essigsäure gegeben. Danach wurden - ohne die Temperatur über 50 C ansteigen zu lassen - eine kalte Mischung aus 15 ml konzentrierter Schwefelsäure und 11 ml Eisessig tropfenweise zugegeben. Nachdem man sechs Stunden bei 50°C gerührt hatte, wurde das Gemisch in Wasser gegossen, der dabei gebildete Feststoff abfiltriert, getrocknet und mit Ether gewaschen. Die endgültige Reinigung geschah durch ümkristallisation aus Wasser und anschließendm Waschennit einem Gemisch Methanol-Ethylether.
Ausbeute: 8,9 g (59 % der Theorie). Fp. 306 - 3070C. -
BEISPIEL 8
trans-alpha-Methyl-(N-prophyl-4-phenylcyclohexyl)-methylamin. a) trans-N-Propyliden-alpha-methy1-4-phenyIcyclohexylmethylariin.
Eine Lösung von 7,2 g trans-alpha-Methyl-(4-phenylcyclohexyl) -methylamin in 500 ml wasserfreiem Bezonl wurde mit einer Lösung von 3,08 g Propionaldehyd in 10 ml Benzol versetzt, das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann eingedampft. Der Rückstand
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wurde direkt ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Reduktion verwendet.
b) trans-alpha-Methyl°(N-propy1-4-phenylcyclohexyl)-methylamin.
Eine Lösung von 9S1 g trans-alpha-Methyl-(N-propyliden 4-phenylcyclohexyl)-methylamin in 100 ml Ethylacetat, der O88 g PtO„ zugegeben worden waren, wurde bei Raumtemperatur unter einem Druck von 3»5 Atmosphären hydriert. Nachdem man den Katalysator abfiltriert
hatteβ wurde die Lösung unter Vakuum eingedampft, dann der Rückstand in Ethylether gelöst, über Aktivkohle gereinigt und in sein Hydrochlorid übergeführt. Dieses wurde auf einem Filter gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,8 g (27 % der Theorie) Fp 215 - 217°C.
BEISPIEL 9
trans-alpha-Butyl-(4-phenylcyclohexyl)-methylamin.
a) trans-l-(4-Phenylcyclohexyl)-pentanon.
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 21,92 g Butylbromid gelöst im 160 ml Ethylether, in ein Gemisch aus 4,32 g Magnesiumspänen und l60 ml Ethylether eingetropft. Nachdem man 30 Minuten erwärmt hatte, wurden 16,32 g trans-4-Phenylcyclohexancarbonsäure-nltril in 200 ml wasser-
freim Benzol zugegeben. Die Temperatur wurde auf 600C gebracht und dabei der flüchtige Anteil abdestilliert. Anschließend wurde das Gemisch drei Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wurden 40 ml Eisessig und 20 ml Wasser hinzugefügt, danach das Gemisch weitere drei Stunden gekocht. Dann wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Nachdem die Lösung getrocknet
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viorden war, wurde sie unter Vakuum eingedampft
und dabei ein öliges Produkt isoliert, Ausbeute: 16 g (75 % der Theorie) kp 149°C bei 0,3 mm Hg-Säule. Das 2.4-Dinitrophenylhydrazon schmilzt- bei 136 - 137°C
b) trans-1-(4-Phenylcyclohexy1)-pentanonoxlm.
Das Verfahren gleicht dem bereits beschriebenen in Beispiel 2, Teil a).
Das Produkt schmilzt bei 96 - 980C.
Ausbeute: 6,25 g (75 % der Theorie).
c) trans-alpha-Butyl-^-phenylcyclohexylmethylamin.
Einer Mischung aus 3,3 g Lithiumaluminiumhydrid und 150 ml wasserfreiem Ethylether wurde tropfenweise eine Lösung von 5,7 g trans-1-(^-Phenylcyelohexyl)-pentanonoxim in 15O ml Tetrahydrofuran und 120 ml Ethylether zugefügt. Anschließend wurde
das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluß und Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das überschüssige Hydrid durch Hinzufügen von 5 ml Wasser, 5ml 5 #iger NaoH und 15 ml Wasser zersetzt. Nach dem Verdünnen mit Ethylacetat wurde das Gemisch filtriert, das Lithiumhydroxid und das Aluminiumhydroxid mit weiteren Lösungsmittel ausgewaschen. Danach wurde die vereinigte organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylether gelöst, durch Aktivkohle filtriert und in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag auf einen Filter gesammelt, mit Ether gewaschen, über Phosphorpentoxid getrocknet und das Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 3,53 g (57 % der Theorie, Fp. 187 - l89°G.
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μ ίο? -
BEISPIEL 10
trans-alpha-Cyclopropyl-C4-pheny!cyclohexyl )-methylamln,>
a) tj^atns^(4=Pheny!cyclohexyl)-cyclopropylketon
6S48 Mg-Spänen In 200 ml Ethylether wurden unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 57a36 g 4=Phenylcyclohexylbromid in 250 ml Ethylether hinzugefügt» Nachdem zwei Stunden unter Rückfluß erwärmt wurde, wurden tropfenweise 8s88 g Cyclopropylcyamidj gelöst in I50 ml Ethylether, zugegeben, dann die Lösung acht Stunden zum Sieden erwärmt. Anschließend wurden 50 ml Essigsäure, 20 ml KOnz. HCI und 50 ml Wasser zugegeben und weitere drei Stunden - immer noch unter Stickstoffatmosphäre - unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde Wasser und Eis zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und eingedampft. Das zurückbleibende öl wurde destilliert. Es hatte einen Siedepunkt von 148 - 1520C unter 0,1 mm Hg-Säule. Bei der Reinigung über eine Chromatographiersäule, gefüllt mit Silicagel, (Eluiermittel: Hexau und Ethylacetat im Verhältnis 9:11), wurde ein reines Produkt mit einem Fp. von 820C erhalten. Es wurde ihm die trans-Struktur zugeschrieben.
b) trans-(^-PhenylcyclohexyD-cyclopropylketonoxim
Das Verfahren gleicht dem bereits beschriebenen in Beispiel 2, Teil ä).
Das Produkt schmilzt bei I69 - 1710C. Ausbeute: 2,4 g (42 % der Theorie).
, 46-
M 107 &f
c) trans-alpha-Cyclopropyl-(4-phenylcyclohexyl)-triethylamin.
Zu einer Lösung von 0,55 g LiAIH^ in 25 ml wasserfreiem Ethylether wurde tropfenweise eine Lösung von 0,89 g trans-(4-Phenylcyclohexyl)-cyclopropylketonoxim in 25 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Ether gegeben und das so erhaltene Gemisch anschließend unter Rühren 20 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden in der angegebenen Reihenfolge 1 ml Wasser, 1 ml 5 #ige NaOH und 3 ml Wasser hinzugefügt und für kurze Zeit gerührt« Die Hydroxide von AI und Li wurden abfiltriert und mit Ether ausgewaschen. Die organische Phase wurde eingedampft, der ölige Rückstand in das Hydrochlorid übergeführt und dieses aus Isopropanol umkristallisiert ■> Ausbeute: 0,34 g (38 % der Theorie). Fp. 265 - 2670C0 "
BEISPIEL 11
1-(4-Cyclohexy!phenyl)°2°Aminopropano a) 4-Cyclohexy!benzaldehyde
Ein Gemisch aus 350 ml Eisessig^ 350 ml Wasser-, 172 g 4-Cyclohexyl-alpha<=chlortoluol und 231 g Hexamethylene tetramin wurde unter Rühren 2Stunden am Rückfluß gekocht« Nach dem Abkühlen wurden 280 ml verdünnte HCI hinzu-= „ gefügt und das Gemisch weitere 15 Minuten gekocht» Danach wurde abgekühlt„ mit Wasser verdünnt und wieder= holt mit Ethylether extrahiert«
Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser,, 10#iger Natriumbikarbonat lösung und dann nach einmal mit Wasser gewaschen;, getrocknet und unter Vakuum eingedampfte Der ölige Rückstand wurde destilliert» kp. 122 - 1250C unter 0,5 μ Hg-Säule Ausbeute; 113 g (72 % der Theorie)o
b) l-(4-Cyclohexylphenyl-)-2-nitropropen.
Ein Gemisch aus 50 g 4-Cyclohexy!benzaldehyd9 24 g frisch destilliertem Nitroethan und l6s2 g Ammoniumacetat in 200 ml Eisessig wurde 5 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in kaltes Wasser gegossen und wieder abgekühlt. Dann wurde die leichte wäßrige Phase abdekantiert„ die schwerere ölige Phase mit Ethylace'sat extrahiert und die Lösung mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der ölige Rückstand destilliert. Nach einem Verlauf, der überwiegend nicht abreagierten Aldehyd enthielt, destillierte zwischen 16O°C und 18O°C eine Fraktion über, die reich an erwartetem Produkt war. Dieses wurde über eine mit Silicagal gefüllte Nylon-Säule (2 Meter lang9 5 cm Durchmesser) filtrierts dabei wurde Benzol als Extrahiermittel benützt. Als die Lösung das Säulenende erreichte i wurden die gelbgefärbten Teile abgetrennt und mit Aceton extrahiert. Dabei wurden 25 g des Produkts erhalten (39 % der Theorie),
kp. 161 - 1680C unter 0s5 mm Hg-Säule.
c) l-(4-Cyclohexalphenyl)-2-Amlnopropan.
Zu einer Suspension von 9S3 g LiAIhU in 500 ml viasserfreiern Ethylether wurde langsams tropfenweise eine Lösung von 10 g (l-(4~Cyclohexylphenyl)-1-nitropropen in 150 ml wasserfreiem Ethylether
gegeben und das Gemisch unter Rühren sieben Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden in der angegebenen Reihenfolge langsam 11 ml Wasser
§30048/0677
30178J5 - Ί&-
M 107 ---·
11 ml 15 #ige NaOH und schließlich 35 ml Wasser hinzugefügt. Nachdem 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde der dabei gebildete Niederschlag auf einem Filter gesammelt und mit Ethylacetat ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden ausschließlich mit Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen wurde ein Öl erhalten. Dieses destillierte bei 118 - 1230C unter einem Druck von 0.6 mm Hg-Säule über. Es wurde in sein Hydrochlorid übergeführt. Dieses hat einen Fp. von 25^0C.
BEISPIEL 12
trans-l-(4-Pheny!cyclohexyl)-2-Aminopropan.
a) trans-l-C^-Phenylcyclohexyl^^-nitropropen.
Ein Gemisch aus 25 g trans-if-Phenylcylohexylaldehyd, 11 g frisch destilliertem Nitroäthan und 8,3 g Ammoniumacetat in 75 ml Eisessig wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach wurde das_ Gemisch in Wasser gegossen. Die schwerere, abgesunkene ölige Schicht wurde mit Ether extrahiert, die etherische Lösung zuerst mit Sodalösung, dann mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde die Lösung getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde aus Isoprepanol auskristallisiert.
Ausbeute: 11,6 g (38 % der Theorie) eines Produkts, ■das dünnschichtchromatographisch rein ist. Bei der De-stillation (kp. 170 - 1720C unter 0,9 mm Hg-Säule) wird ein Produkt erhalten, das einen Fp. von 102 - 1OiI0C aufweist.
030048/0677
M 107 - ¥Γ -
b) trans-l"(^"Phenylcyclohexyl)"2"aminoproparu
Das Verfahren gleicht dem bereits beschriebenen In Beispiel H0 Teil c). Das trans-l-C^Phenylclohexyl )-2=aminopropan schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 261 - 2630C0 . .......

Claims (5)

  1. Patentansprüche
    IJ Neu zusammengesetzteStoffe zur Verwendung als ^-Äntidepressiva und ausgleichende Mittel für das zentrale Nervensystem8 mit der allgemeine nPormel
    worin A und B voneinander verschieden sind und alternativ aus der Phenyl- und Cyclohexyl-Gruppe ausgewählte Glieder darstellen und die Verbindungen in der eis= Konfiguration oder der trans-Konflguration auftretens wenn B die Cyclohexylgruppe ist; X stellt eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Gruppe darÄ die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthälts wobei ein Teil davon die Form eines cycloaliphatischen Rings annehmen kann; Y und Y' können gleich oder verschieden sein und aus Wasserstoff und geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und möglicherweise einer CN=Gruppe bestehens wobei Y und Y' durch eine Gruppe ersetzt sein könnens die über eine Doppelbindung an die Stickstoffatome gebunden ist0
  2. 2. trans-alpha-Methyl-^-phenylcyclohexylmethylamln.
  3. 3. cis-alpha-Methyl-it-phenylcyclohexylmethylamin.
  4. 4. trans-alpha, alpßa-Dimethyl-4-phenylcyclohexylmethylamin.
  5. 5. trans-alpha-Methyl-N-(2-cyanoethyl)-4-phenyleyclohexylmethylamin.
    030048/0677
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