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DE1620654C3 - 1,2-Dihydro-1 -hydroxy-2-imino-4piperidino-pyrimidine sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

1,2-Dihydro-1 -hydroxy-2-imino-4piperidino-pyrimidine sowie Verfahren zu deren Herstellung

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DE1620654C3
DE1620654C3 DE1620654A DEU0013357A DE1620654C3 DE 1620654 C3 DE1620654 C3 DE 1620654C3 DE 1620654 A DE1620654 A DE 1620654A DE U0013357 A DEU0013357 A DE U0013357A DE 1620654 C3 DE1620654 C3 DE 1620654C3
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DE
Germany
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acid
hydroxy
dihydro
imino
general formula
Prior art date
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Expired
Application number
DE1620654A
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English (en)
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DE1620654B2 (de
DE1620654A1 (de
Inventor
William Crawford Kalamazoo Mich. Anthony (V.St.A.)
Joseph John Portage Ursprung (Kanada)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
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Publication date
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Publication of DE1620654B2 publication Critical patent/DE1620654B2/de
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Publication of DE1620654C3 publication Critical patent/DE1620654C3/de
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Description

OH
HN
(H)
25
30
35
in der ri] die Zahlen 0 bis 3 und X ein Fluor-, Chloroder Bromatom bedeuten, während η die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, mit wenigstens der äquimolaren Menge Piperidin umsetzt und gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung in ein Säureanlagerungssalz überführt.
45
Die vorliegende Erfindung betrifft 1,2-Dihydro-l-hydroxy^-imino^-piperidino-pyrimidine der allgemeinen Formel I
HN
OH
(I)
55
60
in der η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, sowie deren Säureanlagerungssalze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyi imidine gemäß der Erfindung können auch durch di allgemeinen Formeln IA und IB
H, N
H7N
dargestellt werden.
Die Verbindungen mit den allgemeinen Formeln IA und IB sind Grenzstrukturen einer tautomeren Form der Verbindung mit der allgemeinen Formel I. Der Einfachheit halber wird nachstehend nur auf die allgemeine Formel I Bezug genommen. Es ist jedoch zu beachten, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung im allgemeinen Mischungen der beiden tautomeren Formen darstellen, wobei die Zusammensetzung auch von der Umgebung, in der die Verbindungen vorliegen abhängt. In manchen Fällen kann die eine oder andere der beiden tautomeren Formen vorherrschen.
Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidine sind Amine, die in Abhängigkeit vom pH-Wert der Umgebung sowohl in Form der freien Base (nichtprotonierte Form) als auch in Form der Säureanlagerungssalze (protonierte Form) vorliegen können. Beständige Säureanlagerungssalze bilden sich bei der Neutralisation mit geeigneten Mono- oder Dicarbonsäuren wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Benzoe-, Salicyl-, Glykol-, Bernstein-, Nikotin-, Wein-, Malein-, Apfel-, Pamoin-, Methansulfon-, Cyclohexansulfamin-, Pikrin- oder Milchsäure. Die Säureanlagerungssalze lassen sich sowohl zur Verbesserung als auch zur Reinigung der freien Basen heranziehen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Salze mit Fluorkieselsäure, die wertvolle Mottenschutzmittel darstellen (vgl. hierzu die US-PS 19 15 334 und 20 75 359). Sie bilden weiterhin mitThiocyansäure Salze, die bei der Kondensation mit Formaldehyd in harzartige Materialien übergehen, die gemäß den US-PS 24 25 320 und 26 06 155 als Ätzinhibitoren verwendet werden können.
Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidine der allgemeinen Formel I bilden auch mit Penicillinen Salze. Diese Salze sind infolge ihrer Löslichkeitseigenschaften für die Isolierung und Reinigung der Penicilline, insbesondere Benzylpenicillin, wertvoll. Diese Salze werden entweder durch Neutralisation der Verbindungen der Formel I in Form der freien Base mit einem Penicillin in Form der freien Säure oder durch metathetischen Austausch des Anions eines Säureanlagerungssalzes der Formel I, z. B.
des Chloridions eines Hydrochlorids durch das Anion des Penicillins, gewonnen.
Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidine der allgemeinen Formel I bilden bei der Behandlung mit Acylierungsmitteln, wie Carbonsäureanhydriden und -Chloriden, Acylate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen einschließlich der freien Basen und der Säureanlagerungssalze der Formel I besitzen starke pharmakologische Wirkung. Sie wirken bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen oral und parenteral als blutdrucksenkende Mittel mit gefäßerweiternder Wirkung, die zur Behandlung von Bluthochdruck und Schockzuständen verwandt werden.
Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidine der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein Pyrimidin der allgemeinen Formel II
HN
(H)
in der /Ji die Zahlen 0 bis 3 und X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, während η die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit mindestens der äquimolaren Menge Piperidin umsetzt und gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung in ein Säureanlagerungssalz überführt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten 1,2-Dihydrol-hydroxy-4-phenoxypyrimidine der allgemeinen Formel II lassen sich wiederum gewinnen, indem man ein Pyridin der allgemeinen Formel III
H, N
(III)
in welcher X, η und /?i die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Percarbonsäure umsetzt. Besonders geeignet für diesen Zweck sind Perbenzoesäuren der allgemeinen Formel IV
CO3H
(IV)
in welcher Z Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet und n2 eine Zahl von 0 bis 5 ist. Gegebenenfalls kann man auch andere Percarbonsäuren für die Oxidation verwenden, so beispielsweise Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Perbuttersäure, Perphthalsäure oder Percamphersäure; von diesen verwendet man vorzugsweise Peressigsäure.
Pyrimidine der allgemeinen Formel III werden hergestellt, indem man ein Pyrimidin der allgemeinen Formel V
H7N
in welcher η die bereits vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einem Salz eines Phenols der allgemeinen Formel VI
nl
(VI)
in welcher X und π, die bereits vorstehend genannte Bedeutung haben, umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind bekannt (vgl. Hull et al., J. Chem. Soc. [London], 362 [1946]).
Die Umsetzung zwischen dem 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxy-pyrimidin der Formel II und Piperidin zur Bildung von l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyridmidin der Formel I wird durchgeführt, indem man die Reaktionsteilnehmer vermischt und das Gemisch auf eine Temperatur von etwa 100 bis 2000C, vorzugsweise etwa 125 bis 175° C, erhitzt. Man verwendet die Reaktionsteilnehmer wenigstens in äquimolekularen Mengen. Im allgemeinen ist es
vorteilhaft, das Amin im Überschuß, beispielsweise etwa 2 bis 20 MoI Amin pro Mol Pyrimidin zu verwenden, wobei das überschüssige Amin als Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel wirkt. Außerdem kann ein inertes organisches Lösungsmittel in dem Reaktionsgemisch vorhanden sein. Besonders geeignet für diesen Zweck sind Dialkylformamide, inbesondere solche, bei denen die Dialkylsubstkuenten dieselben sind wie die in dem Amin und den Alkanolen.
Vorzugsweise arbeitet man in geschlossenen Gefä-Ben, z. B. in dickwandigen verschlossenen Glasrohren oder in geschlossenen Metallautoklaven.
Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 20 Stunden. Die gewünschte Umsetzung geht bei höheren Temperaturen schneller vonstatten als bei niedrigen Temperaturen. Darüber hinaus verläuft sie schneller und bei niedrigeren Temperaturen, wenn der Phenoxyrest 2 oder 3 Halogensubstituenten aufweist, d. h. wenn ri\ in der allgemeinen Formel II 2 oder 3 ist, als wenn weniger oder gar kein Halogen vorhanden ist. In den letzteren Fällen, insbesondere dann, wenn kein Halogen im Phenoxyrest vorhanden ist, wird die Umlagerung im allgemeinen durch Zugabe von metallischem Natrium oder Kalium zum Reäktionsgemisch beschleunigt. Vorzugsweise setzt man ein Atomäquivalent Alkalimetall pro Mol Pyrimidin zu. Auch die Zugabe einer katalytischen Menge einer Lewis-Säure wie Ferrichlorid mit dem Alkalimetall beschleunigt die Umsetzung oder ermöglicht dieselbe bei niedrigeren Temperaturen. Etwa 0,01 bis 0,001 Moläquivalente Ferrichlorid pro Atomäquivalent Alka- ; limetall sind erforderlich.
i:' ■■■ Die ^gewünschten l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidine der Formel I können aus dem
Reaktionsgemisch in Form der freien Basen isoliert werden, indem man das Reaktionsgemisch auf etwa 0 bis 25°C abkühlt. Die freie Base fällt dann im allgemeinen aus und kann abfiltriert oder abzentrifugiert werden. Ein gegebenenfalls eingesetzter Überschuß eines Amins oder eines anderen Verdünnungsmittels kann durch Destillation oder Verdampfung entfernt werden. Das l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidin kann durch fraktionierte Kristallisation oder Extraktion isoliert werden. Das isolierte Pyrimidin kann gegebenenfalls weiter gereinigt werden, und zwar durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch oder durch Chromatographie. Man kann die freie Base auch in ein Säureanlagerungssalz, z. B. das Hydrochlorid oder saure Phosphat umwandeln, welches in üblicher Weise umkristallisiert und dann gegebenenfalls in die freie Base zurückverwandelt wird.
Die l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino^-piperidino-pyrimidine der allgemeinen Formel I lassen sich durch Neutralisation mit entsprechenden Mengen einer anorganischen und organischen Säure in Mono- oder Disalze umwandeln. Die Umwandlung erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei wirtschaftliche Überlegungen, Löslichkeitseigenschaften des Amins der allgemeinen Formel I, der Säure und des Säurenanlagerungssalzes eine Rolle spielen. Ist die Säure in Wasser löslich, so kann die basische Verbindung der allgemeinen Formel I in Wasser gelöst werden, welches entweder ein oder zwei Mol der Säure enthält; das Wasser wird anschließend verdampft.
Ist die Säure in einem verhältnismäßig nichtpolaren Lösungsmittel löslich, z. B. in Diäthyläther oder in Diisopropyläther, so werden getrennte Lösungen der Säure und der basischen Verbindung der allgemeinen Formel I in solchen Lösungsmitteln hergestellt, die dann in äquivalenten Mengen zusammengegeben werden, so daß das Säureanlagerungssalz wegen seiner geringen Löslichkeit in nichtpolaren Lösungsmitteln ausfällt. Schließlich ist es auch möglich, die basische Verbindung der allgemeinen Formel I mit der Säure in einem Lösungsmittel mäßiger Polarität, z. B. einem niederen Alkanol, einem niederen Alkanon oder einem niederen Alkylester einer niederen Alkancarbonsäure, zu vermischen. Geeignete Lösungsmittel dieser Art sind beispielsweise Äthanol, Aceton und Äthylacetat. Anschließende Zugabe eines Lösungsmittels verhältnismäßig geringer Polarität wie Diäthyläther oder Hexan zu der Lösung des Säureanlagerungssalzes führt zu einer Ausfällung des letzteren. Je nachdem, ob ein oder zwei Äquivalente Säure verwendet werden, entstehen die Mono- bzw. Disalze.
Die Säureanlagerungssalze der Pyrimidine der allgemeinen Formel I können in andere Säureanlagerungssalze umgelagert werden, und zwar durch metathctischen Austausch des Anions des ursprünglichen Säureanlagerungssalzes, z. B. des Chloridions, gegen ein anderes Anion, wie dies weiter oben im Zusammenhang mit den Penicillinsalzen geschrieben worden ist.
Wie eingangs bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureanlagerungssalze blutdrucksenkende Mittel. Hierfür können diese Verbindungen in der Form der freien Base oder in der Form der Säureanlagerungssalze eingesetzt werden, und zwar in üblichen pharmazeutischen festen oder flüssigen Trägermaterialien, z. B. Tabletten, Kapseln, Pulver, Pillen, Körnchen, Sirupe, Elixiere, Suppositorien oder sterile Wasser- oder Pflanzenöldispersionen für parenterale Verabreichung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-S.e-trimethylen-
4-piperidino-pyrimidin (1)
sowie dessen Säureanlagerungssalze
A. Herstellung der Ausgangsverbindung
Teill
2-Amino-5,6-trimethylen-4-(2,4-dichlorphenoxy)-
pyrimidin
Eine Mischung aus 39 g (0,24 Mol) 2,4-Dichlorphenol, 4,0 g (0,06 Mol) 85%igem Kaliumhydroxid und 10,0 g (0,06 Mol) 2-Amino-5,6-trimethylen-4-chlorpyrimidin wurde 2,5 Stunden auf 90 bis 1000C erhitzt. Anschließend wurde eine Lösung von 18,0 g (0,15 Mol) 85%igem Kaliumhydroxid und 150 ml Wasser zugesetzt und gerührt, bis die Mischung 25° C erreicht hatte. Danach wurde die Mischung filtriert. Der auf diese Weise gewonnene feste Niederschlag wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen und aus etwa 500 ml 75%igem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 13,5 g (76% der Theorie) der obigen Verbindung mit F.: 180-1820C.
Analyse für Ci
Berechnet: C52.17, H 3,74, N 14,19, Cl 23,94;
gefunden: C 52,94, H 4,03, N 14,03, Cl 24,03.
U. V. (Äthanol)
sh 220ηιμ (ε = 18 530); 276 πιμ (ε = 19 189);
sh 275 ιτιμ (ε = 5350); 286 ιτιμ (ε = 7550).
(0,01 n-H2SO4)
sh 260 πιμ (ε = 2665); sh 283 ηιμ (ε = 7650);
294 ιτιμ (ε = 8820).
(0,01 n-NaOH)
227 πιμ (ε = 17 375); sh 277 πιμ (ε = 5830);
286 ιτιμ (ε = 7605).
I. R. (Hauptbanden; Mineralölnebel)
3340, 3280, 3180, 3080, 1640, 1605, 1590, 1555, 1495, 1230,1170,1135,1095,1025,830,780,755 cm -'.
Teil 2
l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-S.e-trimethylen-'l··
(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
a) Eine Lösung aus 12,0 g (0,04 Mol) der nach Teil 1 hergestellten Verbindung, 0,06 Mol Peressigsäure und 100 ml Essigsäure wurde 20 Stunden auf 580C erhitzt.
Danach wurde die Lösung bei 580C unter vermindertem Druck zu einem Sirup eingeengt, der mit 200 ml Wasser verdünnt, geschüttelt und dekantiert wurde. Der Rückstand wurde mit weiteren 200 ml Wasser geschüttelt, filtriert und aus einer kleinen Menge Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt auf diese Weise 3,0 g (24% der Theorie) der gewünschten Verbindung mit F.: 193-1940C.
Analyse für Ci3HnN3O2CI2:
Berechnet:
C 50,02, H 3,55, N 13,46, O 10,25, Cl 22,72,
gefunden:
C 49,68, H 3,46, N 12,64, O 9,70, Cl 22,35.
28 390);256ηιμ(ε= 8485);
2480); 319 πιμ (ε = 8390).
U. V. (Äthanol)
221 Γημ(ε =
283 ιτιμ (ε =
(0,01 Fi-H2SO4)
sh 226 ηιμ (ε = 10 905); 259 ηιμ (ε = 3495);
283 ηιμ (ε = 5950); 299 πιμ (ε = 7490).
(0,01 n-NaOH)
222 ηιμ(ε= 27 985);256 ηιμ(ε= 8985);
282,5 πιμ(ε= 2495); 318 ηιμ(ε= 8735).
b) Eine Mischung aus 14,5 g (0,048 Mol) der nach Teil 1 hergestellten Verbindung, 200 ml Äthanol und 460 ml Äthylenglykol wurde erhitzt, bis die Lösung klar war. Man kühlte schnell auf 00C ab und versetzte im Verlauf von 1,5 Stunden mit 11,9 g (0,075 Mol) m-Chlorperbenzoesäure. Die so erhaltene Mischung wurde bei 0 bis 5°C vier Stunden gerührt, danach in eine Lösung von 5,0 g Kaliumhydroxid und 1000 ml Wasser gegossen, 18 Stunden abgestellt und schließlich filtriert. Der feste Niederschlag wurde aus 700 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt auf diese Weise 6,0 g (40% der Theorie) der gewünschten Verbindung mit F.: 194-195° C.
B. Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung
Eine Mischung aus 1,2 g (0,0038 Mol) 1,2-Dihydro-1 -hydroxy-2-imino-5,6-trimethylen-4-(2,4-dichlorphen- ^0 oxy)-pyrimidin und 10 ml Piperidin wurde bei einer Ölbadtemperatur von 148°C 2,5 Stunden erhitzt. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch langsam auf etwa 25°C abkühlen, filtrierte und wusch den erhaltenen Niederschlag erst mit Piperidin und dann mit Äther. Auf diese Weise erhielt man 0,5 g (56% der~ Theorie) der gewünschten Verbindung mit F.: 206-2090C.
Analyse für C12H18N4O:
Berechnet: C 61,51, H 7,74, N 23,91;
gefunden: C 60,99, H 8,16, N 22,39.
U. V. (Äthanol) 214πιμ(ε= 19400);268 πιμ(ε= 9665);
325 ιτιμ (ε =9520).
(O1OIn-H2SO4)
214 Γημ(ε =20 360);255 ΐημ(ε- 11 325);
Sh 288 πιμ (ε = 11 325); 296 ιτιμ (ε = 12 565);
sh307iTHi(8=9045).
(0,0In-NaOH)
268 ιτιμ (ε = 12 565); 324 ιτιμ (ε = 12 050).
I. R. (Hauptbanden, Mineralölnebel)
3410, 3330, 2730, 2670, 1645, 1585, 1550, 1475. 1260, 1210,1165,1115,1045,1025 cm-1.
Beispiel 2
1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5,6-tetramethylen-4-piperidin-pyrimidin (2) sowie dessen
Säureanlagerungssalze
A. Herstellung des Ausgangsmaterials
Teil 1
2-Amino-5,6-tetramethylen-4-(2-dichlorphenoxy)-pyrimidin
Eine Mischung aus 9,5 g (0,055 Mol) 2-Amino-5,6-tetraniethylen-4-chIorpyrimidin, 39,0 g (0,24 Mol) 2,4-Dichlorphenol und 4,0 g (0,06 Mol) 85%igem Kaliumhy-
is droxid wurde 2,5 Stunden auf 90 bis 100° C erhitzt. Anschließend setzte man eine Lösung von 18 g Kaliumhydroxid und 150 ml Wasser zu, rührte die Mischung 20 Minuten und ließ dann abkühlen. Der feste Niederschlag wurde aus dem Gemisch abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen.
Anschließend wurde aus 75%igem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 10,5 g (62% der Theorie) der obigen Verbindung mit F.: 163 — 164° C.
Analyse für Ci4HI3N3OCl2:
Berechnet: C 54,21, H 4,22, N 3,55, Cl 22,86;
gefunden: C 54,67, H 4,43, N 13,07, Cl 23,34.
Setzte man eine Lösung von einem Äquivalent Chlorwasserstoff in absolutem Äthanol zu einer Lösung der so erhaltenen Verbindung in absolutem Äthanol und ()0 versetzte anschließend mit etwa 4 Volumenteilen Diäthyläther, so erhielt man das entsprechende Monohydrochlorid. Verwendete man 2 Äquivalente Chlorwasserstoff, so erhielt man das entsprechende Dihydrochlorid. Mit Benzoesäure, Milchsäure, Bern- 65 Analyse WrCi4Hi3N3O2CI2: steinsäure, Maleinsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure ließen sich ebenfalls die entsprechenden Säureanlagerungssalze herstellen.
U. V. (Äthanol)
sh 220 Γημ (ε = 19 300); 225 ηιμ (ε = 19 550);
sh 259 πιμ (ε = 2070); sh 275 Γημ (ε = 5550);
285 ηιμ (ε = 7280).
(0,0In-H2SO4)
218 ΐημ(ε= 25 200);sh 225 πιμ(ε = 22 600);
sh 259 πιμ (ε = 2950); sh 275 πιμ (ε = 6170);
sh 283 ιημ (ε = 7740); 289 ΐημ (ε = 8950).
(0,01 n-NaOH)
sh 260 Γημ (ε= 2675); sh 277 πιμ(ε= 6180);
285 ΓΤίμ (ε =8840).
I. R. (Hauptbanden, Mineralölnebel)
3470, 3380, 3300, 3160, 1640, 1605, 1590, 1565, 1480.
1255,1230,1105,1070,830,790 cm -'
Teil 2
l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-S.e-tetramethylen^-
(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
Eine Mischung aus 43,5 g (0,14 Mol) 2-Amino-5,6-tetramethylen-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 1200 ml Äthylenglykol und 800 ml Äthanol wurde erhitzt, bis die Lösung klar war; diese Lösung wurde schnell auf 0 bis 5°C gekühlt und mit 35,7 g (0,225 Mol) m-Chlorperbenzoesäure im Verlauf von einer 3A) Stunde versetzt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 0 bis 5°C vier Stunden gerührt, dann in eine Lösung von 15,0 g Kaliumhydroxid in 4000 ml Wasser gegossen, zum Absetzen abgestellt und filtriert.
Der feste Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und aus 1000 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt auf diese Weise 19,9 g (43% der Theorie) der gewünschten Verbindung mit F.: 198 —2000C.
Berechnet: C 51,55, H 4,02, N 2,88, Cl 21,74;
gefunden: C 51,63, H3,90,;.N 13,07, Cl 21,55.
709 542/14
U. V. (Äthanol)
219ιημ(ε= 29 000);256 ηιμ(ε= 8700);
283 ιημ(ε = 2510); 321 ηιμ (ε = 8150). (0,0In-H2SO4)
sh 220 ΐημ (ε = 25 750); sh 226 ηιμ (ε = 22 900); Sh 275 ηιμ(ε= 4500); sh 283 ΐτιμ(ε= 6100);
296πιμ(ε= 7350). '
(0,0In-NaOH)
223 Γημ (ε = 28 200); 256 ίτιμ (ε = 9300);
283 ιημ'(ε= 2300); 321 mji(e= 8800). I. R.(Hauptbanden, Mineralölnebel) 3330, 3000 (weit), 1650, 1625, 1585, 1570, 1480, 1225, 1100,1090,1060,880,870,850,815 cm -'.
B. Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung
Eine Mischung aus 10,0 g (0,03 Mol) der gemäß A.Teil 2 erhaltenen Verbindung und 100 ml Piperidin wurde in einem geschlossenen Gefäß im ölbad zunächst 2,5 Stunden auf 1400C und dann 5 Stunden auf 156°C erhitzt. Danach ließ man auf 25°C abkühlen. Es wurde ein Niederschlag von 4,8 g abfiltriert, der aus 500 ml Acetonitril umkristallisiert wurde. Auf diese Weise erhielt man 3,7 g (50% der Theorie) der erfindungsgemäßen Verbindung mit F.: 212—214°C.
Analyse für Ci JH20N4O:
Berechnet: C 62,87, H 8,12, N 22,56, 0 6,66; gefunden: C 62,59; H 8,25; N 21,42; O 5,92.
U. V. (Äthanol)
216 ιτιμ(ε= 22 350);sh 247 πιμ(ε = 6600);
271 πιμ(ε= 9900); 329 ΐημ(ε= 12 100). (O1OIn-H2SO4)
216 ιημ (ε = 20 550); sh 238 ηιμ (ε = 9300); sh 261 ιτιμ(ε=8450);30! ιημ(ε=13 000).
Antihypertensive Wirksamkeit
(Ο,ΟΙη-NaOH) ·
217,5 πιμ (ε =· 20 600); sh 243 πιμ (ε = 7250); 270ηιμ(ε = 9950);328 ηίμ(ε=21 000). -
I R. (Hauptbanden, Mineralölnebel) : :
3440,3300,2740,1635,1585,1540,1215,1115 cm-'.
Auch von der so erhaltenen Verbindung lassen sich mit 1 oder 2 Äquivalenten Chlorwasserstoff (ode'r.einer anderen geeigneten Säure) in absolutem Äthanol in der bereits beschriebenen Weise jeweils die entsprechenden Säureanlagerungssalze herstellen.
Gemäß dem nachfolgend beschriebenen Verfahren wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Hydralazin und dem aus J. Pharmacol. Exptl.Therap.l5l
(1966) S. 32 —37 bekannten 6-Amino-4-(diallylamino)-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-s-triazin (im folgenden Metabolite B genannt) (Vergleichsverbindungen) hinsichtlich ihrer Wirksamkeit als hypotensive Mittel verglichen: ■
Chronische Abdominalaorten-Dauerkanülen wurden im Nacken von spezifischen phathogenfreien weiblichen Ratten der Art Upjohn Sprague Dawley nach außen verlegt. Der Aortenblutdruck wurde mit einem System aus Übertragungssystem und Polygraph beobachtet. Der mittlere arterielle Blutdruck wurde durch elektrische Integration des Phasendruckes erhalten. Zwei nicht anästhesierte Ratten wurden jeweils oral mit der Testverbindung behandelt. Die Testverbindungen wurden in einem Vehikel, der pro cm3 Wasser 10 mg Carboxymethylcellulose, 4 mg Polysörbat 80 und 0,42 mg Polyporaben enthielt, oder einem geeigneten Träger suspendiert. Die angewendete Menge betrug lOcmVkg. Der mittlere arterielle Blutdruck wurde vor und 4 und 24 Stunden nach oraler Verabreichung der Testverbindung bestimmt.
Nach diesem Testverfahren wurden die folgenden Werte für die antihypertensive Wirksamkeit erhalten:
Verbindung
Wirksamkeit
Blutdruck verminderung 24 Stunden nach
Verabreichung
LD50 (Maus),
mg/kg
1) l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-S^-trimethylen-4-piperidinopyrimidin
2) l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-S^-tetramethylen-4-piperidinopyrimidin
3) Hydralazin (als Vergleichsverbindung)
4) Metabolite B (als Vergleichsverbindung)
-25 bis -35 mm Hg 562 (durchschnittlich
-30 mm Hg) bei
10 mg/kg
-10 mm Hg bei 316
10 mg/kg
-37 mm Hg bei 100
50 mg/kg
-29 mm Hg bei 50 mg/kg 200 -16 mm Hg bei 12,5 mg/kg -13 mm Hg bei 6,25 mg/kg

Claims (2)

Patentansprüche:
1. l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino^-piperidinopyrimidine der allgemeinen Formel I
(D
in der η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, sowie deren Säureanlagerungssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Pyrimidin der allgemeinen Formel II
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