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DE1620534A1 - Verfahren zur Herstellung von Purinnucleosiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Purinnucleosiden

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Publication number
DE1620534A1
DE1620534A1 DE19661620534 DE1620534A DE1620534A1 DE 1620534 A1 DE1620534 A1 DE 1620534A1 DE 19661620534 DE19661620534 DE 19661620534 DE 1620534 A DE1620534 A DE 1620534A DE 1620534 A1 DE1620534 A1 DE 1620534A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carbon atoms
iodine
purine
carboxylic acid
acyl radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19661620534
Other languages
English (en)
Inventor
Mikio Hinjo
Kin-Ichi Imai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
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Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Köln, den 24.1.1966 Fu/Ax
27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).
Verfahren zur Herstellung von PurinnucleoSiden.
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Purinnucleosiden.
Purinnucleoside werden beispielsweise als wichtige Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Purin-5'-nucleotiden verwendet, die weitgehend in der Nahrungsmittelindustrie oder als Medikamente oder biochemische Reagentien für die verschiedensten Zwecke Verwendung finden.
Bekannt ist die Herstellung von Purinnucleosid durch Kondensationsreaktion zwischen einer Purinbase oder deren Derivat und einem Monosaccharid oder dessen Derivat. Die in der Literatur beschriebenen Synthesen werden je nach den funktioneilen Gruppen der Ausgangsmaterialien in zwei Hauptmethoden eingeteilt. Bei der einen Methode wird ein Schwermetallsalz oder ein Trimethylsilylderivat des Purins mit einem 1-halogenierten Derivat des Monosaccharide kondensiert, und bei der anderen Methode wird eine Purinbase oder ihr ET-Acylat mit einem I-O-Acylmonosacoharid kondensiert.
Die erste Methode ist jedoch praktisch nicht für die Herstellung von Purinnucleosiden anwendbar. Erstens muß das 1-halogenierte Monosaccharid verwendet werden, das als solches sehr
909843/1657 ßAD original
instabil ist. und aus dem I-Acylnionosaccharid hergestellt werden muß, das als Ausgangsmaterial bei der anderen Methode dient. Zweitens kann die Verwendung des Schwernietallsalzes des Purina zu einem Produkt führen, das eine nicht abtrennbare Menge des giftigen Schwerniet al Is enthält, v/odurch sich das Produkt für den Verzehr bzw. die Einnahme durch den Menschen nicht eignet. Drittens ist die Ausbeute der Kondensation zwangsläufig niedrig» Die zweite Methode ist daher eindeutig der ersteren überlegen.
Die zweite Methode hat jedoch ebenfalls Hachteile. Beispielsweise ist die Ausbeute nicht hoch genug, auch wenn beliebige bekannte Katalysatoren verwendet werden, und die Reinigung des Produkts ist schwierig, weil eine verhältnismäßig hohe Menge an Nebenprodukten während der Kondensationsreaktion gebildet wird. Bei der zweiten Methode ist somit das Problem zu lösen, die Ausbeute an gewünschtem Kondensat zu erhöhen und die Menge der Nebenprodukte zu verringern.
Bs wurde nun gefunden, daß bei der Kondensation von Purinen mit 1-O-Acyliuonosaccharid überraschenderweise die Ausbeute an Produkt erhöht, die Bildung von Nebenprodukten stark verringert sowie die Reaktionsführung erleichtert wird, wenn im Reaktionssystem gleichzeitig eine Halogenverbindung vorhanden ist.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung von Purinnucleoaiden durch Kondensation einer Ver bindung der Formel
A "9
Rl
(la) 5
909843/1657 0ADORiGiNAL
worin R1, R2 und R^ für Wasserstoff, Hydroxy, Acyloxy, Amino, Acylamino, niederes Alkylthio oder Halogen stehen, der Acylrest der Acyloxy- oder Acylaminogruppe ein Carbonsäureacylrest mit bis zu 18 C-Atomen ist, R. und Rc niedere Alkylreste mit bis zu 4 C-Atomen sind, A an das Stickstoffatom in 7- oder 9-Stellung gebunden ist und für Wasserstoff oder einen Carbonsäureacylrest mit bis zu 18 C-Atomen steht und die gestr-ichelte Linie eine Doppel-bindung in 8- oder 7-3tellung darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Acy1-O-OH-(CHOA')n-CH-CHoOA« (II)
worin Acyl ein Carbonsäureacylrest mit bis zu 7 C-Atomen, A1 V/asserstoff oder ein Carbonsäureacylrest mit bis zu 7 C-Atomen und η 2 oder 3 ist. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen I und II in Gegenwart einer Halogenverbindung, die ausschließlich aus Halogenatomen besteht, durch Erhitzen gemeinsam schmilzt.
Die Reste R^, R2 und R, in den Formeln Ia und Ib stehen für Yfasßerstoff, Halogen (z.B. Chlor, Brom oder Jod), Hydroxy, Amino, Acylamino (z.B. Formamido, Acetamido, Propinylamido, Benzoylamido, Gapryloylamido, Myristoylamido oder Stearoylamido), niederes Alkylthio (z.B. Methylthio, Äthylthio oder Butylthio) oder Acyloxy (z.B. Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Valeryloxy, Benzoyloxy, Capryloyloxy, Myristoyloxy oder Stearoyloxy). Die Reste R. und R,- sind niedere Alkylreste (z.B. Lie thy 1, Ä'thyl, Butyl oder Isobutyl), und A ist Wasserstoff oder Carbonsäureacyl (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Benzoyl, Capryloyl, Myristoyl oder Stearoyl).
Der Carbonsäureacylrest, der in Formel II durch Acyl oder A1 dargestellt ist, ist beispielsweise Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Monochloracetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Benzoyl oder p-Nitrobenzoyl.
909843/1657 BADORIGiNAL
Beispiele von .Halogenverbindungen, die ausschließlich aus Halogenatomen bestehen, sind Jod, Brom oder Jodtrichlorid.
Wenn die beiden Verbindungen der Formeln I und II in Gegenwart der Halogenverbindungen auf eine Temperatur von etwa 120-195°0 erhitzt werden, findet die Kondensationsreaktion statt. Die Reaktion kann unter Normaldruck oder vermindertem Druck durchgeführt werden. Es ist gewöhnlich vorteilhaft, die Reaktion unter Normaldruck zu beginnen und sie unter vermindertem Druck zu vollenden.
Die erforderliche Lienge der als Katalysator dienenden Halogenverbindung ist ziemlich gering, nämlich 0,1-10$, vorzugsweise 0,5-1 »5 Grew»-/», bezogen auf das Gesamtgewicht der Ausgangsmaterialien (I) und (II). Die Halogenverbindung kann dem Reaktionsgemisch auf einmal oder nach und nach zugegeben werden. Sie kann auch vor den Erhitzen zugesetzt werden.
Bach Beendigung der vorstehend beschriebenen Reaktion läßt sich das gebildete Kondensat gegebenenfalls leicht in üblicher V/eise abtrennen. Beispielsweise kann es nit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dichlormethan', extrahiert werden. Im erhaltenen Kondensat können die Hydroxylgruppen cles Zuckeranteils frei oder acyliert sein. Dies hängt vom verwendeten Ausgangsmateril (II) ab. Im letzteren Fall läßt sich das O'-Acylkondensat gegebenenfalls leicht in das 0'-freie Kondensat durch übliche Alkalihydrolyse unter Verwendung eines Alkalialkoliolats, wie Natriunimethylat oder Kaliumäthylat, umwandeln.
Auf diese Weise lassen sich vorteilhaft zahlreiche purinnucleoside herstellen, z.B.:
1) 7-ß-D-Glucopyranosy!theophyllin
2)7-ß-D-Ribofuranosy!theophyllin
3) 2,6-Diacetamido-9-ß-D-glucopyranosylpurin
4) 9-ß-D-Glucopyranosylpurin
5) 7-(2',3 r,5r-tri-0-Berzoyl-ß-D-ribofuranosyl)theophyllin
6) 2,6-Diacetamido-9-(2«,3 *,5'-tri-O-benzoyl-ß-D-ribofuranosyl) pruin
7) 2,G-Biehlor-g-(2', 3 r, 5 '-tri-0-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin
90 9843/1657 ßAD original
8) 2,6-Dichlor-7-(2f ,3 »,5 »-tri-O-benzoyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin
9) 2,6-Dihydroxy-9-(2»,3*»5»-tri-0-fo:rayl-ß~D-ribofuranosyl)-purin
10) 2,6-Diamino-9-(2 *,3 V, 5»-tri-O-propyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin
11) 2,6-Diacetoxy-7-(2»,3»,5'-tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin
12) 1,3-Diäthyl-7-(2»,3»,5'-tri-O-butyryl-ß-D-ribofuranoayixanthin
13) 9-(2%3 Ί5»-Tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)purin
14) 2,6-Dichlor-7-(2 »,3·,4'»5'-tetra-O-benzoyl-ß-D-glucopyranosyl)purin
15) 7-(2 *,3»,4·15f-Tetra-0-benzoyl-ß-D-glucopyranosyl)theophyllin
16) 2-Methylthio-6-acetamido-9-(2«,3·,5»-tri-O-acetyl-ß-D-ribof uranosyl)purin
17) 2,6,8-Trichlor-9-(2·,3*,5»-tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin
18) 6-Acetamido-8-methylthio-9-(2»,3f15»-tri-O-acetyl-ß-D-ribof uranosyl) purin
19) 2,6-Distearoylamido-9-(2*,3 S5 »-tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)purin
20) 2,6-Dimyristoyloxy-9~(2»,3',5 *-tri-0-benzoyl^ß-D-ribofuranosyl)purin
Beim Verfahren gemäß der Erfindung verläuft die Reaktion mild unter Bildung von weit weniger Nebenprodukten ala bei Verwendung von bekannten Katalysatoren. Das gewünschte Kondensat wird somit in höherer Ausbeute erhalten, und die Aufarbeitung läßt sich leichter durchführ*;n#-
In den folgenden Beispielen sind sämtliche Temperaturen unkorrigiert, und die Mengenangaben beziehen sich auf das Gewicht·
SAO ORIGINAL 909843/T657
Beispiel 1 "
5,0 g i-O-Acetyl^^S-tri-O-benzoyl-ß-D-ribofuranose werden auf dein Ölbad bei 140-1450O geschmolzen, worauf 1,38 g 2,6-Diacetamido-9(oder 7)-acetylpurin (Schmelzpunkt 245-2480C unter Zersetzung) und 200 mg Jod zugesetzt werden. Das Gemisch wird 5 Minuten bei Normaldruck und dann 15 Minuten unter vermindertem Druck von 20 mm Hg auf dem Ölbad unter Rühren bei 170-1750C gehalten. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird abdestilliert, wobei ein rohes Kondensat als Reaktionsprodukt zurückbleibt.
Zum Rückstand v/erden 70 ml 2,5/iiges Hatriummethoxyd gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Die lösung wird durch Zusatz von wässriger 1n-Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Die erhaltene lösung wird durch eine Säule (3,5 cm Durchmesser, 37 cm Höhe) Ionenaustauschharz "Dowex-1 X-8» (The Dow Chemical Co., 74-149-U, Chloridform) gegebene Die Säule wird mit 3*550 ml einer 0,01-molaren Ammoniumchloridpufferlösung (pH 10,5) eluiert.
Nach Behandlung mit Aktivkohle zur Entfernung der vorhandenen anorganischen Salze wird die Lösung auf etwa 3 ml eingeengt und über Nacht stehen gelassen, wobei sich Kristalle bilden. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wobei 792 mg 2,6-Diamino-9-ß-D-ribofuranosylpurin in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 238°C erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 59?£, bezogen auf eingesetztes 2,6-Diacetamido-9 (oder 7)-acetylpurin.
Elementaranalyse: ,O4N6: C 5 H N
Berechnet für C10H^ 42,55 5 ,00 29,78
Gefunden: r ,22 42,37 ,28 29,64
Λ ι^ι ·!
908843/1657
Bei Verwendung von 80 mg Brom an Stelle von 200 mg Jod beim vorstehend beschriebenen Versuch werden im wesentlichen die gleichen Ergebnisse erhalten.
Bei Verwendung von p-Toluolsulfonsäure als bekannten Katalysator an Stelle von Jod beim vorstehend beschriebenen Versuch wird rohes 2,6~Diamino-9-ß-D~ribofuranosylpurin in einer Ausbeute von 50$ erhalten.
Beispiel 2
1,512 g 1-0-Acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-ß-D-ribofuranose werden durch Erhitzen auf dem Ölbad geschmolzen. Anschließend werden 540 mg Theophyllin und 30 mg Jod zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 5 Minuten unter Normaldruck und dann 20 Minuten unter vermindertem Druck auf dem Ölbad bei 16O-165°C gehalten.
Das Reaktionsgetiiseh wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit Chloroform extrahiert und mit liatriummethoxyd behandelt« Das Reaktionsgenisch wird mit Dowex-Ionenaustauschharz wie in Beispiel 1 behandelt, wobei 759 mg 7-ß-D-Ribofurano· sy!theophyllin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 188-190°0 erhalten werden«, Die Ausbeute beträgt 81$, bezogen auf das eingesetzte Theophyllin.
Elementaranalyse; Berechnet für C^H^gOgN^: 17f94-$ H"
Gefunden: 17,93$ 1
Bei Verwendung von 20 mg Jodtrichlorid an Stelle von 30 mg Jod beim vorstehend beschriebenen Versuch wird im wesentlichen das gleiche Ergebnis erhalten.
Bei Verwendung von p-Toluolsulfonsäure als bekannten Katalysator an Stelle von Jod beim vorstehend beschriebenen Versuch wird rohes 7-ß-Ribofuranosyltheophyllin in einer Ausbeute von 62$ erhaltene - .,-,'. ,.:^ :
8AD ORIGINAL 80984 3/16 57 ^ ^
Beispiel 3
16»9 g i^^fS-Tetra-O-acetyl-D-ribofuranose werden auf dem Ölbad bei 1300C geschmolzen und dann mit 9»5 g 2,6-Dichlorpurin und 250 mg Jod versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten auf dem Ölbad bei 13O-135°C und 20 mm Hg gehalten. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Dichlormethan extrahiert·
Die Dichlormethanlösung wird durch eine Säule gegeben, die mit 500 mg Silicagel gefüllt ist. Die Säule wird mit Dichlormethan eluiert und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 20 g 2,6-Dichlor-9-(2*,3 *»5»-tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)purin als farbloser Sirup zuiU&bleiben. Die Ausbeute beträgt 90$, bezogen auf eingesetztes 2,6-Dichlorpurin»
Bei Verwendung von 80 mg Brom an Stelle von 250 mg Jod bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren wird im wesentlichen das gleiche Ergebnis erhalten. Bei Verwendung von Sulfaminsäure als bekannten Katalysator an Stelle von Jod beim vorstehend beschriebenen Versuch wird rohes 2,6-Dichlor-9-(2l,3 '» 5t-tri-0-acetyl-ß-D-ribofuranoeyl)purin in einer Ausbeute von 75# erhalten.
Beispiel 4
2,5 g 1-0-Acetyl-2,3|5-tri-0-benzoyl-D-ribofuranoee werden auf dem Ölbad durch Erhitzen auf 140-H5°C geschmolzen und dann mit 1,2 g 6-Benzamidopurin und 50 mg Jod versetzt. Das Gemisch wird auf dem Ölbad 15 Minuten bei Normaldruck und dann 30 Minuten unter vermindertem Druck von 20 mm Hg jeweils bei 160-1700O gehalten.
Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit 40 ml Chloroform extriaiert. Das Chloroform wird abdestilliert. Zum erhaltenen Rückstand werden 50 ml einer 2,5#igen Natriummethoxydlösung gegeben, Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückflußkühler erhitzt.
90 9843/1657 Bad
Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure neutralisiert und eingeengt. Zum Rückstand wird eine geringe Wassermenge gegeben, worauf erneut eingeengt wird und ein hellbrauner Rückstand erhalten wird, der aus Wasser uigkristallisiert wird, wobei 0,6 g Adenosin in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 23O0C erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 45$, bezogen auf eingesetztes 6-Benzamidopurin,
Elementaranalyse t J3 H JT
Berechnet für C10H1^O4N5: 44,94 4,90 26,21 Gefunden: 45,15 5,12 26,49
Spezifische Drehung [oci^2 = -60,0° (0,7$ in Wasser)
Bei Verwendung von 20 mg Brom an Stelle von 50 mg Jod beim vorstehend beschriebenen Versuch wird im wesentlichen das gleiche Ergebnis erhalten·
Bei Verwendung von p-Toluolsulfonsäure als bekannter Katalysator an Stelle von Jod wird beim vorstehend beschriebenen Versuch rohes Adenoein in einer Ausbeute von 35$ erhalten,
Beispiel 5
7,6 g i-O-Acetyl^^jS-tri-O-benzoyl-ß-D-ribofuranose warden auf dem Ölbad durch Erhitzen auf 140-1450O geschmolzen und dann mit 2,7 g Acetylhypoxanthin und 150 mg Jod versetzt. Das Gemisch wird unter Normaldruck 1 Stunde und dann unter vermindertem Druck von 20 mm Hg 30 Minuten auf dem Ölbad bei 170-1750C gehalten.
Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise wird das Reaktionsgemisch durch die Säule des Ionenaustauschharzes "Dowex-5O'f (The Dow Chemical Co., 74-149 M» H+-SOoTi)gegeben. Die Säule wird mit Wasser eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei Inosin in form von farblosen Kristallen erhalten wird, (Ausbeute 12$, bezogen auf Acetylhypoxanthin).
90984 3/1657 BAD
-' 10 -
Bei Verwendung von 100 mg Jodtrichlorid an Stelle von 150 mg Jod beim vorstehend beschriebenen Versuch wird im wesentlichen das gleiche Ergebnis erhalten.
Bei Verwendung von Eisen(lII)-Chlorid als bekannter Katalysa-* tor an Stelle von Jod beim vorstehend beschriebenen Verfahren wird Inosin in einer Ausbeute von 2$ erhalten.
9Ό98 4 3/1657

Claims (3)

162053V - ii - Patentansprüche
1.) Verfahren zur Herstellung von Purinnucleosiden durch Kondensation von
I) Verbindungen der allgemeinen Formel
(la)
(Ib)
worin R^, R2 und R, für Wasserstoff, Hydroxy, Aeyloxy, Amino, Acylamino, niederes Alkylthio oder Halogen stehen, der Acylrest der Aeyloxy- oder Acylaminogruppe ein Carbonsäureacylrest mit bis zu 18 C-Atomen ist, Rj, und R,- niedere Alkylreste mit bis zu 4 C-Atomen sind, A an das Stickstoffatom in 7- oder 9-Stellung gebunden ist und Wasserstoff oder einen Carbonsäureacylrest mit bis zu 18 C-Atomen bedeutet und die gestrichelte Linie eine Doppelblndung in 8- oder 7-Stellung darstellt mit
II) Verbindungen der allgemeinen Formel
t 0-
Acyl-0-CH-(CHOA* Jn-CH-
umsetzt, worin Acyl einen Carbonsäureacylrest mit bis zu 7 C-Atomen, A1 Wasserstoff oder einen. Carbonsäureacylrest mit bis zu 7 C-Atomen bedeuten und η 2 oder 3 ist* dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen I und II in Gegenwart einer aus Halogenatomen bestehenden Halogenverbindung durch Erhitzen gemeinsam schmilzt»
BAD ORIGINAL •09843/1657
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenverbindung Jod, Brom oder Jodtrichlorid eingesetzt wird.
3.) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgemisch auf Temperaturen im Bereich von 120 bis 195°C erhitzt wird.
ORIGINAL 909843/ 1657
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