DE1620567B - Tetrahydroisochinohn derivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Tetrahydroisochinolinderivate der allgemeinen Formel

CH₂-R

in der R einen 3,5-Dimethoxyphenyl-, Trimethoxyphenyl- oder 3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenylrest bedeutet, deren nichttoxische Salze mit Sauren, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Es wurde gefunden, daß die obigen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle Bronchodilatatoren oder cardiotonische Mittel darstellen. Sie wurden hinsichtlich ihrer bronchodilatatorischen Wirkung und ihrer Toxizität mit dem bekannten Isoproterenol (N-Isopropyl-noradrenalinsulfat) verglichen.

Bronchodilatatorische Wirkung

Isolierte Präparate vom Trachealmuskel von Meerschweinchen wurden zur Bestimmung zu bronchodilatatorischen Wirkung verwendet. Es wurden Meerschweinchen mit einem Gewicht von 250 bis 400 g durch Schlageinwirkung getötet und aus der Oberschenkelarterie ausbluten gelassen. Es wurde die gesamte Luftröhre entfernt, in Tyrodelösung bei Zimmertemperatur eingelegt und sorgfältig von anhaftendem Gewebe befreit. Die Luftröhre wurde in 12 bis 14 Ringe von gleicher Breite unterteilt, und jeder Ring wurde durch einen Schnitt durch den Knorpel gegenüber dem muskulären Anteil geöffnet. Es wurde eine sogenannte »Trachealkette« (Ta k a g i und Mitarbeiter, Chem. Pharm. Bulletin, 6, S. 716 [1958]) hergestellt, indem 6 bis 7 Stücke jeweils mit den Enden aneinander geheftet wurden, so daß der muskuläre Teil jedes Stückes verlängert wurde. Die Ketten wurden in frische Tyrodelösung eingelegt und über Nacht bei etwa 5° C in einem Eisschrank stehengelassen. Zu dem Versuch wurde eine der Ketten in einem mit Tyrodelösung gefüllten Organbad bei 37 ± 1° C aufgehängt, in das Bad wurde kontinuierlich Luft eingeblasen. Die Reaktionen der Kette wurde auf einem Kymograph mittels eines Hebelarmes aufgezeichnet. Die bronchodilatatorische Wirkung wurde bewertet, indem eine kumulative Kurve des Ansprechens auf die Dosis der untersuchten Verbindung gezeichnet wurde; sie wurde als pD₂-Wert ausgedrückt

ίο (Archs Int. Pharmacodyn Ther. [1963], S. 143 bis 240 und 299.) Der pD₂-Wert ist der negative Logarithmus der molaren Konzentration, welche eine 50%ige Relaxation der in maximaler Kontraktion vorliegenden Trachealkette, welche durch Histamindihydrochlorid mit einer Endkonzentration von 1 χ 10~⁵g/ml hervorgerufen wurde, bewirkte.

Die Werte in den Tabellen geben die Mittelwerte von pD₂-Werten an, die in mindestens 8, jedoch in der Regel mehr als 10 Experimenten erhalten wurden.

20

Akute Toxizität

Die Verbindungen wurden subcutan bzw. intravenös an ddY-männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht von 18 bis 22 g Gewicht appliziert, mit Ausnahme der drei durch Kreuze gekennzeichneten Fälle, bei denen die Verbindungen intraperitoneal in Form einer Suspension appliziert wurden. Die injizierte Menge wurde auf 0,2 ml pro 10 g Körpergewicht eingestellt, und der LD₅₀-Wert wurde 72 Stunden nach der Applikation nach der Annäherungsmethode bestimmt.

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind von den folgenden Tabellen wiedergegeben, im einzelnen sind gezeigt in

Tabelle I die bronchodilatatorische Wirkung und akute Toxizität von drei erfindungsgemäßen Verbindungen,

Tabelle II die bronchodilatatorische Wirkung und akute Toxizität von Salzen des l-(3',4',5'-Tri-

methoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolins.

35

Tabelle I

Vorbindung HO
HO

NH · HCI
CH₂ — R-

R =

R =

OCH₃

OCH₃

OCH₃

OCH₃

OCH₃

Bronchodilalatorische Wirkung

P D₂

8,81

7,80

Wirkungsverhältnis

8500

830

Verhältnis der
Wirkungsdauer

>4

>3

LD₅₀ an Mäusen
(mg/kg)

1600

1600

145

130

Fortsetzung

Verbindung HO ■
HO

Bronchodilatatorische Wirkung

ρ D₂

Wirkungsverhältnis

Verhältnis der
Wirkungsdauer

LD₅₀ an Mäusen

(mg/kg)

OCH₃

R =

OH

7,74 725

>3

1600

92

OCH₃

Isoproterenol-sulfat

Tabelle II

7,8

Salze des 1-(3',4',5'-Tn- niethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolins	Broncho- dilatatorische Aktivität IpD2)	LD50 i. v. an Mäusen (mg/kg)
Hydrochlorid Nitrat Phosphat Sulfat ...	8,81 8,76 8,90 8,68 8,64 8,66 8,00 8,14 8,65 8,54 8,68 8,65 9,22 8,50 ' 8,60	145 130 124 109 108 143 116 123 121 >300+ 118 132 >300 + 144 142
Perchlorat Malonat Maleat Citrat	7,64	>300 +
Itaconat Sebacat Benzolsulfonat p-Toluolsulfonat α-Naphthalinsulfonat .. Saccharinat C\elohe.\ylsulfamat . . .
Freie Base

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise 3,4-Dihydroxyphenäthylamin mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

R₁-CH₂-CHO ' ' II

oder einem Glycidsäurederivat der allgemeinen Formel R₁-CH CH-COOZ III

worin R₁ einen 3,5-Dimethoxyphenyl- oder einen Trimethoxyphenylrest und Z einen Alkylrest oder ein Alkalimetallatom bedeutet, in saurem Medium umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Verbindung, in der R₁ einen 3,4,5-Trimethoxybenzylrest bedeutet, mit einer Mineralsäure partiell hydrolysiert und/oder die erhaltene Base mit Säuren in Salze überführt. Die Kondensätionsreaktiqn kann durchgeführt werden, indem 3,4-Dihydroxyphenäthylamin, vorzugsweise in Form eines Salzes, und der Alkylester oder das Alkalisalz der Glycidsäure der allgemeinen For-

1000

500

120

mel III in saurem Milieu vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 20 bis 80⁰C, vermischt werden. Der pH-Wert kann mit einer üblichen Säure, wie Salzsäure oder Essigsäure, eingestellt werden. Vorzugsweise werden beide Reaktionskomponenten in äquimolarem Verhältnis in Gegenwart von Wasser oder mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, oder deren Gemisch umgesetzt. Unter den sauren Reaktionsbedingungen entsteht aus der Glycidsäureverbindung der Aldehyd der allgemeinen Formel II.

Wählt man bei der gegebenenfalls anschließenden Hydrolyse des l-(3',4',5'-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins Salzsäure als Hydrolysemittel, so wird vorzugsweise mehrere Stunden auf eine Temperatur zwischen 90 und 12O⁰C unter normalen Atmosphärendruck erhitzt. Wenn konzentrierte Bromwasserstoffsäure als Hydrolysemittel verwendet wird, sollte die partielle Hydrolyse bei einer Temperatur von weniger als .100° C durchgeführt werden. Bei Verwendung von Schwefelsäure wird die Hydrolyse vorzugsweise bei 30 bis 40° C durchgeführt. Schärfere Bedingungen führen zur Hydrolyse aller Methoxyreste. "■'■■■

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiell

4,7 g Natrium-3-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-glycidat und 2,8 g 3,4-Dihydroxyphenäthylamin-hydrochlorid wurden in 250 ml Wasser gelöst. 7 ml 10%ige Salzsäure und 7 ml Essigsäure wurden zur Lösung zugefügt, und die Lösung wurde bei 37°C 120 Stunden stehengelassen. Nach dem Abfiltrieren des erhaltenen Niederschlages wurde das Filtrat mit Aktivkohle entfärbt und zur Entfernung von Wasser eingedampft. Die erhaltenen Kristalle wurden abgetrennt und zweimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,25 g 1 - (3',4',5') - Trimethoxybenzyl) - 6,7 - dihydroxy -1,2,3, ^-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 224,5 bis 226° C (Zersetzung) erhalten wurden.

Analyse: C₁₉H₂₄O₅NCl.

Berechnet ... C 59,76, H 6,34, N 3,67, Cl 9,38%; gefunden .... C 59,72, H 6,33, N 3,96, Cl 9,20%.

Beispiel 2

Eine Lösung von 5,7 g Natrium-3-(3',5'-dimethoxyphenyl)-glycidat in 270 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 4 g 3,4-Dihydroxyphenäthylamin-hydrochlorid in 60 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde

Analyse: C₁₉H

Berechnet
gefunden .

.24O₅NCl.

.. C 59,76, H 6,34, N 3,67, Cl 9,28%; .. C 59,76, H 6,06, N 3,75, Cl 9,19%.

durch Zugabe von 2,3 ml 10%iger Salzsäure und 2,3 ml Essigsäure auf den pH-Wert 2,6 bis 2,8 eingestellt, 96 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, wobei 2,5 g 1-(3',5'-Dimethoxy benzyl)- 6,7 -dihydroxy -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin-hydrochlorid erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus Methanol—Äther umkristallisiert; man erhielt farblose Prismen; F. 247,5 bis 249°C (Zersetzung).

Analyse: C₁₈H₂₂NO₄Cl.

Berechnet ... C 61,55, H 6,31, N 3,99, Cl 10,09%; gefunden .... C 61,34, H 6,36, N 3,89, Cl 10,10%.

B e i s ρ i e 1 3 '⁵

Eine Lösung von 10,6 g Natrium-3-(2',3',4'-trimethoxyphenyl)-glycidat in 90 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 6,3 g 3,4-DihydroxyphenäthyIamin-hydrochlorid in 400 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde bei 30 bis 32° C 46 Stunden gerührt, nachdem der pH-Wert mit Salzsäure und Essigsäure auf 3,8 bis 4,0 eingestellt worden war; nach anschließender Einstellung des pH-Wertes auf 3,0 bis 3,4 mit den gleichen Säuren wurde weitere 24 Stunden gerührt. Die ausgefallene harzartige Substanz wurde abfiltriert und das Filtrat zur Entfernung von Wasser unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthanol extrahiert, und Äther wurde zur Äthanollösung zugefügt. Beim Reiben kristallisierten aus der Lösung 3,7 g l-(2',3',4'-Trimethoxybenzyl)-6,7 - dihydroxy -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin - hydrochlorid aus.

Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aceton-Äther wurden farblose Prismen vom Schmelzpunkt 199,5 bis 201°C (Zersetzung) erhalten.

40

Beispiel 4

2,25 g 3,4-Dihydroxyphenäthylamin-hydrochlorid und 2,5 g 3,4,5-Trimethoxyphenylacetaldehyd wurden in einem Gemisch von 15 ml Methanol und 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Salzsäure auf den pH-Wert 2,0 bis 2,2 eingestellt und bei 25 bis 30⁰C 21 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zur Entfernung von Methanol eingedampft, zur Entfernung von wasserunlöslichen Substanzen mit Äther extrahiert und zur Entfernung von Wasser eingedampft. Auf diese Weise erhielt man 2,7 g 1 -(3',4',5'-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid in Form von Kristallen; F. 224,5 bis 226° C (Zersetzung) nach dem Umkristallisieren aus Methanol.

Analyse: C₁₉H₂₄O₅NCl.

Berechnet ... C 59,76, H 6,34, N 3,67, Cl 9,28%; gefunden .... C 59,74, H 6,11, N 3,50, Cl 9,09%.

Beispiel 5

1 g 1 -(3',4',5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid wurde zu 35 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die entstandenen Kristalle abfiltriert, wobei 0,8 g l-(3',5'-Dimethoxy-4'-hydroxybenzy 1) - 6,7 - dihydroxy -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 245 bis 247° C (Zersetzung) erhalten wurden. Nach dem Umkristallisieren der Kristalle aus verdünnter Salzsäure wurde ein farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 248,5 bis 249° C (Zersetzung) erhalten.

Analyse: C₁₈H₂₂NO₅Cl.

Berechnet ..." C 58,77, H 6,03, Cl 9,64%; gefunden .... C 58,97, H 5,69, Cl 9,61%.

Nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren oder nach einem der üblichen Verfahren zur Überführung einer Base in ein Salz können unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen die in der folgenden Tabelle aufgezählten Salze von 1 -(3',4',5'-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin bzw. die freie Base erhalten werden:

Verbindung

F. (⁰C) Aussehen der Kristalle

Nitrat

Phosphat

Sulfat

Perchlorat

Malonat

Maleat

Citrat

Itaconat

Sebacat

Benzolsulfonat

Paratoluolsulfonat ..
a-Naphthalinsiilfonat

Saccharinat

Cyclohexylsulfamat..
Freie Base*)

131	bis	132	(Zersetzung)
180	bis	181	(Zersetzung)
173	bis	174	(Zersetzung)
188	bis	189	(Zersetzung)
186			(Zersetzung)
209	bis	210	(Zersetzung)
180			(Zersetzung)
166	bis	167	(Zersetzung)
125	bis	127
203	bis	204,5	(Zersetzung)
202,5	bis	204	(Zersetzung)
219	bis	220	(Zersetzung)
220			(Zersetzung)
170	bis	172
201			(Zersetzung)

schwach
farblose
farblose
farblose
farblose
farblose
farblose
farblose
farblose
farblose
farblose
farblose
farblose
farblose
farblose

gelbe Prismen

feine Nadeln

Prismen

feine Nadeln

Prismen

Stäbchen

feine Nadeln

Nadeln

Prismen

Prismen

Prismen

Prismen

feine Prismen

feine Nadeln

Prismen

*) Das freie l-P'.'T.S'-TrimethoxybenzylJ-öJ-dihydroxy-l^.S.'t-tetrahydroisochinolin wurde hergestellt durch Nemnilisitioii dos Mydrochlorids mit Natriumbicarbonat, Extraktion der freigesetzten Base mit Chloroform und Umkristallisation des Extrakts aus n-Hcxan.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Tetrahydroisochinolin-derivate der allgemeinen Formel

NH

CH₂-R

in der R einen 3,5-Dimethoxyphenyl-, Trimethoxyphenyl- oder 3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenylrest bedeutet, sowie deren nichttoxische Salze mit Säuren.

2. 1 -(3',4',5'-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und dessen nichttoxische Salze mit Säuren.

3. Verfahren zur Herstellung der Tetrahydroisochinolin-derivate gemäß Anspruch 1, dadurch ge-

kennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3,4-Dihydroxyphenäthylamin mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

R₁-CH₂-CHO

oder einem Glycidsäurederivat der allgemeinen Formel

R₁-CH CH-COOZ III

worin R₁ einen 3,5-Dimethoxyphenyl- oder Trimethoxyphenylrest und Z einen Alkylrest oder ein Alkalimetallatom bedeutet, in saurem Medium umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Verbindung, in der R₁ einen 3,4,5-Trimethoxyphenylrest bedeutet, mit einer Mineralsäure partiell hydrolysiert und/oder erhaltene Basen mit Säuren in Salze überfuhrt.

009 587/379