DE1620567B

DE1620567B - Tetrahydroisoquinone derivatives and a process for their preparation

Info

Publication number: DE1620567B
Authority: DE
Inventors: Warabi; Yamato Eisaku; Yamagata Osamu; Tokio; iwazawa Yoshio Urawa Kunhara Sumio Osaka; Mashimo. Kiyohiko (Japan)
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp

Description

Die Erfindung betrifft neue Tetrahydroisochinolinderivate der allgemeinen FormelThe invention relates to new tetrahydroisoquinoline derivatives of the general formula

CH₂-RCH ₂ -R

in der R einen 3,5-Dimethoxyphenyl-, Trimethoxyphenyl- oder 3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenylrest bedeutet, deren nichttoxische Salze mit Sauren, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.in which R is a 3,5-dimethoxyphenyl-, trimethoxyphenyl- or 3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl radical, their non-toxic salts with acids, as well as a method of making them.

Es wurde gefunden, daß die obigen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle Bronchodilatatoren oder cardiotonische Mittel darstellen. Sie wurden hinsichtlich ihrer bronchodilatatorischen Wirkung und ihrer Toxizität mit dem bekannten Isoproterenol (N-Isopropyl-noradrenalinsulfat) verglichen. It has been found that the above new compounds of general formula I are valuable bronchodilators or represent cardiotonic agents. They were assessed for their bronchodilator effects and their toxicity compared to the well-known isoproterenol (N-isopropyl noradrenaline sulfate).

Bronchodilatatorische WirkungBronchodilatory effect

Isolierte Präparate vom Trachealmuskel von Meerschweinchen wurden zur Bestimmung zu bronchodilatatorischen Wirkung verwendet. Es wurden Meerschweinchen mit einem Gewicht von 250 bis 400 g durch Schlageinwirkung getötet und aus der Oberschenkelarterie ausbluten gelassen. Es wurde die gesamte Luftröhre entfernt, in Tyrodelösung bei Zimmertemperatur eingelegt und sorgfältig von anhaftendem Gewebe befreit. Die Luftröhre wurde in 12 bis 14 Ringe von gleicher Breite unterteilt, und jeder Ring wurde durch einen Schnitt durch den Knorpel gegenüber dem muskulären Anteil geöffnet. Es wurde eine sogenannte »Trachealkette« (Ta k a g i und Mitarbeiter, Chem. Pharm. Bulletin, 6, S. 716 [1958]) hergestellt, indem 6 bis 7 Stücke jeweils mit den Enden aneinander geheftet wurden, so daß der muskuläre Teil jedes Stückes verlängert wurde. Die Ketten wurden in frische Tyrodelösung eingelegt und über Nacht bei etwa 5° C in einem Eisschrank stehengelassen. Zu dem Versuch wurde eine der Ketten in einem mit Tyrodelösung gefüllten Organbad bei 37 ± 1° C aufgehängt, in das Bad wurde kontinuierlich Luft eingeblasen. Die Reaktionen der Kette wurde auf einem Kymograph mittels eines Hebelarmes aufgezeichnet. Die bronchodilatatorische Wirkung wurde bewertet, indem eine kumulative Kurve des Ansprechens auf die Dosis der untersuchten Verbindung gezeichnet wurde; sie wurde als pD₂-Wert ausgedrücktIsolated preparations from the tracheal muscle of guinea pigs were used to determine the bronchodilator effect. Guinea pigs weighing 250 to 400 g were sacrificed by impact and bleeded from the femoral artery. The entire windpipe was removed, placed in Tyrode solution at room temperature and carefully freed from adhering tissue. The trachea was divided into 12 to 14 rings of equal width, and each ring was opened to the muscular portion by a cut through the cartilage. A so-called "tracheal chain" (Ta kagi et al., Chem. Pharm. Bulletin, 6, p. 716 [1958]) was produced by pinning 6 to 7 pieces together with the ends so that the muscular part of each piece was extended. The chains were placed in fresh Tyrode solution and left in a refrigerator at about 5 ° C. overnight. For the experiment, one of the chains was suspended in an organ bath filled with Tyrode solution at 37 ± 1 ° C., and air was continuously blown into the bath. The reactions of the chain were recorded on a kymograph using a lever arm. The bronchodilator effect was assessed by drawing a cumulative curve of the dose response of the compound under study; it was expressed as the pD ₂ value

ίο (Archs Int. Pharmacodyn Ther. [1963], S. 143 bis 240 und 299.) Der pD₂-Wert ist der negative Logarithmus der molaren Konzentration, welche eine 50%ige Relaxation der in maximaler Kontraktion vorliegenden Trachealkette, welche durch Histamindihydrochlorid mit einer Endkonzentration von 1 χ 10~⁵g/ml hervorgerufen wurde, bewirkte.ίο (Archs Int. Pharmacodyn Ther. [1963], pp. 143 to 240 and 299.) The pD ₂ value is the negative logarithm of the molar concentration, which results in a 50% relaxation of the tracheal chain present in maximum contraction, which is caused by histamine dihydrochloride with a final concentration of 1 χ 10 ~ ⁵ g ml was induced / caused.

Die Werte in den Tabellen geben die Mittelwerte von pD₂-Werten an, die in mindestens 8, jedoch in der Regel mehr als 10 Experimenten erhalten wurden.The values in the tables indicate the mean _{values of pD 2} values which were obtained in at least 8, but generally more than 10, experiments.

2020th

Akute Toxizitätacute toxicity

Die Verbindungen wurden subcutan bzw. intravenös an ddY-männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht von 18 bis 22 g Gewicht appliziert, mit Ausnahme der drei durch Kreuze gekennzeichneten Fälle, bei denen die Verbindungen intraperitoneal in Form einer Suspension appliziert wurden. Die injizierte Menge wurde auf 0,2 ml pro 10 g Körpergewicht eingestellt, und der LD₅₀-Wert wurde 72 Stunden nach der Applikation nach der Annäherungsmethode bestimmt. The compounds were administered subcutaneously or intravenously to ddY male mice with a body weight of 18 to 22 g, with the exception of the three cases marked by crosses in which the compounds were administered intraperitoneally in the form of a suspension. The amount injected was adjusted to 0.2 ml per 10 g of body weight, and the LD ₅₀ value was determined 72 hours after the application by the approximation method.

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind von den folgenden Tabellen wiedergegeben, im einzelnen sind gezeigt inThe results of these investigations are given in the following tables, in detail shown in

Tabelle I die bronchodilatatorische Wirkung und akute Toxizität von drei erfindungsgemäßen Verbindungen, Table I the bronchodilator effect and acute toxicity of three compounds according to the invention,

Tabelle II die bronchodilatatorische Wirkung und akute Toxizität von Salzen des l-(3',4',5'-Tri-Table II the bronchodilator effect and acute toxicity of salts of the l- (3 ', 4', 5'-tri-

methoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolins. methoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.

3535

Table I.

Vorbindung HO
HOPre-binding HO
HO

NH · HCI
CH₂ — R-NH · HCI
CH ₂ - R-

R =R =

OCH₃ OCH ₃

Bronchodilalatorische WirkungBronchodilatory effect

P D₂ PD ₂

8,818.81

7,807.80

Wirkungsverhältnis Effect ratio

85008500

830830

Verhältnis der
WirkungsdauerRatio of
Duration of action

>4> 4

>3> 3

LD₅₀ an Mäusen
(mg/kg)LD ₅₀ in mice
(mg / kg)

16001600

145145

130130

Fortsetzungcontinuation

Verbindung HO ■
HOConnection HO ■
HO

Bronchodilatatorische WirkungBronchodilatory effect

ρ D₂ ρ D ₂

Wirkungsverhältnis Effect ratio

Verhältnis der
WirkungsdauerRatio of
Duration of action

LD₅₀ an MäusenLD ₅₀ in mice

(mg/kg)(mg / kg)

OCH₃ OCH ₃

R =R =

OHOH

7,74 7257.74 725

>3> 3

16001600

9292

OCH₃ OCH ₃

Isoproterenol-sulfatIsoproterenol sulfate

Table II

7,87.8

Salze des 1-(3',4',5'-Tn-
niethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinsSalts of 1- (3 ', 4', 5'-Tn-
niethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Broncho-
dilatatorische
Aktivität
IpD₂) Bronchial
dilatory
activity
IpD ₂ ) LD₅₀
i. v. an Mäusen
(mg/kg)LD ₅₀
iv on mice
(mg / kg) Hydrochlorid
Nitrat
Phosphat
Sulfat ...Hydrochloride
nitrate
phosphate
Sulfate ... 8,81
8,76
8,90
8,68
8,64
8,66
8,00
8,14
8,65
8,54
8,68
8,65
9,22
8,50 '
8,608.81
8.76
8.90
8.68
8.64
8.66
8.00
8.14
8.65
8.54
8.68
8.65
9.22
8.50 '
8.60 145
130
124
109
108
143
116
123
121
>300⁺
118
132
>300 ⁺
144
142145
130
124
109
108
143
116
123
121
> 300 ⁺
118
132
> 300 ⁺
144
142 Perchlorat
Malonat
Maleat
Citrat Perchlorate
Malonate
Maleate
Citrate 7,647.64 >300 ⁺ > 300 ⁺ Itaconat
Sebacat
Benzolsulfonat
p-Toluolsulfonat
α-Naphthalinsulfonat ..
Saccharinat
C\elohe.\ylsulfamat . . .Itaconate
Sebacate
Benzenesulfonate
p-toluenesulfonate
α-naphthalene sulfonate ..
Saccharinate
C \ elohe. \ Ylsulfamate. . . Freie Base Free base

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise 3,4-Dihydroxyphenäthylamin mit einem Aldehyd der allgemeinen FormelThe compounds of general formula I and their salts are prepared by in an known way 3,4-dihydroxyphenethylamine with an aldehyde of the general formula

R₁-CH₂-CHO ' ' IIR ₁ -CH ₂ -CHO "II

oder einem Glycidsäurederivat der allgemeinen Formel R₁-CH CH-COOZ IIIor a glycidic acid derivative of the general formula R ₁ -CH CH-COOZ III

worin R₁ einen 3,5-Dimethoxyphenyl- oder einen Trimethoxyphenylrest und Z einen Alkylrest oder ein Alkalimetallatom bedeutet, in saurem Medium umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Verbindung, in der R₁ einen 3,4,5-Trimethoxybenzylrest bedeutet, mit einer Mineralsäure partiell hydrolysiert und/oder die erhaltene Base mit Säuren in Salze überführt. Die Kondensätionsreaktiqn kann durchgeführt werden, indem 3,4-Dihydroxyphenäthylamin, vorzugsweise in Form eines Salzes, und der Alkylester oder das Alkalisalz der Glycidsäure der allgemeinen For-where R _{1 is} a 3,5-dimethoxyphenyl or a trimethoxyphenyl radical and Z is an alkyl radical or an alkali metal atom, is reacted in an acidic medium and, if appropriate, then the compound in which R _{1 is} a 3,4,5-trimethoxybenzyl radical is partially reacted with a mineral acid hydrolyzed and / or the base obtained is converted into salts with acids. The condensation reaction can be carried out by adding 3,4-dihydroxyphenethylamine, preferably in the form of a salt, and the alkyl ester or the alkali metal salt of glycidic acid of the general formula

10001000

500500

120120

mel III in saurem Milieu vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 20 bis 80⁰C, vermischt werden. Der pH-Wert kann mit einer üblichen Säure, wie Salzsäure oder Essigsäure, eingestellt werden. Vorzugsweise werden beide Reaktionskomponenten in äquimolarem Verhältnis in Gegenwart von Wasser oder mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, oder deren Gemisch umgesetzt. Unter den sauren Reaktionsbedingungen entsteht aus der Glycidsäureverbindung der Aldehyd der allgemeinen Formel II.mel III in an acidic medium, preferably at a temperature of about 20 to 80 ⁰ C, are mixed. The pH can be adjusted with a common acid such as hydrochloric acid or acetic acid. Both reaction components are preferably reacted in an equimolar ratio in the presence of water or water-miscible organic solvents, such as methanol, ethanol or propanol, or a mixture thereof. Under the acidic reaction conditions, the aldehyde of the general formula II is formed from the glycidic acid compound.

Wählt man bei der gegebenenfalls anschließenden Hydrolyse des l-(3',4',5'-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins Salzsäure als Hydrolysemittel, so wird vorzugsweise mehrere Stunden auf eine Temperatur zwischen 90 und 12O⁰C unter normalen Atmosphärendruck erhitzt. Wenn konzentrierte Bromwasserstoffsäure als Hydrolysemittel verwendet wird, sollte die partielle Hydrolyse bei einer Temperatur von weniger als .100° C durchgeführt werden. Bei Verwendung von Schwefelsäure wird die Hydrolyse vorzugsweise bei 30 bis 40° C durchgeführt. Schärfere Bedingungen führen zur Hydrolyse aller Methoxyreste. "■'■■■ If hydrochloric acid is chosen as the hydrolysis agent for the hydrolysis of 1- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, it is preferred to keep several hours at one temperature heated between 90 and 12O ⁰ C under normal atmospheric pressure. When concentrated hydrobromic acid is used as the hydrolysis agent, the partial hydrolysis should be carried out at a temperature below .100 ° C. When using sulfuric acid, the hydrolysis is preferably carried out at 30.degree. To 40.degree. More severe conditions lead to hydrolysis of all methoxy radicals. "■ '■■■

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.

For example

4,7 g Natrium-3-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-glycidat und 2,8 g 3,4-Dihydroxyphenäthylamin-hydrochlorid wurden in 250 ml Wasser gelöst. 7 ml 10%ige Salzsäure und 7 ml Essigsäure wurden zur Lösung zugefügt, und die Lösung wurde bei 37°C 120 Stunden stehengelassen. Nach dem Abfiltrieren des erhaltenen Niederschlages wurde das Filtrat mit Aktivkohle entfärbt und zur Entfernung von Wasser eingedampft. Die erhaltenen Kristalle wurden abgetrennt und zweimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,25 g 1 - (3',4',5') - Trimethoxybenzyl) - 6,7 - dihydroxy -1,2,3, ^-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 224,5 bis 226° C (Zersetzung) erhalten wurden.4.7 g of sodium 3- (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) glycidate and 2.8 g of 3,4-dihydroxyphenethylamine hydrochloride were dissolved in 250 ml of water. 7 ml of 10% hydrochloric acid and 7 ml of acetic acid became the solution was added, and the solution was allowed to stand at 37 ° C for 120 hours. After filtering off the obtained Precipitate, the filtrate was decolorized with activated charcoal and evaporated to remove water. The obtained crystals were separated and recrystallized twice from ethanol, whereby 0.25 g 1 - (3 ', 4', 5 ') - trimethoxybenzyl) - 6,7 - dihydroxy -1,2,3, ^ -tetrahydroisoquinoline hydrochloride with a melting point of 224.5 to 226 ° C (decomposition) were obtained.

Analyse: C₁₉H₂₄O₅NCl.Analysis: C ₁₉ H ₂₄ O ₅ NCl.

Berechnet ... C 59,76, H 6,34, N 3,67, Cl 9,38%; gefunden .... C 59,72, H 6,33, N 3,96, Cl 9,20%.Calculated ... C 59.76, H 6.34, N 3.67, Cl 9.38%; found .... C 59.72, H 6.33, N 3.96, Cl 9.20%.

Example 2

Eine Lösung von 5,7 g Natrium-3-(3',5'-dimethoxyphenyl)-glycidat in 270 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 4 g 3,4-Dihydroxyphenäthylamin-hydrochlorid in 60 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurdeA solution of 5.7 g of sodium 3- (3 ', 5'-dimethoxyphenyl) glycidate in 270 ml of water became a solution of 4 g of 3,4-dihydroxyphenethylamine hydrochloride given in 60 ml of water. The mixture became

Analyse: C₁₉HAnalysis: C ₁₉ H

Berechnet
gefunden .Calculated
found .

.24O₅NCl..24O ₅ NCl.

.. C 59,76, H 6,34, N 3,67, Cl 9,28%; .. C 59,76, H 6,06, N 3,75, Cl 9,19%... C 59.76, H 6.34, N 3.67, Cl 9.28%; .. C 59.76, H 6.06, N 3.75, Cl 9.19%.

durch Zugabe von 2,3 ml 10%iger Salzsäure und 2,3 ml Essigsäure auf den pH-Wert 2,6 bis 2,8 eingestellt, 96 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, wobei 2,5 g 1-(3',5'-Dimethoxy benzyl)- 6,7 -dihydroxy -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin-hydrochlorid erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus Methanol—Äther umkristallisiert; man erhielt farblose Prismen; F. 247,5 bis 249°C (Zersetzung). adjusted to pH 2.6 to 2.8 by adding 2.3 ml of 10% hydrochloric acid and 2.3 ml of acetic acid, Stirred for 96 hours at room temperature and concentrated under reduced pressure. The received Crystals were filtered off, whereby 2.5 g of 1- (3 ', 5'-dimethoxy benzyl) - 6,7 -dihydroxy -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride were obtained. The crystals were recrystallized from methanol-ether; man received colorless prisms; F. 247.5 to 249 ° C (decomposition).

Analyse: C₁₈H₂₂NO₄Cl.Analysis: C ₁₈ H ₂₂ NO ₄ Cl.

Berechnet ... C 61,55, H 6,31, N 3,99, Cl 10,09%; gefunden .... C 61,34, H 6,36, N 3,89, Cl 10,10%.Calculated ... C 61.55, H 6.31, N 3.99, Cl 10.09%; found .... C 61.34, H 6.36, N 3.89, Cl 10.10%.

B e i s ρ i e 1 3 '⁵ B is ρ ie 1 3 ' ⁵

Eine Lösung von 10,6 g Natrium-3-(2',3',4'-trimethoxyphenyl)-glycidat in 90 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 6,3 g 3,4-DihydroxyphenäthyIamin-hydrochlorid in 400 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde bei 30 bis 32° C 46 Stunden gerührt, nachdem der pH-Wert mit Salzsäure und Essigsäure auf 3,8 bis 4,0 eingestellt worden war; nach anschließender Einstellung des pH-Wertes auf 3,0 bis 3,4 mit den gleichen Säuren wurde weitere 24 Stunden gerührt. Die ausgefallene harzartige Substanz wurde abfiltriert und das Filtrat zur Entfernung von Wasser unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthanol extrahiert, und Äther wurde zur Äthanollösung zugefügt. Beim Reiben kristallisierten aus der Lösung 3,7 g l-(2',3',4'-Trimethoxybenzyl)-6,7 - dihydroxy -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin - hydrochlorid aus.A solution of 10.6 g of sodium 3- (2 ', 3', 4'-trimethoxyphenyl) glycidate in 90 ml of water became a solution of 6.3 g of 3,4-dihydroxyphenäthyIamin hydrochloride given in 400 ml of water. The mixture was stirred at 30 to 32 ° C for 46 hours after the pH was adjusted to 3.8-4.0 with hydrochloric acid and acetic acid; after subsequent Adjustment of the pH to 3.0 to 3.4 with the same acids was stirred for a further 24 hours. The precipitated resinous substance was filtered off and the filtrate was taken to remove water evaporated under reduced pressure. The residue was extracted with ethanol and ether was added to the Ethanol solution added. On rubbing, 3.7 g of 1- (2 ', 3', 4'-trimethoxybenzyl) -6.7 crystallized from the solution - dihydroxy -1,2,3,4 - tetrahydroisoquinoline - hydrochloride from.

Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aceton-Äther wurden farblose Prismen vom Schmelzpunkt 199,5 bis 201°C (Zersetzung) erhalten.After recrystallization from methanol-acetone-ether became colorless prisms with a melting point 199.5 to 201 ° C (decomposition) obtained.

4040

Example 4

2,25 g 3,4-Dihydroxyphenäthylamin-hydrochlorid und 2,5 g 3,4,5-Trimethoxyphenylacetaldehyd wurden in einem Gemisch von 15 ml Methanol und 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Salzsäure auf den pH-Wert 2,0 bis 2,2 eingestellt und bei 25 bis 30⁰C 21 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zur Entfernung von Methanol eingedampft, zur Entfernung von wasserunlöslichen Substanzen mit Äther extrahiert und zur Entfernung von Wasser eingedampft. Auf diese Weise erhielt man 2,7 g 1 -(3',4',5'-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid in Form von Kristallen; F. 224,5 bis 226° C (Zersetzung) nach dem Umkristallisieren aus Methanol.2.25 g of 3,4-dihydroxyphenethylamine hydrochloride and 2.5 g of 3,4,5-trimethoxyphenylacetaldehyde were dissolved in a mixture of 15 ml of methanol and 50 ml of water. The solution was adjusted to pH 2.0 to 2.2 with hydrochloric acid and ^{stirred at 25 to 30 °} C. for 21 hours. Then, the reaction mixture was evaporated to remove methanol, extracted with ether to remove water-insoluble substances, and evaporated to remove water. In this way, 2.7 g of 1 - (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride were obtained in the form of crystals; F. 224.5 to 226 ° C (decomposition) after recrystallization from methanol.

Analyse: C₁₉H₂₄O₅NCl.Analysis: C ₁₉ H ₂₄ O ₅ NCl.

Berechnet ... C 59,76, H 6,34, N 3,67, Cl 9,28%; gefunden .... C 59,74, H 6,11, N 3,50, Cl 9,09%.Calculated ... C 59.76, H 6.34, N 3.67, Cl 9.28%; found .... C 59.74, H 6.11, N 3.50, Cl 9.09%.

Example 5

1 g 1 -(3',4',5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid wurde zu 35 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die entstandenen Kristalle abfiltriert, wobei 0,8 g l-(3',5'-Dimethoxy-4'-hydroxybenzy 1) - 6,7 - dihydroxy -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 245 bis 247° C (Zersetzung) erhalten wurden. Nach dem Umkristallisieren der Kristalle aus verdünnter Salzsäure wurde ein farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 248,5 bis 249° C (Zersetzung) erhalten.1 g of 1 - (3 ', 4', 5-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride was added to 35 ml of concentrated hydrochloric acid and the mixture was refluxed for 4 hours. After The crystals formed were filtered off after cooling, whereby 0.8 g of 1- (3 ', 5'-dimethoxy-4'-hydroxybenzy 1) - 6,7 - dihydroxy -1,2,3,4 - tetrahydroisoquinoline hydrochloride, melting point 245 to 247 ° C (Decomposition) were obtained. After recrystallization of the crystals from dilute hydrochloric acid was a colorless powder with a melting point of 248.5 to 249 ° C. (decomposition) was obtained.

Analyse: C₁₈H₂₂NO₅Cl.Analysis: C ₁₈ H ₂₂ NO ₅ Cl.

Berechnet ..." C 58,77, H 6,03, Cl 9,64%; gefunden .... C 58,97, H 5,69, Cl 9,61%.Calculated ... "C 58.77, H 6.03, Cl 9.64%; found ... C 58.97, H 5.69, Cl 9.61%.

Nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren oder nach einem der üblichen Verfahren zur Überführung einer Base in ein Salz können unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen die in der folgenden Tabelle aufgezählten Salze von 1 -(3',4',5'-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin bzw. die freie Base erhalten werden:According to one of the methods described above or according to one of the customary methods for Conversion of a base into a salt can be carried out using appropriate starting compounds the salts of 1- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline listed in the following table or the free base can be obtained:

Verbindungconnection

F. (⁰C) Aussehen der KristalleF. ( ⁰ C) Appearance of the crystals

Nitrat nitrate

Phosphat phosphate

Sulfat sulfate

Perchlorat Perchlorate

Malonat Malonate

Maleat Maleate

Citrat Citrate

Itaconat Itaconate

Sebacat Sebacate

Benzolsulfonat Benzenesulfonate

Paratoluolsulfonat ..
a-NaphthalinsiilfonatParatoluenesulfonate ..
α-naphthalenesilphonate

Saccharinat Saccharinate

Cyclohexylsulfamat..
Freie Base*) Cyclohexylsulfamate ..
Free base *)

131131 bisuntil 132132 (Zersetzung)(Decomposition) 180180 bisuntil 181181 (Zersetzung)(Decomposition) 173173 bisuntil 174174 (Zersetzung)(Decomposition) 188188 bisuntil 189189 (Zersetzung)(Decomposition) 186186 (Zersetzung)(Decomposition) 209209 bisuntil 210210 (Zersetzung)(Decomposition) 180180 (Zersetzung)(Decomposition) 166166 bisuntil 167167 (Zersetzung)(Decomposition) 125125 bisuntil 127127 203203 bisuntil 204,5204.5 (Zersetzung)(Decomposition) 202,5202.5 bisuntil 204204 (Zersetzung)(Decomposition) 219219 bisuntil 220220 (Zersetzung)(Decomposition) 220220 (Zersetzung)(Decomposition) 170170 bisuntil 172172 201201 (Zersetzung)(Decomposition)

schwach
farblose
farblose
farblose
farblose
farblose
farblose
farblose
farblose
farblose
farblose
farblose
farblose
farblose
farbloseweak
colorless
colorless
colorless
colorless
colorless
colorless
colorless
colorless
colorless
colorless
colorless
colorless
colorless
colorless

gelbe Prismenyellow prisms

feine Nadelnfine needles

PrismenPrisms

feine Nadelnfine needles

PrismenPrisms

Stäbchenrod

feine Nadelnfine needles

NadelnNeedles

PrismenPrisms

feine Prismenfine prisms

feine Nadelnfine needles

PrismenPrisms

*) Das freie l-P'.'T.S'-TrimethoxybenzylJ-öJ-dihydroxy-l^.S.'t-tetrahydroisochinolin wurde hergestellt durch Nemnilisitioii dos Mydrochlorids mit Natriumbicarbonat, Extraktion der freigesetzten Base mit Chloroform und Umkristallisation des Extrakts aus n-Hcxan.*) The free l-P '.' T.S'-trimethoxybenzylJ-öJ-dihydroxy-l ^ .S.'t-tetrahydroisoquinoline was produced by Nemnilisitioii dos Mydrochlorids with sodium bicarbonate, extraction of the released base with chloroform and recrystallization of the extract from n-Hxan.

Claims

Patent claims:

1. Tetrahydroisoquinoline derivatives of the general formula

NH

CH ₂ -R

in which R is a 3,5-dimethoxyphenyl-, trimethoxyphenyl- or 3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl radical, as well as their non-toxic salts with Acids.

2.1 - (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and its non-toxic salts with acids.

3. Process for the preparation of the tetrahydroisoquinoline derivatives according to claim 1, characterized in that

indicates that 3,4-dihydroxyphenethylamine is used with an aldehyde in a manner known per se the general formula

R ₁ -CH ₂ -CHO

or a glycidic acid derivative of the general formula

R ₁ -CH CH-COOZ III

in which R _{1 is} a 3,5-dimethoxyphenyl or trimethoxyphenyl radical and Z is an alkyl radical or an alkali metal atom, is reacted in an acidic medium and, if appropriate, the compound in which R _{1 is} a 3,4,5-trimethoxyphenyl radical is partially hydrolyzed with a mineral acid and / or the bases obtained are converted into salts with acids.

009 587/379