DE1620495C - Verfahren zur Herstellung des iso mernfreien Bis (4 hydroxyphenyl) (chinolyl 2) methans und seiner Salze mit Sauren - Google Patents

Description

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OH

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

III

wobei in den Formeln II und III die Gruppen R₁ und R₂ freie Hydroxy- oder Aminogruppen oder niedere Alkoxygruppen bedeuten, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels gegebenenfalls bei mäßig erhöhten Temperaturen umsetzt, so erhaltene Verbindungen, in denen R₁ und/oder R₂ Alkoxygruppen bedeuten, mit Halogenwasserstoffsäuren oder Pyridinhydrochlorid erhitzt oder erhaltene Verbindungen, in denen R₁ und/oder R₂ Aminogruppen bedeuten, mit salpetriger Säure umsetzt und die entstandene Verbindung mit verdünnter Mineralsäure verkocht und gegebenenfalls anschließend die so erhaltene Verbindung mit einer physiologisch verträglichen Säure in ein Salz überführt.

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In der deutschen Patentschrift 1 081 014 wird unter anderem die Herstellung von Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan der Formel

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durch Umsetzung von Chinolyl-2-aldehyd mit Phenol beschrieben; diese Verbindung besitzt eine ausgezeichnete laxative Wirksamkeit bei sehr geringer Toxizität.

Dieses bekannte Verfahren bietet jedoch bei der Durchführung im technischen Maßstab beträchtliche Schwierigkeiten, da bei der Kondensation als Nebenprodukt das nicht erwünschte Isomere (2-Hydroxyphenyl)-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan entsteht, dessen Abtrennung nur umständlich und verlustreich durchzuführen ist.

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

und seiner Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbinol der allgemeinen Formel

III

wobei in den Formeln II und III die Gruppen R₁ und R₂ freie Hydroxy- oder Aminogruppen oder niedere Alkoxygruppen bedeuten, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels gegebenenfalls bei mäßig erhöhten Temperaturen umsetzt, so erhaltene Verbindungen, in denen R₁ und/oder R₂ Alkoxygruppen bedeuten, mit Halogenwasserstoffsäuren oder Pyridinhydrochlorid erhitzt oder erhaltene Verbindungen, in denen R₁ und/oder R₂ Aminogruppen bedeuten, mit salpetriger Säure umsetzt und die entstandene Verbindung mit verdünnter Mineralsäure verkocht und gegebenenfalls anschließend die so erhaltene Verbindung mit einer physiologisch verträglichen Säure in ein Salz überführt.

Es war nicht vorhersehbar, daß sich die erfindungsgemäße Reaktion von Carbinolen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III in Gegenwart saurer Kondensationsmittel durchführen lassen würde, da aus der britischen Patentschrift 672 820 bekannt war, daß sich Oxyphenyl-carbinole mit Phenolen, die in p-Stellung zur Hydroxylgruppe unsubstituiert sind, nur in Gegenwart von alkalischen Katalysatoren kondensieren lassen. Diese alkalischen Katalysatoren verhindern durch Aufrechterhaltung eines pH-Wertes zwischen 4 und 7 die bei tieferen pH-Werten eintretende Verharzung.

überraschenderweise verhalten sich die Carbinole der allgemeinen Formel II völlig verschieden von den Oxyphenyl - carbinolen der genannten britischen Patentschrift und lassen sich mit Phenolen unter ganz andersartigen Bedingungen in Gegenwart saurer "Kondensationsmittel zu Bis-(4-hydroxy-phenyl)-(chinolyl-2)-methan umsetzen, wobei isomerenfreie Endprodukte in sehr guten Ausbeuten erhalten werden und die Reaktion in den meisten Fällen schon bei Zimmertemperatur abläuft.

Als saure Kondensationsmittel können bei der erfindungsgemäßen Umsetzung Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Zinntetrachlorid, Zinkchlorid oder Bortrifluorid verwendet werden. Man arbeitet bei Zimmertemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur, wobei für die Wahl der Reaktionstemperatur das verwendete Kondensationsmittel maßgeblich ist. In der Regel ist ein Lösungsmittel entbehrlich, das Verfahren kann natürlich auch in Gegenwart eines solchen durchgeführt werden.

Die Ätherspaltung von erhaltenen Verbindungen, worin R₁ und/oder R₂ Alkoxygruppen bedeuten, erfolgt insbesondere mit Bromwasserstoff- und Jodwasserstoffsäure.

Die überführung von Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan in seine Salze erfolgt durch Umsetzung mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure in einem inerten Lösungsmittel. Hierzu eignen sich besonders Ketone, wie Aceton, oder Alkohole, wie Äthanol. Als Säuren kommen beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Benzolsulfonsäure in Frage.

Diese Salze sind stabile Verbindungen und lassen sich zu haltbaren pharmazeutischen Zubereitungen verarbeiten, welche den Vorteil einer guten Magenverträglichkeit aufweisen und nicht mit einer magenunlöslichen Schicht dragiert zu werden brauchen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Carbinole der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden, beispielsweise durch Grignard-Umsetzung von Chinolin-2-aldehyd mit einem 4 - Alkoxyphenyl - magnesiumhalogenid oder einem 4 - Trimethylsilyl - phenyl - magnesiumhalogenid in einem wasserfreien Lösungsmittel oder durch Kondensation von Chinolin-2-aldehyd mit der äquimolaren Menge des entsprechenden Phenoläthers oder Anilin in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, vorzugsweise einer wäßrigen Mineralsäure. Die Trimethylsilyloxy-Verbindungen sind so säureempfindlich, daß schon beim Zersetzen des Grignard-Komplexes die Trimethylsilylgruppe quantitativ abgespalten wird, d. h., es entstehen bei dieser Variante Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R₁ die Hydroxygruppe bedeutet.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

a) Bis-(4-aminophenyl)-(chinolyl-2)-methan

Man gibt 7,5 g (4-Aminophenyl)-chinolyl-(2)-carbinol zu einer Lösung von 4,2 g Anilin in 25 ml 50%iger Schwefelsäure und erhitzt das Gemisch unter Rühren 6 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Nach dieser Zeit verdünnt man den Reaktionsansatz mit Wasser und versetzt ihn mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung bis zur alkalischen Reaktion. Das abgeschiedene öl behandelt man mehrmals mit Wasser, wobei es erstarrt. Durch Umkristallisieren aus Benzol oder Xylol erhält man 4 g Kristalle vom Schmelzpunkt 180⁰C.

b) Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan

3,25 g Bis-(4-aminophenyl)-(chinolyl-2)-methan werden in 20 ml 35%iger Schwefelsäure gelöst und in der Kälte bei 0 bis 5° C innerhalb 5 Minuten mit einer Lösung von 1,4 g Natriumnitrit in 8 ml Wasser versetzt. Die braungefärbte Lösung gibt man anschließend anteilweise in 50 ml kochende 35%ige.Schwefelsäure, wobei ein dunkler Niederschlag abgeschieden wird, den man aus 2n-Natronlauge umfällt und dann aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,5 g farblose Kristalle, welche bei 242 bis 244° C schmelzen.

Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:

Ein Gemisch von 29,1 g Chinolin-2-aldehyd-hydrochlorid und 26,0 g Anllin-hydrochlorid in 100 ml konzentrierter Salzsäure werden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man verdünnt den Ansatz mit Wasser, filtriert, versetzt das Filtrat mit verdünnter Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion, dekantiert vom abgeschiedenen öl und wäscht dieses mehrmals mit Wasser, wobei es zu einer halbfesten Masse erstarrt. Man verreibt mit Äthanol und saugt nach einiger Zeit die abgeschiedenen Kristalle ab, welche man aus Äthanol umkristallisiert. Es werden so 12 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 168 bis 170°C erhalten.

Beispiel 2

a_t) (4-Aminophenyl)-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan

Ein Gemisch von 7,5 g (4-Aminophenyl)-(chinolyl-2)-carbinol und 5,65 g Phenol werden mit 20 ml 50%iger Schwefelsäure versetzt und unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Nach dieser Zeit verdünnt man den Ansatz mit Wasser und neutralisiert mit Natriumcarbonat. Der abgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt und in 2n-Natronlauge gelöst. Man versetzt die filtrierte Lösung mit 20%iger Essigsäure, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und trocknet ihn. Durch Umkristallisieren aus Xylol und anschließend aus Isopropanol erhält man 4 g Kristalle vom Schmelzpunkt 205⁰C.

a₂) (4-Aminophenyl)-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan

Ein Gemisch von 10 g (4-Methoxyphenyl)-(chinolyl-2)-carbinol und 5,6 g Anilin in 30 ml 50%iger Schwefelsäure wird 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Man verdünnt den Ansatz mit Wasser und macht ammoniakalisch. Der abgeschiedene Niederschlag wird mit verdünnter Natronlauge behandelt und vom unlöslichen Anteil abfiltriert. Aus dem Filtrat erhält man durch Fällen mit verdünnter Essigsäure, Umkristallisieren aus Xylol und anschließend aus Isopropanol 2 g (4-Aminophenyl)-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan; F. 205⁰C. Der in der Lauge unlösliche Anteil ist das (4-Methoxyphenyl)-(4-aminophenyl)-(chinolyl-2)-methan, aus welchem durch lstündiges Erhitzen mit Jodwasserstoffsäure in Eisessig 2,5 g (4-Aminophenyl)-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan vom Schmelzpunkt 205⁰C erhalten werden.

b) Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan

1 g (4-Aminophenyl)-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan vom Schmelzpunkt 205⁰C werden in 7 ml 45%iger Schwefelsäure gelöst und bei 0 bis 5° C mit einer Lösung von 0,47 g Natriumnitrit in 3 ml Wasser versetzt. Die wäßrige Lösung der Diazoverbindung läßt man 5 Minuten stehen und gießt sie dann anteilsweise in 20 ml siedende 35%ige Schwefelsäure.

Das abgeschiedene Produkt löst man in verdünnter Natronlauge und arbeitet, wie im Beispiel 1 angegeben, auf. Man erhält so 0,5 g Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan vom Schmelzpunkt 243°C.

Der für Stufe a₂) benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Zu einer Grignardverbindung aus 11,6 g Magnesiumpulver und 90 g 4-Bromanisol in 200 ml absolutem Äther tropft man bei 10 bis 15°C eine Lösung von 62,8 g Chinolin-2-aldehyd in 100 ml Äther. Der Ansatz wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Eis und verdünnter Essigsäure zersetzt.

Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und filtriert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels bleiben 75 g eines Öls zurück. Man

löst es in Aceton, gibt ätherische Salzsäure zu und saugt die abgeschiedene Kristallmasse ab. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther erhält man das Hydrochlorid in Form gelblicher Kristalle vom Schmelzpunkt 185° C (Zersetzung).

Löst man das Hydrochlorid in Wasser, versetzt mit Alkali und schüttelt mit Äther aus, so erhält man nach dem Verdampfen des Äthers ein fast farbloses öl, welches nach einiger Zeit kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Benzo 1/Ligroin schmelzen die färblosen Kristalle bei 68° C.

B e i s ρ i e 1 3 '■'·"'·

a) (4-Methoxyphenyl)-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan

Ein Gemisch von 6,6 g (4-Methoxyphenyl)-(chinolyl-2)-carbinol und 9,4 g Phenol werden mit 50 ml Zinntetrachlorid versetzt und 24 Stunden auf 5O⁰C erwärmt. Man gießt dann das Zinntetrachlorid ab, löst den Rückstand in Natronlauge, filtriert, gibt verdünnte Salzsäure hinzu, saugt das abgeschiedene Produkt ab und trocknet es.

Zur Reinigung löst man in heißem Chloroform, filtriert, dampft ein und behandelt den Rückstand mit Äthanol, wobei man 5,5 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 206° C erhält.

Bei Verwendung von 36%iger Bortrifluoridlösung in Eisessig als Kondensationsmittel an Stelle von Zinntetrachlorid wird dasselbe Ergebnis erhalten.

b) Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan

33 g (4-Methoxyphenyl)-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan und 100 g Pyridinhydrochlorid werden 4 Stunden im ölbad auf 220° C erhitzt.

Nach dieser Zeit läßt man den Ansatz erkalten und gießt ihn in Wasser. Der abgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 20 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 242 bis 244° C erhalten.

Beispiel 4

a) (4-Methoxyphenyl)-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan

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Ein Gemisch von 10 g (4-Methoxyphenyl)-(chinolyl-2)-carbinol vom Schmelzpunkt 68⁰C und 10 g Phenol werden unter Eiskühlung tropfenweise mit 16 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen und rührt es nach dieser Zeit in Wasser ein. Das abgeschiedene halbfeste Produkt wird in 5%iger Natronlauge gelöst und mit verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt. Der Niederschlag wird mit Äthanol ausgekocht, wobei man 10 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 206⁰C erhält.

b) Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan

5 g (4-Methoxyphenyl)-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan werden mit 15 ml Eisessig und 15 ml 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dieser Zeit gießt man den Ansatz in Wasser, saugt den abgeschiedenen Niederschlag ab und verreibt ihn mit wäßriger Ammoniaklösung. Nach dem Umkristallisieren ausÄthanol werden 3 g Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan vom Schmelzpunkt 242° C erhalten.

c) 40 g Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan werden in 200 ml Aceton aufgeschlämmt. Unter Rühren und Kühlen leitet man bis zur Sättigung Chlorwasserstoff in das Gemisch. Die hellgelbe Kristallmasse wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 39 g Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 205⁰C.

Die nachfolgend aufgeführten Salze wurden durch Umsetzung des Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methans in Aceton oder Äthanol mit den entsprechenden Säuren hergestellt.

a) saures Sulfat, F. 238° C

b) Methansulfonat, F. 224° C

c) Toluolsulfonat, F. 136° C

d) Benzolsulfonat, F. 138° C

e) Hydrobromid, F. 218⁰C

f) saures Phosphat, F. 226⁰C

B e i s ρ i e 1 5
Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan

Ein Gemisch aus 5,2 g (4-Hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-carbinol und 4,7 g Phenol wird bei 10 bis 2O⁰C tropfenweise mit 15 ml 80%iger Schwefelsäure versetzt, 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf Eis gegossen. Den abgeschiedenen Niederschlag löst man in verdünnter Lauge, filtriert und versetzt das Filtrat mit verdünnter Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion. Das abgeschiedene Produkt wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,5 g Kristalle vom Schmelzpunkt 242° C.

Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Zu einer Grignardverbindung aus 3,6 g Magnesiumpulver und 36,7 g p-Bromphenol-trimethylsilyläther (hergestellt aus p-Bromphenol und Trimethylchlorsilan in Pyridin, Kp.₁₂: 109 bis HO⁰C) in 100 ml absolutem Äther tropft man unter Rühren bei einer Temperatur von 10 bis 15⁰C eine Lösung von 19,1 g frisch destilliertem Chinolin-2-aldehyd in 100 ml Äther. Man rührt den Reaktionsansatz 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter und zersetzt ihn dann in Essigsäure. Die Ätherlösung wird abgetrennt und der wäßrige Anteil mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinten Ätherlösungen wäscht man mit Wasser neutral. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels bleiben 22 g Rohprodukt, welche ohne weitere Reinigung umgesetzt werden.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung des isomerenfreien Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methans der Formel

   OH

   überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man diese Nachteile vermeiden kann und daß sich in guter Ausbeute isomerenfreies Bis-(4-hydroxyphenyl)-(chinolyl-2)-methan und seine Salze mit Säuren dadurch erhalten lassen, daß man ein Carbinol der allgemeinen Formel