DE1620479C3 - Xylitpentanicotinat und dessen Säureadditionssalze - Google Patents

Description

Die Frfinduna betrifft Xylitpentanicotinat, dessen Säureadditionssal:e, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen, die aus einer dieser Verbindungen und den üblichen pharmazeutischen HilfsstofTen bestehen.

Es wurde gefunden, daß Xylitpentanicotinat wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere in bezug auf Störungen, deren Natur oder Ursprung im Kreislauf zu suchen ist, aufweisen. Die vorteilhaften therapeutischen Wirkungen kommen vielseitig zum Ausdruck, insbesondere jedoch durch vasodilatatorische Wirkung und durch Beeinflussung des Lipoidstoffwechsels. Von den Störungen, die günstig beeinflußt werden können, werden die folgenden genannt: Atherosclerosis, intermittierendes Hinken, cerebrale Sclerosis, Hypertension und Pellagra. Darüber hinaus können die Verbindungen als Adjuvans bei den üblichen Methoden zur Behandlung von vaskulären Störungen bei Diabetikern verwendet werden. Wegen ihrer besonderen Eigenschaften können die Verbindungen außerdem auch zur Behandlung von Mikrothrombosen bei älteren Patienten eingesetzt werden.

Das Stickstoffatom des Pyridinringes in dem erfindungsgemäßen Ester ist genügend basisch, um in ähnlicher Weise wie Glycin Säureadditionssalze zu bilden. Das am meisten bevorzugte und vorteilhafte Beispiel stellt das Hydrochlorid dar, das besonders gut wasserlöslich ist.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach jeder geeigneten Methode zur Herstellung von organischen Estern gebildet werden.

Die Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren zur Herstellung von Xylitpentanicotinat und dessen Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise Xylit oder ein funktionelles Derivat davon mit Nicotinsäure, einem Salz oder einem anderen funktionellen Derivat davon umsetzt und das so erhaltene Umsetzungsprodukt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

Der Ester kann durch Umsetzung von Xylitsulfat mit Nicotinsäure oder einem Salz davon hergestellt werden. Das Xylitsulfat wird dadurch hergestellt, daß man Xylit mit Schwefelsäure oder Chlorschwefelsäure umsetzt, wobei die Säure vorzugsweise im Überschuß der stöchiometrischen Menge eingesetzt wird. Das so gebildete Sulfat braucht nicht isoliert zu werden. Durch Zugabe von Nicotinsäure oder einem Salz davon wird das Xylitpentanicotinat erhalten. Als Nicotinsäuresalz wird am vorteilhaftesten ein Alkalioder Erdalkalinicotinat, insbesondere Calciumnicotinat, verwendet.

Die bevorzugte Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung besteht darin, Xylit mit Nicotinsäureanhydrid oder einem Nicotinsäurehalogenid umzusetzen. Vorzugsweise wird Nicotinsäurechlorid verwendet, wobei es im allgemeinen am vorteilhaftesten ist, dem Reaktionsgemisch ein säurebildendes Mittel zuzusetzen, wie z. B. Pyridin, das schon deshalb besonders geeignet ist, da es gleichzeitig auch als Lösungsmittel dient. Außerdem ist es wünschenswert, die Reaktion in einem Temperaturbereich von 70 bis 150° C durchzuführen.

Das so hergestellte Xylitpentanicotinat kann durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in die Additionssalze übergeführt werden. So führt die Umsetzung mit Salzsäure zum entsprechenden Hydrochlorid.

Das erfindungsgemäße Xylitpentanicotinat (XPN) wurde hinsichtlich seiner Schutzwirkung gegen Anoxie mit dem bekannten Sorbithexanicotinat (SHN) verglichen.

Der Versuch wurde unter Verwendung von erwachsenen männlichen Mäusen, welche 5 Stunden gefastet hatten und in 3 Gruppen geteilt wurden, durchgeführt.

Die erste Gruppe (15 Mäuse) diente als Kontrolle, und diese Versuchstiere erhielten lediglich die Trägersubstanz (0,1% Carboxymethylcellulose). Die zweite Gruppe (12 Mäuse) erhielt 20 mg/kg XPN; die dritte Gruppe (12 Mäuse) erhielt 20 mg/kg SHN. Die angegebenen Dosen beziehen sich auf die Basenform von XPN bzw. auf das Gewicht einer handelsüblichen Probe von SHN. Die Tiere erhielten die genannten Dosen auf oralem Wege, 1 Stunde bevor sie einer Atmosphäre mit zu geringem Sauerstoffgehalt (4% Sauerstoff) ausgesetzt wurden. Es wurde die Überlebenszeit jeder Gruppe der Tiere gemessen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Verbindung	Überlebenszeit in Sekunden
Kontrolle XPN SHN	147,7 168,3 159,6

Aus den obigen Angaben geht die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung hervor; bei Durchführung des Mann-Whitney-U-Testes ergab sich eine statistisch bedeutsame Schutzwirkung gegen Anoxie lediglich bei der erfindungsgemäßen Substanz und nicht bei SHN.

Die DL₅₀ von Xylitpentanicotinat beträgt an der Maus per os mehr als 15 g/kg. Die DL₆₀ der bekannten Vergleichssubstanz Sorbithexanicotinat beträgt 2 g/kg.

Aus diesen Angaben wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Substanz hinsichtlich der Toxizität der bekannten Vergleichssubstanz überlegen ist.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung.

Beispiel 1

Herstellung von Xylitpentanicotinat

über das Nicotinsäurechlorid
100 ml Thionylchlorid wurden zu einer Aufschlämmung von 197,4 g (1,6 Mol) Nicotinsäure in 300 ml

Chloroform unter Erhöhung der Temperatur auf 5O⁰C zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Thionylchlorid und Chloroform wurde unter Vakuum abdestilliert. 200 ml Chloroform wurden zugegeben und abdestilliert, und schließlich wurden nochmals weitere 100 ml zugesetzt und abdestilliert, so daß kein weiteres Thionylchlorid zurückblieb.

Dann wurden 28,8 g (0,189 Mol) Xylit zugesetzt, und das Gemisch wurde gut gerührt. 160 ml Pyridin wurden zugegeben, wobei ein anfänglicher Temperaturanstieg auf 90°C eintrat. Das Gemisch wurde dann auf 13O⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur 1 Stunde gehalfen. Die braune Lösung wurde dann in 3 1 Eiswasser geschüttet und das Gemisch bei 4O⁰C 20Minuten lang mit Adsorptionskohle behandelt. Verdünnter Ammoniak (1: 4) wurde langsam bei 25 bis 30⁰C bis zu einem pH-Wert von 6,5 bis 7,0 zugegeben, wobei sich ein dunkelbrauner Sirup bildete und nach Zugabe von Methanol Kristallisation eintrat. Der Feststoff wurde abfiltriert und so lange mit Methanol und anschließend mit Diäthyläther gewaschen, bis er klar war.

Das Rohmaterial wog 67 g (F. = 172 bis 174⁰C, Gesamtausbeute = 52%, bezogen auf Xylit) und wurde aus einem Alkohol-Äthylacetat-Chloroformgemisch in 75- bis 80%iger Ausbeute umkristallisiert, wobei der Schmelzpunkt auf 176 bis 178°C anstieg. Eine Probe wurde über Kieselsäure chromatographiert, wonach das weiße kristalline Material einen Schmelzpunkt von L81 bis 182°C aufwies.

Titration in wasserfreiem Eisessig mit Perchlorsäure ergab einen Wert von 97,3% (basischer Stickstoff). Kjeldahl-Stickstoff (Gesamtstickstoff) betrug 99%; die Menge an freier Nicotinsäure war zu vernachlässigen, nämlich 0,007 %.

E }.*„ = 461,8 (bei 261 ΐημ); entsprechend

461,8

678 = 31310

E }f_m für Hexanicotinsäureester von m-Inosit, rein, umkristallisiert = 420; entsprechend

420
10

810 = 34 020

45

55

Analyse:

Berechnet ... O 62,03, H 4,02, N 10,33 %;
gefunden ... O 61,25, H 4,11, N 10,31%.

Beispiel 2

Herstellung von Xylitpentanicotinat
über das Nicotinsäureanhydrid

100 g Nicotinsäure wurden zu einer Lösung aus 45,5 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Wasser gegeben. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von weiteren 2 g Nicotinsäure auf annähernd 7 eingestellt. Die so erhaltene Lösung wurde unter Rühren zu 5 1 Aceton zugesetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abliltriert, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet, wobei Kaliumnicotinat in einer Ausbeute von 105 g (82%) erhalten wurde.

78 g frisch destilliertes Thionylchlorid wurden zu i gerührten Suspension von 81 g Nicotinsäure in 200 ml frisch destilliertem Nitrobenzol innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine halbe Stunde unter Rückfluß allmählich erhitzt, dann eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt. 105 g Kaliumnicotinat wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter RückfluLS erhitzt, auf 100⁰C abgekühlt und in 21 trockenes Benzol geschüttet. Die Benzollösung wurde mit Aktivkohle behandelt und dann abgekühlt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert. Eine weitere Fraktion wurde aus dem Filtrat erhalten und mit dem ersten A lteil vereinigt. Die Gesamtmeng; wurde unter Vakuum bei 50⁰C getrocknet und ergab 122 g Nicotinsäureanhydrid mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 120⁰C.

30,75 g Nicotinsäureanhydrid, 2,27 g Xylit und 15 ml wasserfreies· Pyridin wurden zusammengerührt und auf einem Dampfbad 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 150 ml Wasser geschüttet und mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die ölschicht wurde dreimal mit 60 ml Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden dreimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform und restliche Spuren von Pyridin wurden unter Vakuum entfernt, und der verbleibende Feststoff wurde umkristallisiert und in siedendem Xylol mit Aktivkohle behandelt. Das Produkt wurde in einem Ofen bei 50⁰C getrocknet, wobei 7 g Xylitpentanicotinat vom F. = 177 bis 179° C erhalten wurde.

Das Produkt wurde mit alkoholischer Kalilauge unter Rückfluß erhitzt, und der Überschuß Hydroxyd wurde zurücktitriert und auf diese Weise das Äquivalentgewicht des Produktes zu 139,4 (theoretischer Wert 135,5) bestimmt.

Beispiel 3

Herstellung von Xylitpentanicotinat
über Xylitsulfat

30,2 g (0,2 Mol) Xylit wurden in 750 ml Schwefelsäure gelöst, und die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu ungefähr 500 ml Wasser gegeben, und unter dauerndem Rühren wurden 0,5 Mol Calciumnicotinat zugesetzt.

Das Gemisch wurde mit wäßrigem Ammoniak schwach alkalisch gemacht und filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen.

Das mit heißem Dioxan extrahierte Xylitpentanicotinat hatte einen Schmelzpunkt von 177 bis 179⁰C.

Beispiel 4

Herstellung von Xylitpentanicotinathydrochlorid

50 g Xylitpentanicotinat wurden unter leichtem Erwärmen in 250 ml Chloroform gelöst, die Lösung wurde gekühlt, und unter kräftigem Rühren wurde eine 20%ige Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol, die durch Einleiten des Gases in das Lösungsmittel bis zur erforderlichen Gewichtszunahme hergestellt worden war, zugegeben. Die so gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Chloroform, Aceton und Äther gewaschen und bei 6O⁰C getrocknet.

Die getrockneten Kristalle wurden in heißem Äthanol gelöst, mit Kohle versetzt, und die Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Aceton versetzt, um das Xylitpentanicotinat-hydrochlorid auszufällen,

das dann wie zuvor filtriert, gewaschen und getrocknet wurde.

Das Produkt fiel in der Form eines weißen Pulvers aus, das sehr löslich in Wasser, löslich in Methanol, wenig löslich in Äthanol und unlöslich in Chloroform, Äther und Aceton war. Es war extrem hygroskopisch.

Eine l,0%ige wäßrige Lösung davon wies einen pH-Wert von 2,00 auf.

Eine l,0%ige Lösung in Kaliumbromid zeigte die in der Zeichnung wiedergegebene Infrarot-Kurve.

Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 185 bis 19O⁰C.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Xylitpentanicotinat und dessen Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Xylit oder ein funktionelles Derivat davon mit Nicotinsäure, einem Salz oder einem anderen funktioneilen Derivat davon umsetzt und das so erhaltene Umsetzungsprodukt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen pharmazeutischen HilfsstofTen.