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DE1961595A1 - Pyridincarbonylderivate des 7-[Omega(N-Alkylamino)-hydroxyalkyl]-theophyllins und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Pyridincarbonylderivate des 7-[Omega(N-Alkylamino)-hydroxyalkyl]-theophyllins und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number
DE1961595A1
DE1961595A1 DE19691961595 DE1961595A DE1961595A1 DE 1961595 A1 DE1961595 A1 DE 1961595A1 DE 19691961595 DE19691961595 DE 19691961595 DE 1961595 A DE1961595 A DE 1961595A DE 1961595 A1 DE1961595 A1 DE 1961595A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
theophylline
pyridine
radical
alkylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19691961595
Other languages
English (en)
Inventor
Tiberio Bruzezese
Giuseppe Ghielmetti
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Prodotti Antibiotici SpA
Original Assignee
Prodotti Antibiotici SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Prodotti Antibiotici SpA filed Critical Prodotti Antibiotici SpA
Publication of DE1961595A1 publication Critical patent/DE1961595A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

«ECHTSANWALTE
DR. JUR. DlPL-CHEM. WAITER Uli ALFREDHOEPPENER 1Qp IKQR DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFF ' vO I >* DR. JUR. HAN3 CHR. BEIL
623 FRANKFURT AM MAfN-HOCHSf
Unsere Nr. 16.004
SPA-SOCIETA PRODOTTI ANTIBIOTICI S.p.A Mailand / Italien
Pyridincarbonylderivate des 7-/~iO(N-Alkylainino)-hydroxyalkyl 7-theophyllins und Verfahren zu deren
Herstellung.
Die Erfindung betrifft Pyridincarbonylderivate des 7-/~"jj-(N-Alkyl-K-wahlweise hydroxyalkylsubstituierten itmino)-hydroxyalkyl ^-theophylline, die auch als Pyridincarbonylester und -amide des 1-f to -(N-Alkylamino)-hydroxyalkyl_7-theophylline angesehen werden können, der folgenden allgemeinen Formel:
(Alkyl)
0 GH0 - Alkylen-CHoN
CH,
0 D 3 δ 2 b / 2 1 i 1
in der R1 ein Wasserstoff atom oder einen Pyridin carbonylrest, R? einen Pyridincarbonyl- oder Pyridincarbonyl oxy (alkyl }-rests Alkyl en einen mie deren Alkylenrest mit "bis zu 4· Kohlenstoffatomen und Alkyl einen Alkylrest mit bis au 6 Kohlenstoffatomen bedeuten* und in der, falls R-, einen Pyridincarbonylrest bedeutet, Rp ein Viasserstoff atom oder einen Hydroxyl (alkyl )-rest bedeuten kann, sowie deren nichttoxische Säureadditions- und quaternäre Ammoniumsalze.
R Zu den vorstehend genannten Pyridincarbonylresten
und Restegruppen gehören Pyridin»3"~carbonyl-(liiieG tinyl-), 4-Pyridincarbonyl-(Isonicotinyl-) und 2-Pyridincarbonyl-(Pioolinyl-) reste. Zu den niederen Alkylenresten mit bis zu 4 Kohl ens t off atome gehören bei spielsweise Methylen-, Äthylen-=, Propylen - und Butylenreste sowie deren verzweigtkettige Isomeren. Die GR-,-Gruppe ist an eines der Kohlenstoff atome des niederen Alkylenrestes gebunden. Su den Alkylresten und Restegruppen mit bis zu. 6 Kohlenstoffatomen gehören beispielsweise Methyl-, Äthyl-r Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylreste sowie deren verzweigkettige Isomeren. Der Ausdruck »nichttoxisch" bezieht sich auf
W diejenigen Salze, die in therapeutischen Dosen für Tiere im wesentlichen nichttoxisch sind.
Zu den geeigneten Salzen gehören diejenigen, die mit anorganischen Säuren gebildet werden, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und Sulfamidsäure; diejenigen, die mit organischen Säuren
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gebildet werden, wie beispielsweise Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, GIu vonsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Äthandisulfonsäure, Fumarsäure, Glycolsäure sowie verwandte Säuren. Zu den geeigneten quaternären Ammoniumsalzen gehören diejenigen, die von einer Vielzahl organischer Ester von Schwefel-, Hydrohalogen- und aromatischen Sulfonsäuren stammen. Zu derartigen Estern gehören Methyl-Chlorid, -bromid und -jodid; Äthylchiοrid, Propylchlorid, Butylchlorid, Isobutylchlorid, Benzylchlorid und -bromid, Phenäthylbromid, Naphthylmethylohlorid, Dimethylsulfat, Methylbenzolsulfonat, Äthyltoluol sulfonat, Äthylenchlorhydrin, Propylenchlcrhydrin, Allyl bromid, Wethallylbromid und Crotylbromid.
Die erfindungsgemäß en Verbindungen wiiiien diuretisch, Bronchiolen erweiternd, als Stiinolantisn des Herzmuskels, als Relaxantien für die glatte Muskulatur, lipotrop und vasodilatorisch. Die Amide weisen zusätzlich anaieptische Eigenschaften auf. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine verlängerte Wirkung und verringerte Nebenwirkung im Gegensatz zu dem Salz 7-/~ 3- (N-Methyl-ft-hydroxyä thyl amino) - 2-hydroxypropyl J-theophyllinnicotinat. Die erfindungsgemäßen Verbin düngen können daher auf die gleiche Weise wie das Theophyllin selbst als herzstärkende Mittel verwendet werden. Die übliche tägliche Dosis beträgt, grob gesagt, etwa 3 bis 15 mg pro kg Körpergewicht. Die normale tägliche Dosis für ein 50 bis 100 kg wiegendes Säugetier wäre daher, je nach Gewicht des Säugetieres und der Schwere des zu behandelnden Zustandes, etwa 150 bis
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1.500 mg. Die Verbindungen können auf üblichem Wege, beispielsweise oral, intramuskulär, intravenös oder in Form von Suppositorien verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stimulieren die Synthese von DPN und den serumklärenden Faktor und bewirken eine Normalisierung des Fibrinogen anteils sowie eine Aktivierung der natürlichen Fibrinolyse. Eine Abnahme des Gholesterinanteils wird ebenfalls beobachtet. Auf cardiovaskulärem Gebiet bewirkt die Verabreichung der neuen Derivate eine Verringerung des systolischen Volumens und der Cardialfunktion, wohingegen im zentralen Nerven system der Blutstrom verbessert und der Atemquotient normalisiert werden. Bei der periphären Zirkulation wird die vaskuläre Resistenz verringert, während bei der Hämodynamik ein Anstieg festgestellt wird, so daß diese neuen Derivate auch "hämokinetische Sub stanzen" genannt werden können.
Die erfindungsgemäßen Ester werden zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines entsprechenden Alkohols der Formel:
(Alkyl)
0 CH2 - Alkylen - CH2H
K ,κ 0H η
TU
CH,
^ oder
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(Alkyl)
r, - Alkyl en
* < „ ■
OH
CH2N
(Alkyl) OH
in der die Alkylen- und Alkylgruppe vorstehende Bedeutung haben, mit einer entsprechenden Pyridinearbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben, wie beispielsweise Pyridincarbonylhalogenid, vorzugsweise dem Chlorid, hergestellt. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, durchgeführt, das zusätzlich als Säureakzeptor für den während der Umsetzung gebildeten Halogenwasserstoff dienen kann, wenn einer der Reaktionsteilnehmer ein Pyridincarbonylchlorid ist. Die Honopyridincarbonylderivate werden dadurch erhalten, daß man eine Ausgangsver bindung der vorstehenden Formel mit einem leichten Überschuß eines Pyridincarbonylhalogenids, vorzugsweise dem Chlorid, umsetzt, Die Dipyridincarbonylderivate können entweder in einem Einstufenverfahren unter Verwendung eines Überschusses von zwei koläquivalenten des Pyridincarbonylhalogenids oder durch weiteres Umsetzen de*r monosubstituierten Derivate mit dem Pyridincar Donylhalogenid erhalten werden. Die Monopyridin carbonylhalogenidderivate können auch durch selektive Hydrolyse der Dipyridincarbonylderivate hergestellt werden.
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Ein Alternativverfahren zur Herstellung der erfindungsgemäß en "Verbindungen besteht in der Umsetzung von Theophyllin mit einer Verbindung der Formelj
Alkyl
Halogen-GHO-Alkylen-CHON
ά K — ' d ^ R0
in der das Halogen ein Brom-, Jod- oder vorzugsweise Chloratom bedeutet und Alkylen, Alkyl, R, und R2 vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie beispielsweise Pyridin. Diese als Ausgangsverbindungen verwendeten Pyridincarbonylderivate können aus den entsprechenden Alkoholen durch Umsetzung mit einem Pyridincarbonylhalogenid erhalten werden.
Ein weiteres Alternativverfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Umsetzung eines 7-(to -Hal©-hydroxyalkyl)-theophyllinderivats der Formel:
Alkylen-CHg-Halog en OR1
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in der das Halogen, Alkylen und R1 vorstehende Bedeutung haben, mit" dem entsprechenden Amin der fol genden Formel:
/(Alkyl)
HN
in der der Alkylrest und R„ vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus dem für ihre Herstellung verwendeten Reaktionsgemiseh dadurch isoliert, daß man das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und den Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol oder Chloroform, nach Behandlung mit einer konzentrierten Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die so erhaltene Lösung wird nun getrocknet und ergibt die gewünschte Verbindung. Die Produkte können anschließend gegebenenfalls durch Silicagel-Chromatographie gereinigt werden, wobei die Säule zuerst mit Benzol zur Entfernung aller Verunreinigungen und anschließend mit entsprechenden Benzol-Äther-Gemischen eluiert wird.
Die Produkte können von den Eluaten durch Einengen unter Vakuum isoliert und dann der üblichen Analyse und DUnnschicht-Ghromatographie auf Silicagel unterworfen werden.
10 <7<>-l£e3 gesättigtes Ammoniumbutanol kann als
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Eluiermittel verwendet werden, während Dragendorff's Reagens als Detektor verwendet wirs, indem man die Stellen mit einer 1 $ Silbernitrat und 5 $ Schwefel säure enthaltenden Lösung besprüht, um die Sensibilität der farbreaktion zu erhöhen. In Form der freien Base sind die neuen Verbindungen gewöhnlich viskose ölige Substanzen, die in Wasser löslich sind, jedoch nicht destilliert werden können, und zwar nicht ein mal unter Hochvakuum. Mit vielen organischen und anorganischen Säuren bilden sie beständige Salze, sind stark wasserlöslich und ergeben Lösungen mit schwach saurem pH-Wert; viele der Salze können leicht kristallisiert werden und diese Eigenschaft kann während ihrer Herstellung ausgenützt werden, um die sehr reinen Verbindungen zu isolieren. Während der Herstellung der Hydrochloride ist es ratsam, äquimolare Mengen Salzsäure zu verwenden, um die mögliche Bildung von DihydroChloriden zu verhindern, die im allgemeinen stark hygroskopisch sind.
Die neuen erfindungsgemäßen Derivate können auch durch Umsetzung mit Quateraisierungsmitteln nach aus der Literatur bekannten Verfahren in die entsprechenden quaternär en Ammoniumverbindungen übergeführt wer den.
Die nachstehenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1:
62,2 g (0,2 Mol) 7-/"3-(w-Methyl-K-hydroxy äthylamino)-2-hydroiypropyl J-theophyllin wurden in
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300 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und 39,2 g (0,22 Mol) Nicotinylchloridhydrochlorid bei Umgebungs temperatur unter Rühren zugesetzt. Da die Reaktion exotherm war, mußte das Reaktionsgemisch gelegentlich von außen gekühlt werden.
Das Reaktionsgemisch wurde nun bei Umgebungstemperatur 24 Stunden gerührt und anschließend wurden 7,1 g (0,04 Mol) Nicotinylchloridhydrochlorid zugesetzt, uui die Umsetzung zum Abschluß zu bringen, wobei weitere 24 Stunden gerührt wurde. Nach Abschluß der Umsetzung wurde das, das gewünschte 7-/~3-(N-Methyl-N-nicotinyloxyäthylamino)-2-hydroxypropyl _7"-theophyllinhydrochlorid in teilweiser Suspension enthaltende Gemisch dadurch zur Trockne eingedampft, daß man das Pyridin unter verringertem Druck abdestiliierte, so daß man einen teigartigen Rückstand erhielt.
Eine 20 %-ige wässrige Natriumcarbonat! ösung
wurde so lange zugesetzt, bis die wässrige Phase alkalisch wurde und das sich abscheidende öl wurde mit arei 300 ml-Portionen Benzol extrahiert. Die Benzol lösung wurde mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck ab destilliert. Das so erhaltene Produkt war ein viskoses Öl. Dieses Produkt konnte durch SiIicagel-Chromatographie (1:10) gereinigt werden, wobei die Säule zuerst mit Benzol zur Entfernung aller Verunreini gungen und dann mit einem Benzol-Äthanol-Gemisch
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- ίο -
(8:2) zur Erzielung des reinen Produkts eluiert wurde.
Das rohe Produkt wurde jedoch vorzugsweise direkt in ein geeignetes Salz übergeführt, das leicht kristallisiert werden kann.
Zu diesem Zweck wurde das ölige Produkt in 350 ml Äthanol gelöst und mit Holzkohle entfärbt; eine Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in 5 $ Äthanol wurde nun zugesetzt, bis der pH-Wert 4 betrug, und die erhaltene Lösung wurde über Nacht stehengelassen. Das abgetrennte Produkt wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und bei 40 C unter Vakuum getrocknet.
Man erhielt 7-/"3-(li-methyl-U-nicotinyloxy äthylamino)-2-hydropropyl_7-theophyllinhydrochlorid als farblose kristalline Substanz; Schmelzpunkt = 197 199°G (unter Zersetzung). Nach der Umkristallisation aus 90 fö-igem Äthanol schmolz die reine Verbindung bei 199-20O0G (unter Zersetzung).
Diese Verbindung kann auch durch Umsetzung eines 7-(3-Halo-2-hydroxypropyl)-theophyllin mit einem Mol-Überschuß des sekundären Amins, Methylnicotinyloxyäthylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise wasserfreiem Pyridin, hergestellt werden. Das letztere Amin wurde durch Umsetzung eines Nieotinyloxyäthylhaiogenids mit Methylamin hergestellt.
Beispiel 2%
Bei Verwendung einer äquiaiolaren Menge des ent-
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sprechenden 7-Ζ~ύ) (N-iLLkyl-N-hydroxyalkylamino)-theophyllin anstelle des 7-/^3-(li-Methyl-N-hydroxyäthylamino)-theophylline erhielt man nach dem Verfahren des vorstehenden Beispiels :
T-£~ 3-(N-Propyl-I-ni co tinyloxyäthylamino)-2- hydroxypropylJ- theophyllin,
l-£~ 3-(N-Hexyl-N-nicotinyloxyäthylamino)-2-hydroxypropyl J- theophyllin,
i-f 3- (N-Me thyl -N-nico tinyloxymethyl amino) -2-hydroxypropyl J- theophyllin,
-N-(2-propyl-3-nicotinyloxypropyl) amino _/-2-hydroxypropyl)-theophyllin,
7-/7 ^-(K-Methyl-N-nicotinyloxyäthylamino)-4-hydroxypentyl_7-theophyllin,
7-£"3-(N-Propyl-N-nicoti'nyloxyäthylamino)-2-hydroxy-2-propylpropyl ^-"
Beispiel 3:
Bei Verwendung einer äquimolaren Menge 2-Pyridincarbonylchlorid bzw. 4-Pyridincarbonylchlorid erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1:
7- { 3-/"U-Methyl-N-(2-pyridincarbonyloxy)-äthyl-
0 0 9 8 2 G / 2 1 i 1
amino_7-2-hydroxypropylj '-theophyllin bzw.
7- £ 3-/N-Me thyl-N- (4-pyridincarbonyl oxy) -äthylamino _7-2-hydroxypropylJ -theophyllin.
Beispiel 4;
62,2 g (0,2 Mol) 7-/~3-(N-Methyl-N-hydroxyäthylamino)-2-hydroxypropyl_7-theophyllin wurden in 350 ml ^ wasserfreiem Pyridin gelöst und 92,5 g (0,52 Mol) Nico-
tinylchloridhydrochlorid wurden unter Rühren zugesetzt. Da die Umsetzung exotherm war, stieg die Temperatur auf 40-45°C an. Das Reaktionsgemisch wurde nun bei Umgebungstemperatur 48 Stunden lang gerührt und an schließend wurde das Pyridin unter verringertem Druck abdestilliert.
Der feste Rückstand wurde mit. einer 20 $-igen wässrigen Natriumcarbonatlösung so lange behandelt, bis die wässrige Phase alkalisch wurde, und das sich abscheidende Öl wurde mit drei 300 ml-Portionen Benzol extrahiert.
Die vereinigten Benzolextrakte wurden mit zwei
™ 100 ml Portionen einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter ver ringertem Druck entfernt und man erhielt 7-/~3-(N-Methyl-N-nicotinyloxyäthylamino)-2-nicotinyloxypropyl "J-theophyllin in Form eines viskosen Öls.
Dieses Produkt wurde nun dadurch in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt, daß man es in 150 ml
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Äthanol löste und anschließend trockenen Chlorwasserstoff in 5 #-igem Äthanol zusetzte, bis der pH-Wert 4 betrug. Nach dem Entfärben mit Holzkohle wurden 500 ml Äthylacetat zugesetzt, bis die Lösung trüb wurde; anschließend wurde sie 2 Tage lang stehenge lassen.
Der auf diese Weise erhaltene reichliche Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewä sehen und unter Vakuum bei 40 G getrocknet.
Der Ni eders chiag war l-£ 3-(N-Methyl-N-ni cotinyloxyäthylamino)-2-nicotinyloxypropyl_7~theo phyllinhydrochlorid, das nach UmkristalIisation aus Methanol/Äthylacetat bei 128-129°G (unter Zersetzung) schmolz und eine farblose kristalline Substanz war.
Das in diesem Beispiel beschriebene Produkt konnte auch durch weitere Veresterung des in Bei spiel 1 beschriebenen Produkts mit einem Nicotinyl chloridüberschuß unter Anwendung des vorstehend erläuterten Verfahrens erhalten werden.
Beispiel 5?
Bei Verwendung des entsprechenden l-fco (N-Alkyl-N-hydroxyalkylamino)-hydroxyalkyl _/"-theophyllins anstelle des in Beispiel 4 verwendeten 7-/~3-(N-Methyl-N-hydroxyäthylamino)-2-hydroxypropyl ,/-theophylline erhielt man:
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-(N-Äthyl-N-nicotinyloxyäthylamino )-2-nicotinyloxypropyl _7-theophyllin,
7-/~5-(N-Methyl-N-nicotinyloxypiOpylamino)-2-nico-
7-/~4-(N-Methyl-N-nicotinyloxyäthylamino)-3-nicotinyl oxybutyl J- theophyllin,
7-£ 3-i^N-Methyl-N-(4-pyridincarbonyloxy)-äthyl aminoJ7-2-(4-pyridincarbonyloxy)-propylj' -theo phyllin.
wenn außerdem eine äquivalente Menge 4-Pyridincarbonylhydrochlorid anstelle des NiootinylChlorids des Bei spiels 4 verwendet wurde.
Beispiel 6;
52,1 g (0,1 Mol) 7-/3-(N-Methyl-N-nicotinyloxyäthylamin)-2-nicotinyloxypropyl ^-theophyllin (nach dem Verfahren des Beispiels 4 erhalten) und 78,1 g (0,55 Mol) Methyljodid wurden in 400 ml Äthanol gelöst und die Lösung wurde langsam 4 Stunden unter Rückfluß gehalten, wobei sich allmählich ein teigartiger Niederschlag bildete, der sich anschließend beim Ab kühlen des Reaktionsgemische verfestigte. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und dann in 500 ml siedendem Methanol suspendiert. Die Suspension wurde nun filtrierts während sis heiß uar, uricl man erii±©li
oxypropylJ7-'theophyliiritrimsthjöäid. In Fora sin@r
9, -7 a / 3 11
■■*■ ^a -^=1 - -■**
schwaehgelben, kristallinen Substanz mit Schmelzpunkt bei 200-2010G (unter Zersetzung). Vor der Analyse wurde das Produkt unter Vakuum bei 40 C getrocknet.
Beispiel 2:
53t5 g (0,2 Mol) 7-/~ 3-(Methylamino)-2-hydroxypropylJ-theophyllin wurden in 300 ml wasserfreiem Pyridin gelöst; 47,2 g (0,24 Mol) Nicotinylchloridhydrochlorid wurden dann portionsweise zugesetzt, wobei die Temperatur auf 40-45 C anstieg, da die Um setzung exotherm war. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und an schließend durch Abdestillieren des Pyridins unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der teigartige Bückstand wurde in etwas Wasser gelöst und die Lösung mit überschüssigem Natriumcarbonat behandelt. Das sich dabei abscheidende ölige Produkt wurde mit drei 300 ml Portionen Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde nun unter verringertem Druck ab destilliert. Das als Rückstand erhaltene 7-/"3-(N-Methyl-N-nicotinamido)-2-hydroxypropylJ7~'*'heoPhyllin wurde in 400 ml absolutem Äthanol gelöst; die Lösung wurde mit Holzkohle entfärbt und ein Strom trockenen Chlorwasserstoffs wurde hindurchgeleitet, bis der pH-Wert 3 betrug.
Die so erhaltene reichliche Menge eines Niederschlags wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und bei 400C getrocknet. Man erhielt l-£ 3-(N-Methyl-N-
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nicotinamide )-2-hydroxypropyl_7-theophyllinhydrochlorid; Schmelzpunkt 179-180 C (unter Zersetzung).
Nach Unikristall!sation aus Äthanol schmolz das Produkt bei 182-183°C (unter Zersetzung) und war eine farblose, kristalline Substanz. .
Beispiel 8:
Bei Verwendung einer äquimolaren Menge 2-iyri— dincarbonylchlorid una 4—Pyridincarbonylchiorid anstelle des in Beispiel 7 verwendeten Wicotinyl Chlorids erhielt man:
7- S 3-Z. W-iviethyl-ii-(2-pyridincarbonyl)-amido 7-2-hydroxypropyl\-theophyllin, bzw.
7--*" 3-/~if-Methyl-N-(4-pyridincarbonyl j-amido_7-2-hydroxypropylj- -tneophyllin.
Beispiel 9;
180 g Theophyllin wurden in 1.800 ml wasserfreiem Pyriüin gelöst una 600 g 3-(W-ihethyl-W-hydroxy äthylamjno)-2-nicotinyloxy-1-jodopropan wurden unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Bei Raumtemperaturen wurde etwa 24 Stunden lan& weitergerührt. Da nach wurde aas Gemisch, das das gewünschte 7-/~3-(ίί-Methyl-M-hydroxyäthylamino)-2-nicotinyloxypropyl-theophyllinhydrochiorid in teilweiser Suspension ent -
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hielt, durch Abdestillieren des Pyridins unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft, und man erhielt einen klebrigen Rückstand.
Eine 20 $>-ige wässrige Natriumcarbonatlösung wira zugesetzt, bis die wässrige Phase alkalisch wurde, und das abgetrennte Produkt wurde mit drei 1.500 ml Portionen Benzol extrahiert. Das Benzol wurde mit 250 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet; anschließend wurde das Lösungs mittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das Produkt konnte durch Silicagel-Ghromatographie ge reinigt werden.
Beispiel 10;
Bei Verwendung einer äquimolaren Menge des ent sprechenden 7-£ ^-/Ki-Alkyl-lM-pyridincarbonylamido J 2-hydroxypropylJ; -theophylline anstelle des im Ver fahren des Beispiels 1 verwendeten 7-/~3-(N-Methyl N-hydroxyäthylamino)-2-hydroxypropyl _7-theophyllins erhielt man:
-N-nicotinamide )-2-nicotinyloxypropyl_7~^heophyllin,
7-/~3-(N-Methyl-N-nicotinamido)-2-nicotinyloxy-2 methylpropyl_7-theophyllin,
7-^~3-(N-Propyl-N-nicotinamido)-2-nicotinyloxypropyl ^-theophyllin.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral in Form von Tabletten, Sirups, Pillen·, überzogenen Tabletten, Drops, Granulaten und Kügelchen sowie im allgemeinen in jeder beliebigen, für die orale Ver abreichung geeigneten Form zusammen mit geeigneten Trägern, Süßstoffen, natürlichen oder künstlichen Geschmacksstoffen verabreicht werden.
Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gemisch mit geeigneten Trägern rektal verabreicht werden.
Außerdem können sie parenteral entweder in Form von Injektionen oder als Tropfinfusionen verabreicht werden. Die Injektionen oder Tropfinfusionslösungen können unmittelbar vor der Verwendung dadurch herge- · stellt werden, daß man die lyophilisierten Verbin düngen in entsprechenden sterilen flüssigen Trägern löst.
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Claims (10)

Patentansprüche;
1. PyridincarbonylderiVate des 7/~£^-(N~Alkylainino)-hydroxyalkyl _7theophyllins der allgemeinen Formel:
(Alkyl)
GH
2 -Alkylen-GH2W
ür
CH^-N
0 N
tr
CH.
in aer E-, ein Wasserstoff atom oder einen Pyridin carDonylrest, R? einen Pyridincarbonyl- oder Pyridincarbonyloxy(alkyl)-rest, Alkylen einen niederen alkyl enrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und Alkyl einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, una in ner, i'alls R-, einen tyridincarbonylrest bedeutet, R? eib Wasserstoffatom oder einen Hydroxyalkylrest beaeuten kann, sowie deren nichttoxische Säure additions- und quaternäre Ammoniumsalze.
0 0 9 0 2 <;:. / ? 1 ·
2. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel:
GH0 — CH — GH0 — IM — CH, ΠΩ ^
OH, — Ii 0 — N, ORn R0
! if CH
CO C — N "'
in der R-, ein Wasserstofl'atom oaer einen Hieotinylrest und R0 einen wicotinyl- oaer Wicotinyloxy(al kyl)-rest bedeuten.
3. 7-/" ^-(iM-Methyl-i>J-nicotinyloxyäthylamino)-
2-hydroxypropylJ-theophyllin.
4 . 7-£" S-Cii-Wethyl-ä-nicctinyloxyäthylamino )-2-nico tinyloxyä tnylamirio)-2-ni cc tinyloxypropyl_7-theophyllin.
5. 7-/~ 3-(M-Kethyl-l·!-nicotinamido)-2-hydroxy propyl_/-theophyllin.
6. Verfahren zur Herstellung einer der Ver bindung ei ι eier Ansprüche 1 bis 5» daduron gekennzeich-
0 0 9 8 2 ■'■ / 2 1 1 1
- 21 net, daß man
(a) einen Alkohol der allgemeinen Formel:
(Alkyl)
en-CHg-N
in der R-, ein Wasserstoff atom oder einen Hydroxy (alkyl )-rest bedeutet und die Alkylen- und Alkylreste vorstehende Bedeutung haben, mit einer entsprechenden Pyridincarbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben, vorzugsweise einem Pyridincarbonyl halogenid, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt, oder
(b) Theophyllin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
Alkyl Halogen-CH2-Alkylen-CH2N ^
OR1 R2 in der das Halogen ein Brom-, Jod- oder Chloratom
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bedeutet und Alkylen, Alkyl, R1 und R3 vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart eines inerten Lö sungsiüittels umsetzt, oder
(c) eine 7-(GO -Halo-hydroxyalkyl)-theophyllinverbindung der allgemeinen Formel:
CH5-N 0
GH,
OR1
GH2-Alkylen-CH2-Halogen N
-N
in der das Halogen, Alkylen und R, vorstehende Bedeutung haben, mit einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel:
Alkyl R2
in der Alkyl und R2 vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel Pyridin verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung
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von 7-/3-(N-Methyl-N-nicotinyloxyäthylamino)-2-hydroxypropyl ^7-theophyllin, dadurch gekennzeichnet, daß man Ί-£ 3-(N-Methyl-N-hydroxyäthylamino)-2-hydroxypropyl J7~^neoPhyllin mi"k Nicotinylchloridhydrochlorid in Gegenwart von Pyridin umsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung von 7-/3-(N-Methyl-K-nicotinyloxyäthylamino)~2-nicotinyloxypropyl_7~"theoPnyllin» dadurch gekennzeichnet, daß man 7-/~3-(N-Kethyl-M-hydroxyäthylamino)-2-hydroxypropyl_7-theophyllin aiit Nicotinylchloridhydrochlorid in Gegenwart von Pyridin umsetzt.
10. Verfahren nach Ansprach 6 zur Herstellung von 7-/~3-(K-iHethyl-N-nxcotinamido)-2-hydroxypropyl_7-theophyllin, dadurch gekennzeicimet, daß man 7-/~'5-(Wethylainino)-2-hydroxypropyl ^-theophyllin mit Imxcotinylchlorid in Gegenwart von Pyridin umsetzt.
SPa-SOCIRTA PRODOTTI ANTIBIOTIC! S.p.A. (
Rechtsanwalt
009826/2111
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2102082A2 (de) * 1970-08-06 1972-04-07 Prodotti Antibiotici Spa
GB2331673A (en) * 1996-07-29 1999-05-26 Ericsson Telefon Ab L M Method of freeing a voice channel in a radio telecommunications network
US11426412B2 (en) 2017-10-18 2022-08-30 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as PAD inhibitors
US11459338B2 (en) 2017-11-24 2022-10-04 Jubilant Episcribe Llc Heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2460929A1 (de) * 1974-12-21 1976-06-24 Boehringer Sohn Ingelheim Neue xanthinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
IT1174773B (it) * 1983-07-29 1987-07-01 Medosan Ind Biochimi Attivita' antiaggregante piastrinica e broncolitica della 7-(1-metil-5-p-metilbenzoilpirrol-2-acetamidoetil)teofillina

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2102082A2 (de) * 1970-08-06 1972-04-07 Prodotti Antibiotici Spa
GB2331673A (en) * 1996-07-29 1999-05-26 Ericsson Telefon Ab L M Method of freeing a voice channel in a radio telecommunications network
US11833156B2 (en) 2017-09-22 2023-12-05 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
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US11629135B2 (en) 2017-11-06 2023-04-18 Jubilant Prodell Llc Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation
US11459338B2 (en) 2017-11-24 2022-10-04 Jubilant Episcribe Llc Heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors
US11529341B2 (en) 2018-03-13 2022-12-20 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of PD1/PD-L1 interaction/activation

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