DE1620379C

DE1620379C - N substituierte N eckige Klammer auf 2 (3,4 Dihvdroxyphenyl) 2 hydroxyathyl eckige Klammer zu piperazine

Info

Publication number: DE1620379C
Authority: DE
Inventors: Gilbert Sceaux Canevan Roger La Haye les Roses Laubie Michel Vaucresson Regmer, (Frankreich) C07f9O6
Original assignee: Science Union et Cie , Societe Fran caise de Recherche Medicale, Suresnes (Frankreich)
Publication date: 1972-10-19

Description

(D

worin R eine Phenyl-, eine Methylphenyk eine Methoxyphenyl-, eine Äthoxyphenyl-, eine Trifluormethylphenyl- oder eine Dimethylsulfamidophcnyl- oder eine Piperonyl-, Phenyläthyl-, Phenylisopropyl- oder 2 - (3,4 - Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylgruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Keton der allgemeinen Formel Il

HO

COCH₁-N N —R

(II)

worin R die in Anspruch I angegebene Bedeutung besitzt, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators reduziert.

Die Erfindung betrifft N'-substituierte N-[2-(3.4-Dihydroxyphcnyl)-2-hydroxyälhyr]-piperazine der allgemeinen Formel I

HO

CHOH CH, N

(I)

worin R eine Phenyl-, eine Methylphenyl-, eine Methoxyphenyl-, eine Alhoxyphcnyl-, eine Trilluormethylphenyl- oder eine Dimethylsull'amidophenyl- oder eine Piperonyl-, Phenyläthyl-, Plienylisopropyl- oder - (3,4 - Dihydroxyphenyl) - 2 - hydroxyätliylgruppe bedeutet, sowie deren Säureaddilionssal/e mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.

Die Pipera/inderivate der allgemeinen Formel werden eriindungsgemäß hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise ein Kelon der allgemeinen Formel Il

HO

COCH, N NR

(H)

worin R eine der vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, mit' Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators reduziert.

Zu diesem Zweck wird das Keton der allgemeinen Formel II z. B. in einer wäßrigen, verdünnten Lösung von Atznatron oder Atzkalium gelöst, und die Hydrierung wird in Gegenwart einer Menge Raney-Nickcl, die mindestens gleich der eingesetzten Kctonmenge ist, unter einem Wasserstoffdruck zwischen 3 und 7 Atmosphären bei gewöhnlicher Temperatur durchgeführt. Die Hydrierung erfolgt im allgemeinen sehr rasch, und nach Abfiltration vom Katalysator läßt sich das Reduktionsprodukt durch Neutralisation der alkalischen Lösung z. B. mittels Kohlendioxid gewinnen.

Die erfindimgsgemäßen Pipcrazinderivate, die schwache Basen sind, können, da sie, im allgemeinen in den üblichen Lösungsmitteln nur gering löslich sind, nur durch Bildung von Additionssalzen mit Mineralsäuren oder organischen Säuren in polaren Lösungsmitteln, wie Wasser oder Alkoholen mit niedrigem Molekulargewicht, gereinigt werden. Als Beispiele für Additionssalze mit Mineralsäuren seien unter anderem die Chloride, Bromide, Sulfate, Phosphate oder Methansulfonate, und mit organischen Säuren die Acetate, Propionate, Maleate, Fumarate, Succinate, Bcnzoate, Tartrate, Malate und Oxalate aufgeführt.

Die erfindungsgemäßen Pipcrazinderivate und ihre Additionssalze besitzen wertvolle pharmakologische und therapeutische Eigenschaften und können infolgedessen als Medikamente mit geeigneten pharmazeutischen Trägern verwendet werden. Die besonders interessanten Eigenschaften sind insbesondere eine hypotensive, vasodilatatorischc, broncholytische und muskelrclaxicrcnde Wirkung.

Die hypotensive Wirksamkeit läßt sich beim anästhetisierten Hund zeigen. Cs wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen eine Hypotension von 30 bis 90 mm/Hg bei einer Dosierung von I bis 5 mg/kg bei intravenöser Verabreichung zeigen. Dieses tensionelle Verhalten ist ebcnso'interessant wie der systolische und der diastolische Druck. Die gleiche Aktivität findet sich auch bei Kaninchen und Ratten. Die Hypotension wird von einem Schluß des peripheren Vaskularwider-Standes begleitet. Fs läßt sich eine adrcnolytische Aktivität, die sich durch Hemmung anzeigt, häufig durch eine Umkehr der liypotensiven FJfekie des Adrenalins und des Noradrenalins beobachten. Man stellt in gleicher Weise eine Wirkung auf die vasomotorischen Zentren fest, wobei die cserinische I lyperlension des Ursprimgszentrums in gleicher Weise gehemmt ist. Die Produkte haben keine Wirksamst keil auf die Gewcbskatechinamine und auf die sympathische Dbermiltlung.

Die erlindungsgemäßen Verbindungen rufen bei Injektion auf intravenösem Wege bei einer Dosierung von 0,5 bis 5 mg/kg beim Kaninchen eine Vermehrung <>(> des Debets der mit konstantem Druck perfudierten I-'ulk· um 20 bis 125'Mi während einer mehr als 20 Minuten betragenden Dauer hervor. Diese Vermehrung ist auf eine Dilatation der Periphergefäßc zurückzuführen..

¹^ Die Anlihislainineigenschal'ten lassen sich durch die Antagonisierwirkung für die Kontraktionen des llcunis von Meerschweinchen, die durch Histamin hervorgerufen werden, aufzeigen. Andererseits beob-

achtet man, daß die an Meerschweinchen auf intravenösem Weg injizierten Derivate in einer Dosierung von 0,1 bis 0,2 mg/kg einem Histaminbronchospasmus entgegenwirken.

Die Untersuchung der Aktivität auf das Zentralnervensystem zeigt, daß diese Derivate die Spontanaktivität bei der Maus vermindern und eine starke Hypotonie und Ataxie hervorrufen und die auf das Vermeiden von Geräuschen gerichteten Reflexe hemmt.

Die Toxizität der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ist äußerst schwach. Bei Verabreichung an die Maus auf intraperitonealem Wege liegt die maximale Dosierung, die keinerlei Sterbefälle verursacht, zwischen 100 und 400 mg/kg, auf oralem Wege zwischen 1000 und 2000 mg/kg je nach den

Verbindungen, während die minimale tödliche Dosierung zwischen 200 und 800 mg/kg auf intraperitonealem Wege und zwischen 2000 und 3000 mg/kg auf oralem Wege liegt.

In der folgenden Tabelle sind die Toxizitäten

ίο sowie die hypotensiven und vasodilatatorischen Wirkungen im Vergleich zu bekannten Verbindungen wiedergegeben.

Beispiel	Toxizität DL₅₁₁ mg kg I. P. Maus
1	155
2	302
3	310
4	225
5	358
6	605
7	398
8	223
9	597
10	603
11	>300
12	303
13	>500
14	149
Guanethidin	118
Tetrahydroserpentin	210

Senkung des arteriellen	Blutdrucks	Zunahme	des Durchströmungsvolumens
Hund (IV)		nach	'erfusion am Kaninchenfuß
			Dauer > 20 Minuten
3ehandlungsdosis	Druckdifferenz	Dosis
mg kg		mg kg
1		0.5
1
1		5
1
1
2,5		5
1		5
2,5		5
2,5		5
1
1		5
1		5
2,5		5
2,5
2,5
		5

mm Hg	Zunahme
50	%
50	75
60
60	62
60
40
60	100
30	70
30	80
30	75
35
50	70
45	100
30	125
20

	60
(Dauer 15 Min.)

*) [2-(Otahydro-azocin-l-yl)-äthyl]-guanidinsulfat.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden auf der Kofferplatte unter dem Mikroskop beobachtet.

Beispiel 1

l-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin

Man löst 110 g 1 - (3,4 - Dihydroxyphenacyl)-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin (F. = 107 bis 108°C) in 575 ml η-Natronlauge. Die dunkelbraune alkalische Lösung wird in eine Druckflasche mit 110 g Raney-Nickel gebracht und die Suspension unter einem Wasserstoffdruck zwischen 3 und 7 Atmosphären bei gewöhnlicher Temperatur geschüttelt. Nach 130 Minuten sind 99% der theoretischen Wasserstoffmenge absorbiert. Man filtriert den Katalysator ab und spült mit 3mal 100 ml Wasser. Das Filtrat wird gerührt, und man leitet dann 45 Minuten einen starken Kohlendioxidstrom ein. Die ausgefallene Base filtriert man ab, spült mit Wasser und wäscht mit 2mal 250 ml Methanol, wodurch eine gefärbte Verunreinigung entfernt wird. Nach der Trocknung erhält man 80,5 g eines pulverförmigen Produktes von dunkelrosa Farbe.

Das Rohprodukt wird in 300 ml wasserfreiem Methanol suspendiert. Die Suspension wird auf

40° C erwärmt, und es werden 120 ml einer gesättigten

trockenen Salzsäurelösung in Äther zugegeben. Nach

raschem Abkühlen kristallisiert das Dihydrochlorid

des 1 - [2 - (3,4 - Dihydroxyphenyl - 2 - hydroxyäthyl)]-4-(o-methoxyphenyI)-piperazins aus. Man erhält 60 g

heller rosa Kristalle (F. = 120 bis 125^CC, Zersetzung).

Durch Auflösung dieses Dihydrochlorids in Wasser

und Zugabe von Natriumcarbonat erhält man die

entsprechende Base (F. = 179 bis 180 C, Zersetzung).

Das Ausgangsketon wird durch Kondensation

von 1 Mol des Dihydroxyphenacylchlorides mit 2 Mol

o-Methoxyphenylpiperazin in 70%igem Äthanol her-

8^estellt· Beispiel 2

to l-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-4-(p-tolyl)-piperazin

Nach der Arbeitsweise wie im Beispiel 1 erhält man aus 19 g l-(3,4-Dihydroxyphenacyl)-4-(p-tolyl>piperazin (F.= 190 bis 192"C) 18 g des Dihydrochlorids des l-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-4-(p-tolyl).-piperazins (F. = 141 bis 143 C. Zersetzung).

Die entsprechende Base schmilzt bei 162 bis 164⁰C.

B e i s ρ i e 1 3

l-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-4-(m-lolyl)-piperazin

Bei einer Arbeitsweise wie im Beispiel 1 erhält man aus 25 g l-(3,4-Dihydroxyphenacyl)-4-(m-tolyl)-piperazin (F. = 178 bis 179°C) 18,5 g des Dihydrochloride des l-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyI]-4-(m-toIyl)-piperazins (F. = 113 bis 117°C, Zersetzung), welches mit 1 Molekül Wasser kristallisiert.

Die entsprechende Base schmilzt bei 92 bis 95°C.

Beispiel 4

l-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-4-(o-tolyl)-piperazin

Bei einer Arbeitsweise wie im Beispiel 1 erhält man aus 20 g l-(3,4-Dihydroxyphenacyl)-4-(o-tolyl)-piperazin (F. = 192 bis 193'X) 16.4 g des Dihydrochloride des l-[2-(3,4-DihydroxyphenyI)-2-hydroxyäthyl]-4-(o-tolyl)-piperazine (F. 126 bis 133°C, Zersetzung), welches mit 1 Molekül Wasser kristallisiert.

Die entsprechende Base schmilzt bei 185 bis 186° C.

Beispiel 8

l-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-4-(o-äthoxyphenyl)-piperazin

Bei einer Arbeitsweise wie im Beispiel 1 erhält man aus 11 g des Dihydrochlorids des 1-(3,4-Dihydroxyphenacyl) - 4 - (o - äthoxyphenyl) - piperazins (F. = 208 bis 21O⁰C) 6,55 g des Dihydrochlorids des 1 - [2 - (3,4 - Dihydroxyphenyl) - 2 - hydroxyäthyl]-4-(o-äthoxyphenyl)-piperazinhemihydrats (F. = 113 bis 115° C, Zersetzung).

Die entsprechende Base schmilzt bei 157 bis 158° C.

Beispiel 9

l-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-4-(m-dimethylsulfamidophenyl)-piperazin

Bei einer Arbeitsweise wie im Beispiel 1 erhält man aus 7,2 g des Dihydrochlorids des 1-(3,4-Dihydroxyphenacyl) - 4 - (m - dimethylsulfamidophenyl)-piperazins (F. = 215 bis 219°C) 2 g des Dihydrochlorids des l-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl] - 4 - (m - dimethylsulfamidophenyl) - piperazins (F. = 120 bis 123⁰C, Zersetzung).

Die entsprechende Base schmilzt bei 102 bis 105° C.

Beispiel 5

l-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-4-(m-methoxyphenyl)-piperazin

Bei einer Arbeitsweise wie im Beispiel 1 erhält man aus 20 g l-(3,4-Dihydroxyphenacyl)-4-(m-methoxyphenyl)-piperazin (F. = 171 bis 173⁰C) 17,1 g des Dihydrochlorids des l-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2 - hydroxyäthyl] - 4 - (m - methoxyphenyl) - piperazins (F. = 128 bis 132° C, Zersetzung).

Die entsprechende Base schmilzt bei 149 bis 150⁰C. Beispiel 10
30

l-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-4-piperonyl-piperazin

Bei einer Arbeitsweise wie im Beispiel 1 erhält man aus 19 g l-(3,4-Dihydroxyphenacyl)-4-piperonylpiperazin (F. = 104 bis 106⁰C) 14 g des Dihydrochlorids des l-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyi]-4-piperonyl-piperazinhemihydrats (F. = 165 bis 167° C, Zersetzung).
Die entsprechende Base schmilzt bei 150 bis 153° C.

Beispiel 6 Beispiel 11

l-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-4-(p-methoxyphenyl)-pipcrazin

Bei einer Arbeitsweise wie im Beispiel 1 erhält man aus 30 g l-(3,4-Dihydroxyphenacyl)-4-(p-methoxyphenyD-piperazin (F. = 179 bis 18PC) 27,5 g des Dihydrochlorids des l-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2 - hydroxyäthyl] - 4 - (p - methoxyphenyl) - piperazins (F. = 171 bis 174 C. Zersetzung).

Die entsprechende Base schmilzt bei 180 bis 181°C.

Beispiel 7

l-[2-(3,4-I)ihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-4-phcnyl-pipcrazin

Bei einer Arbeitsweise wie im Beispiel 1 erhält man aus 20 g !-(."M-DihydroxyphcnacylHJ-phcnylpipcrazin (F. = 181 bis 182 C) 17,5 g des Dihydrochlorids des l-|2-(3,4-Dihydroxyphcnyl)-2-hydroxyäthyl]-4-phcnyl-pipera/.ins (!·'. = 132 bis 137 C, Zersetzung).

Die entsprechende Hase schmilzt bei 157 bis 159 C. l-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-4-phenäthyl-piperazin

Bei einer Arbeitsweise wie im Beispiel 1 erhält man aus 24 g des Dihydrochlorids des 1-(3,4-Dihydroxyphenacyl)-4-phenäthyl-piperazins (F. = 207 bis 210⁰C) 6,8 g des Dihydrochlorids des 1-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl) - 2 - hydroxyäthyl] - 4 - phenäthylpiperazins (F. = 179 bis 180⁰C, Zersetzung).

Beispiel 12

l-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-4-(2-phenyl-l-methyläthyl)-piperazin

Bei einer Arbeitsweise wie im Beispiel ί erhält man aus 14 g l-(3,4-DihydroxyphenacyI)-4-(2-phenyll-methyl-äthyl)-piperazin (F. = 85 bis 90^JC, Zersetzung) 4,5 g des Dihydrochlorids des 1-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl) - 2 - hydroxyäthyl] - 4 - (2 - phenyl-1 -methyl-äthyO-piperazins (F. = 167 bis 171 "C, Zersetzung).

Die entsprechende Base schmilzt bei 164 bis 165"C.

Beispiel 13

l,4-Bis-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-piperazin

Bei einer Arbeitsweise wie im Beispiel 1 erhält man aus 17 g des Carbonats des l,4-Bis-(3,4-dihydroxyphenacyl)-piperazins (F. = 223 bis 226⁰C) 11,6 g des Dihydrochlorids des l,4-Bis-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-piperazins(F. = 187 bis 189° C, Zersetzung).

IO

Beispiel 14

l-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazin

Bei einer Arbeitsweise wie im Beispiel 1 erhält man aus 36 g des l-(3,4-Dihydroxyphenacyl)-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazins (F. 200° C) 8,7 g des Methansulfonats von 1 - [2 - (3,4 - Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazin (F. = 143 bis 146° C).

209512/376

Claims

Patentansprüche:

I. N'-substituierte N-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-piperazine der allgemeinen Formel I

HO

HO

CHOH-CH₁-N

N —R