DE1618989A1

DE1618989A1 - 9alpha-Chlor-11ss-hydroxy-17alpha-acyloxyprogesterone und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1618989A1
Application number: DE19671618989
Authority: DE
Inventors: Diassi Patrick A; Krakower Gerald W
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1966-12-21
Filing date: 1967-12-14
Publication date: 1971-04-29
Also published as: FR1549762A; DK126648B; GB1215161A; GB1215162A; GB1215163A; NL6717243A; GB1215164A; CH480313A; DK126378B; FR6982M; US3499081A

Description

V OR. ELISABETH JUNQ UNDDR. VOLKER VOSSiUS-- .

»ATiKTAMwaiTt ^ 1618989

• MVMOMSN SS · 9ΙΕΟΙ··ΤΚΑ··Ιt· · TKLtrOM»4M«V · TILtOHAMM-ADREStEi INVEMT/MOMCHBM

u.Z. j D 051 <7o/kä) · ■ ■« 14.DEZ. 1967

603 423 - S

E,R. SQUIBB ft SONS, IKC. . New York, N.Y., V.St.A.

ⁿ9Ä-Ohlor-llß-hydroxy-lTOf »acyloxyprogesterone und Verfahren zu ihrer

Priorität: 21. Dezember 1966, V.St.A. Anmelde-Nr.ϊ 603 423

Die Erfindung betrifft neue 9ft--Chlor~llß~hydroxy->lT(X-acyloxyprogesterone der allgemeinen Formel I

HO

III

(D

in der Il des Acylreet einer Carbonsäure mit vorzugsweise bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet. Beispiele fUr diese Carbonsäuren sind gesättigte aliphatisch© Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, önanthsäure und Laurinsäure,

BAD ORIGINAL

olefinisch ungesättigte aliphatisch^ Carbonsäuren, monocyclisch^ aromatische Carbonsäure, wie Benzoesäure und nt~^f£oluyl3äure, durch monocyclisch© aromatische Reste substituierte niedere aliphatiache Carbonsäuren, wie Phenylessigsäure und ß'-Phenylpropionsäure, Cyeloalkan- und Cyoloalkenearbonsäuren. Vorzugsweise bedeutet der Rest R einen niederen aliphatischen Acylrest» insbesondere den Acetylrest«

Die erfindungegemässen Steroide der allgemeinen Formel Ϊ sind physiologisch aktive Verbindungen^ die im Gegensatz au 9 <X -Chlorllß,17 ©{«"dihydroxyprogesteron gestagene Aktivität aufweisen. überraschenderweise ist ihre gestagene Aktivität höher ale die der entsprechenden 9(X-Fluoreteroide_e BIe erfindungagemässen Steroide der allgemeinen Formel I können daher als Empfängnisverhütungsmittel verwendet werden. Sie werden an Warmblüter, wie Rinder oder Schafe₉ peroral» ssoB. in Form von Tabletten oder im Gemisch mit dem Futter in einer Dosis von etwa 0,5 bis etwa 10 mg verabreicht* Ausserdem können die erfindungsgemässen Steroide der allgemeinen Formel I auch anstelle bekannter Gestagene» wie Progesteron, zur Behandlung von habituellem Abort verwendet werden· Zu diesem Zweck können sie in gleicher Weise wie Progesteron verabfolgt werden. Die Dosis hängt von der relativen Aktivität des Steroids ab. Die Verbindungen können auch oral in Form von Tabletten gegeben werden·

Pie Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der 9 C(-Chlor~llß~h^draxy-170(-aoyloxyprogeiterone der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet iet, dass man tntweder

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BAD ORIGINAL

a) 98,1113-Oxldooortexolon mit einem Triester einer Orthoeäure, vorzugsweise einen Trialkylester einer Carbonsäure mit weniger als 13 Kohlenetoffatomen, z.B. dem Trimethyleiter, wie TrimethylorthoeβBigsäureester, behandelt. Di· Umsetzung wird in (legenwart einer starken Säure, wie p-ToluoleuIfoneäure, als Katalysator und Torzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Bei dieser Umsetzung bildet sich der neue 9ß»llß-Oxidoeortexolon-17f21-orthosäureester der allgemeinen Formel ZI

in der Y ein niedriger Alley Ire st und Z ein Kohlenwasserstoffrest mit bis su 11 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il werden hierauf mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure behandelt, wobei die entsprechenden neuen 9fl»llß-

Oxidooortexolon-lT-ester der allgemeinen Formel III

CH₂OH

anfallen, in der K die obige Bedeutung hat. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden hierauf mit einem niedrigen Alkaasulfonylchlorid, wie MethanaulfonylChlorid, behandelt und

BAD neAATA» 1 8 / 1 & 5 S

in dl« entsprechenden neuen 21-Sulfonate der allgemeinen Formel XV

Überführt, in der R die obige Bedeutung hat und R¹ tin niedriger Alkylrest ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden hierauf mit einem Alkalimetalljodid unter Bildung der entsprechenden neuen 21-Jod-9ß,llß-oxido-11 (X-hydroxyprogtettron-17-ester der allgemeinen Formel V

GH₉J

c«o

--OR (γ)

umgesetzt^ in der H die obige Bedeutung hat. Schliesslioh werden die Verbindungen der allgemeinen Formel V mit einem Alkalinetall* bisulfit, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, behandelt und in die entsprechenden 17-Eeter dee 9ß»llß-Oxido-17Or-hydroxyprogesterons der allgemeinen Formel VI

BAD ORIGINAL

(VI)

Überfiihrt, in der £ die obige Bedeutung hat, die durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in die erfindungsgemässen Endprodukte umgewandelt werden»

Die erfindimgsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch hergestellt werden, indem man Δ ~0örtexolon mit einem niederen Älkansulfonylhalogenid₃ wie Methaneulfonylehlorid, in das entsprechende 21-Alkansulfonat überführt, diese Verbindung mit einem Carbonöäureanhydrid oder Carbonsäure« halogenid mit vorzugsweise weniger als 13 Kohlenstoffatomen zum entsprechenden neuen Δ '~Cortexolon-»17Of -ester der allgemeinen Formel VII

OH₂OSO₂A'

-- OH

(VII)

aoyliert, in

der H und R' die obige Bedeutung haben. Die Ver*

bindung der¹ allgemeinen Formel VII wird hierauf mit einem Alkali· metalljodid und einer Säure; vorzugsweise bei erhöhter Temperatur behandelt und in den dntsprtohendeh IT-TSster dee 17 Oi-Hydroxy

BAD ORIGINAL

Δ \ ^progeaterons.dar allgemeinen Formel

(VIII)

umgewandelt,, in der R die obige Bedeutung hat* Die Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird mit einem N-iromimid einer Kohlenwasserstoffdicarbonsäure, wie N-Bromsucciniraid, oder einem N-Bromamld einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure, wie iHBromacetaraid, in den entsprechenden 17-Ester dee 9 <X-Brom~llfl_t17(X«dl-· hydroxyprogesterpns überführt₅ der nach Behandlung mit einer Alkohollösung einer massig alkalisah reagierenden Verbindung, wie einer Methanollöeung von Kaliumcarbonat, in den entsprechenden 17-Ester des 9ß,llß-0xido-170C-hydroxypragedterons der allgemeinen Formel VI überführt wird* Diese Verbindung liefert naoh Behandlung mit Chlorwasserstoff das erfindungsgemässe Endprodukt der allgemeinen Formel I. Man kann die Verbindung der allgemeinen Formel VII auch mit einem N-Chlorlmid einer KohlenwaeBerat off dicarbonsäure, wie N-Chlorsucoinimid, oder einem N-Ohloramid einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure, wie N-Chloracetamid_t oder mit Ν,Ν-Diohlordimethylhydantoin unmittelbar in das erfindungegemäsee Sindprodukt der allgemeinen Formel I Überführen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung·

BAD ORIGINAL filS/1955

BeiogielJL

gfl .llß~0xidocortexqlpn~17121~orthoacetat Ein© lösung von 1,0g 9ß_fl^ß~0xidocortexolon und 10 mg p-Toluolsulfoneäure in 2_?0 ml Dirne tliylformainid und 2,0 ml Trimethylortho-

o essigsäureester wird 4 Stunden in einem ölbad auf 110 "bis 120 C erhitzt. Danach wird das heisse Reaktionsgemisch mit einigen Tropfen Pyridin versetzt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt« Dae Reaktionsgemisch wird mit Athylaoetat extrahiert, die Äthylacetatlösung mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, an~ schlieesend getrocknet und eingedampft. Ee hinterbleiben 982 mg eines viskosen braunen Öls. Das öl wird mit Methanol aufgerührtο Hierbei erfolgt Kristallisation, Die Kristalle werden abfiltriert _t mit kaltem Methanoi gewaschen und getrocknet. Ausbeute 412 rag« Nach zweimaliger ümkristallisation aus Methanol wird analytisch reines 9ß_fllß«"0xidocortexolon~17ji21-orthoacetat

vom Pp. 187 bis 189°C erhalten. [oQ^ »5-3° (CHCl₃). C₂₄H₃₂O₆? ber.i C 69,21} H 7,75 ■ gef.r-C 69_f34? H 7,41

Beispiel 2

9ß f llß°-0xidocortexolon"'17^aoetat

Eine Suspension von 4 »430 g 9ß?llß""Oxidocortexolon-17r21-orthO" acetat in 90 ml Methanol wird mit 9,0 ml 0,82 η Salzsäure gerührt. Nach 240 Sekunden wird das Reaktionsgemisoh mit Wasser verdünnt und von 150 mg eines unlöslichen Rückstandes dekantiert. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das wässrige Gemisch mit Äthylacetat extrahierte Der Äthylacetfctextrakt wird mit .Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und

10981δ/19Β5
BAD ORIGINAL

eingedampft. Ea hinterbleiben etwa 4,25 g eines Rückstandes, ' der aus Methanol umkristallisiert wird. Ausbeute 1,4-01 g 9ß,llß-Oxidocortexolon-17-acetat vom Pp, 188 bis 19O⁰C. _D -80,5° (OHCl₃).
_D0₆; ber.: C 68,63; H 7,51 gef.: C 68,75; H 7,85

Beispiel 5

9ß 1 llß-0xidocortexolon-17-^>acetat-21~me8ylat 1,4 ml Methaneulfonylchiorid werden tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 1,40 g 9ß,llß-0xidocortexolon-17-acetat in 14,0 ml Pyridin gegeben, und das Gemisch wird 2. Stunden in einem Eisbad gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit 5 #-iger Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es,werden 1,76 g 9ß,llß-0xidocortexolon-17-acetat-21-mesylat erhalten* Das Kerniaagnetische Resonanzspektrum dieses nichtkristallinen Produktes zeigt Maxima bei 7,89 1r(B_t OCOCH₃) und 6,84 ^(s, OSO₂CH₃).

Beispiel 4

17 Qf-Acetoxy-21-,1 od~9ß»llß-oxidoprogesteron Eine Lösung von 1,50 g 9ß?llß-0xidocortexolon-17-acetat-21- mesylat und 4,50 g Natriumiodid in 45 ml Aceton wird 22 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemiseh wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Es werden 1,145 g 17 0(-Acetoxy-21-Jod-9ß,llß-oxidoprogesteron erhalten.

109818/1955, BAD ORIGINAL

Beispiel 5

17 tt^Apetoxy-gß*llß~qxidpprogeateron

Bine Lösung τεη 1*145 g 17 tf-Aeetoxy~21~;)od~9ß,llß~oxidoprogesteron in 60 ml Dioxan und 60 ml 5 #~iger wässriger Natriumbisulfitlösung wird 4.Stunden auf dem Dampfbad erhitzt« Danach wird die Lösung abgekühlt, mit Wasser verdünnt und das Dioxan unter vermindertem Druok abdestilliert. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Nach· Umkristallisation aus Methanol werden 501 mg 170(~Acetoxy~9ß»llß--oxidoproge3teron vom Fp. 221 bis 223°C erhalten.

Beispiel 6

17 O(-Acetqxy-9 tx "Ohlor-llß^hydroxyprogsiateron Eine Lösung von 1,50 g 17 ft<»Aoetoxy-9ß»llß"Oxidoprogesteron in 20 ml Chloroform wird in einem Eisbad gekühlt und mit 20 ml einer mit Chlorwasserstoff gesättigten Chloroformlösung versetzt» Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt_r hierauf mit Chloroform auf 100 ml verdünnt und anaohllessend in gesättigte Kochsalzlösung eingegossen und gründlich durohgesohüttelt. Die Chlorοforralösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 2,012 g eines gelben öle» das bei Zugabe von Methanol kristallisiert. Nach ümkristalliaation aus Methanol werden 1,140 g 17 0(-Acetoxy-9 0(~chlor-llßhydroxyprogesteron vom 9p. 212,5 bis 214⁰C erhalten* Die Analysenprobe schmilzt bei 213,5 bis 214,5⁰Cj £cQ^ + 99° ber.: C 65,32; H 7,39; Cl 8,38 gef.» 0 65,74; H 7,45 01 8,65.

109818/19S5

BAD ORIGINAL *

Beispiel 7

Δ ⁹^¹¹ ^^Cortexolon-21-iaeaylat

Eine Lösung von 1,0 gΔ -Cprtexolon in 10,0 ml Pyridin wird im Eisbad abgekühlt und mit 1,0 ml MethaneulfonylChlorid versetzte Nach 2 1/2 stündigem Rühren in der Kälte wird das Reaktionsgemiseh mit Wasser versetzt und die erhaltene Fällung abfiltriert und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methanol werden 910 mgA⁹'¹ •f«Corte3colon~21-methylat vom Pp, 196 bis 197°0 erhalten, [dj^ +-108° (GHOl₃). C₂₂H₅₀O₆S; ber.: C 62,54; H 7,16; S 7,58

gef.: G 62,16; H 7,34? S 7,39.

Beispiel 8

Eine Suspension von 272 mg i^^K '~öortexolon~21-mesylat in einem Gemisch aus 12 ml Eisessig und 3 ml Essigsäureanhydrid, das 300 mg p-Toluolsulfonsäure enthält, wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach etwa 2 Stunden ist alles in Lösung gegangen,, und nach 22 Stunden wird nicht umgesetztes Eesigsäureanhydrid durch Zugabe von Eis zersetzt und das Reaktionsgemisch ansehliessend mit Wasser verdünnt» Die sioh ausscheidenden Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 267 mg. Die Kristalle werden in Methanol suspendiert,und die Suspension wird mit 0,15 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Danaoh wird die Suspension 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemiech wird anschlieesend mit Wasser verdünnt und die erhaltene Fällung abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 252 mgA⁹^^i:L'-Cortexolon-17-acetat-21~raesylat vom fp. 203 bis 205⁰O.

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BAD ORIGINAL

Die Analysenprobe schmilzt bei 208 We 21O⁰Cj /W₃₃ + 8,5

245H7 '^{! C 62j04i H 6}'⁹⁴' S 6,90

gef.i G -62.,58 H 6_f94? S 6,86,

Beispiel 9

17 <X -Acetoxy-* Δ ' '-progesteron

9(11)
Eine Lösung von 10C¹ nigA ^{v /}"=-Corte2:olon-17"=acetat^21-»mesylat und 150 mg Natrium j odid in 3_fQ ml Eisessig wird 4 Stunden unter Rückflxiss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch, mit 5 $~iger HatriumMsulfitlösung und Wasäer verdünnt und die erhaltene Fällung afcfiltriert und getrocknet. Bs werden 73 mg Rohprodukt erhalten«. Nach Umkristallisation aus Methanol werden 55 mg 17 (X-Ac et oxy-Δ ^ --progesteron vom Fp₄ 238 bis 24O⁰O erhalten.

Beispiel 10

»brom-llß-hydroxyprofiesteron

Eine Lösung von 25.0 mg 17Of-Acetoxy-^"^ '-cortexolon und 250 mg K<-Bromsuccinimid in 5 ml Sioxan wird mit 0,25 ml 0,5 η Perchlorsäure versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das ReaktionsgemiBCh mit Uatriumbisulfitlösung versetzt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Hierbei fallen 250 mg 17 0f~Acetoxy-9ö(-brom"'llß°"hydroxyprogiasteron aus.

109818/1955
BAD ORfGINAL

Beispiel 11

17pf-Acetoxy-9ß«llß- Oisidoprogesteron

250 mg 17 0^~>Acetoxy-9ci~^l3r0!a"-'-li3'"hydroxyprogesteron in 25 ml Methanol und 2,5 nil 10 $~iger Natriuraearbonatlösung werden 55 Minuten in RsliumatmoSphäre gerührt« Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen getrocknet und eingedampft. Es werden 207 mg ,Rohprodukt erhalten* Mach zweimaliger Uiakristalli sation aus Methanol wird 17 0("'Acetoxy-9ßfllß'"Oxidoprogesteron vom Pp. 220 bis 222⁰C erhalten»

Beispiel 12

17 0(~Acetpxy~9#-chior -lifi-hydroxyproffesteron Sine Lösung von 43 mg 17 0(~Aeetoxy-A -progesteron und

20 mg N,N''~Dibromdimethylhydantoin in 5_f0 ml Dioxan» das l„0 ml Op5 η Perchlorsäure enthält,, wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Realctionsgemisch mit Natriumbisulfitlöeung und Wasser versetzt und hierauf mit Chloroform extrahiert, Der Chloroformextralct wird mit Natriumbieulfitlb"-sung5 Kochsalzlösung,: Natriumbioarbonatlösung und nochmals mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 50 mg rohes 170C--Acetoxy~9 oc-ehlor-llfi-hydroxyprogesteron erhalten«

In ähnlicher Weise, wie in den Beispielen 8 bis 10 geschildert, jedoch unter Verwendung anderer Aoylierungsmittel anstelle von Essigsäureanhydrid, v/erden die entsprechenden 17W«Eöter gebildet.

109818/1955

BAD ORIGINAL

det. Mit Propionsäursanhydrid wird das 17 OT-Propionat, mit Benzoylchlorid das 17 C^Benzoat und mit Cyelohexancarbonsäure-Chlorid das 17 (X-Cyolohexancarbonat erhalten.

Pat ent ansprüohe

109818/195

BAD ORtQiNAL

Claims

I» 9 O^Chlor-dlß-hydroxy~l?tf-acyloxyprogesterone der allgemeinen Formel I

HO

(D

in der H den Aoylreat einer .Carbonsäure , vorsugeweiee einer

KOhlenvasatreioffcarbonsäure aii höohaten· 12 Kohlenstoffatomen· bedeutet· ■

2 ο 9 (X ~Chlor~Xlß«*hydroxy~17 C( ~ace toxyprogesteron< >

3. 9ß»llß"0xidooortexolon-17jr21-orthosäureester bzw. 9ß_sllß~0xidocortexolon-1.70( -ester der allgemeinen Formel

CH₂W

bzw.

in der Y ein niedriger Alkylreet, Z ein Kohlenwasserstoffrest mit höohetene 11 Kohlenstoffatomen» R der Aoylreat einer Carbonsäure mit höohetene 12 Kohlenstoffatomen und W ein Jodatom oder eine Hydroxyl- oder niedrige ADcansulfonyloxygruppe 1st·

109818/19SS

BAD ORlGiNAL

3.5 «·

4» Di© Verbindung der ereiten Formel In Anspruch 3, in der Y und Z Methylgruppen bedeuten«

5 c Die -Verbindung der zweiten formel in Anspruch 3» in der R eine Acetylgruppe und ¥ eine Hydroxylgruppe bedeutet»

6_e Die Verbindung der zweiten Formel in Anspruch 5 _t in der R eine Acetyl- und W eine Mesyloxygruppe bedeutet«,

7» Die Verbindung der zweiten Formel in Anspruch 3, in der S eine Acetylgruppe und V/ ein Jodatom bedeutet.

8_e Δ⁹ '«Cortexolon~17 OC»ester der allgemeinen Formel

C=O
C--OR

Kohlenwasserstoff« in der R den Acylrest einer/carbonsäure mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen und W eine niedrige Alkansulfonyloxygruppe bedeutet.

9, Die Verbindung nach Anspruch 8_f in der £ eine Acetyl- und W^c eine Mesyioxygruppe bedeutet.

10t. Verfahren zur Herstellung von 9 0f-~Chlor-llß-hydroxy-170('-acylojcyprogesteronen der allgemeinen Formel I

109818/19 55 BAD ORIGINAL'

OR

(I)

in der'R don Acylraot einer Carbonsäure. voraufawelse einer ilenwaaBerstoffcarbonsäure mit

ühi 12 Kohlenstoff atomen bedeutet,

dadurch ge-

kennzeichnet., dass man entweder a) 9ß_Tllß Oxldocortexolon mit einem Triester einer Orthoaäure behandelt und in einen 9ß.liS~Oxidocortexolon~X7_f21· orthoester

der allgemeinen Formel II

CH₂O.

OY

(II)

'"«fUhrt, in der Y ein niedriger Alkylrest und Z ein Kohlenwaaaeratoffreet mit höchstens 11 Kohlenstoffatomen let* diese Verbindung durch Behandlung mit einer Mineralsäure in den entsprechenden 9ßfllß"0xidocortexolon-17-ester der allgemeinen Formel III _{QH 0H}

c*o

OR

(III)

109 818/1955

COPY
BAD ORIGINAL

tf in der R die obige "Bedeutung hat»₀ dieae Verbindung durch ümeetzung mit ainem niedrigen Alkanaiilfonylhalogenid in das entsprechende 21·-Alkanöulfonafc der allgemeinen Formel IV

. GH₉OSO₀R'

I ^d

*- OR

(IV)

überführt, in der R die obige Bedeutung hat und R⁸ ein nieda.'iger AXkylrest ist., die erhaltene Verbindung mit einem Alkalimetalljodid behandelt und don entstandenen 21-Jod«-9ß _ä llß-oxido-17 (X" hydi'oxyprogesteron 17 ester lar allgemeinen Formel V

CH₂J

(V)

in der R die obige Bedeutung hat,mit einem Alkalimetallbisulfit behandelt und in den 17~Eeter des 9ß₇llß"Oxido-17fli~>hydroxy~ progeeterone der allgemeinen Formel VI

GH,

(VI)

10981S/195S

COPY
ORIGINAL

überführt, in der R die obige Bedeutung hat, und die Verbindung mit Chlorwasserstoff behandelt., oder

b) Δ™ ^'-CortexaXon mit einem niedrigen Alkansulfonyl hai O£;enii zum entsprechenden 21~Alkansulfonat umsetzt, diese Verbindung mit einem Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäurehalogenid mit vorzugsweise höchstens 12 Kohlenstoffatomen zum Cortexolon-17 Ot-ester der allgemeinen Formel VII

CH₂OSO₂R'

aoyliert

in der R und R¹ die obige Bedeutung haben«/aTese Verbindung mit einem Allcalimetalljodid und einer Säure in den. 17-113tor dea 17<X-Hydroxy~A ^ ^-progesterone der allgemeinen VIII

(VCIl)

und

umwandelt, in der R die obige Bedeutung hat,/STe erhalten* Verbindung entweder mit einem N-Chlorimid einer Kohlenwasserstoffdicarboneäure oder einem N-Ohloramid einer Kohlenwaseercstiffcarbonsäure oder mit N_fN-Diohlordimethy!hydantoin behändeLt.

BAD ORIGINAL