CH495347A

CH495347A - Verfahren zur Herstellung von 3-Cyanmethylen-androstenen oder -östrenen

Info

Publication number: CH495347A
Application number: CH386267A
Authority: CH
Inventors: Stache Ulrich; Fritsch Werner; Haede Werner; Radscheit Kurt; Vogel Gerhard
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1966-03-19
Filing date: 1967-03-16
Publication date: 1970-08-31
Also published as: DE1568502C3; US3483233A; DE1568502B2; DE1568502A1; GB1169073A; NL6703830A; BE695776A

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Cyanmethylen-androstenen oder -östrenen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Cyanmethylen-androstenen bzw. -östrenen der Formel I
EMI1.1
oder von A6- und/oder #6,15-Derivaten oder von 16-Methylen- bzw.

6,7-Dehydro-16-methylenderivaten davon, in welcher Formel Rl die Hydroxygruppe, eine aliphatische, aromatische, araliphatische oder cycloaliphatische Acyloxygruppe mit 1-12 C-Atomen, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoxyrest, einen Phenoxy- oder Aralkoxyrest oder eine der Gruppen
EMI1.2
R Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 3 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Fluor- oder Chloratome substituiert ist, bedeuten oder R1 und Re zusammen eine Keto- oder Ketalgruppe bedeuten, Rs Wasser 10 3, stoff, Methyl, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und R4, R und R Wasserstoff oder Methyl bedeuten,

wobei die Gruppen R.. und R4 zusammen auch die 6,7-Oxidogruppe bedeuten können, indem man 3-Oxo-steroid der Formel II
EMI1.3
oder ein iZ"- und/oder A6,15-Derivat oder ein 16-Methylen- bzw. ein 6,7-Dehydro- 1 6-methylenderivat davon, mit Cyanmethyl-dialkyl-phosphonaten in Gegenwart von wasserfreien Basen in inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt. Anschliessend wird gegebenenfalls eine in 17p -Stellung vorhandene Hydroxylgruppe durch Veresterung in die entsprechende 17p-Acyloxygruppe überführt oder eine in 17-Stellung vorhandene Ketalgruppe hydrolysiert.

Man erhält die 3-Cyanmethylensteroide der einfach oder mehrfach ungesättigten Androsten- bzw. Ostrenver- bindungen in der Regel als cis/trans-Isomerengemische bezüglich der Anordnung der Cyangruppe an der exocyclischen 3-Doppelbindung.

Das erfindungsgemässe Verfahren verläuft beispielsweise unter Verwendung eines 3-Oxo-,\4-androsten-deri- vates nach folgendem Formelschema
EMI2.1
wobei R in der Formel des Reaktionsmittels CH, oder CH bedeutet.

Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten einfach oder mehrfach ungesättigten 3-Oxo-Verbindungen der Androstan- bzw. Östran Reihe sind bekannt, ihre Herstellung erfolgt nach bekannten Verfahren.

Eine ungeschützte 17-Ketogruppe bei Verbindungen der Androstan- u. Östran-Reihe wird überraschenderweise nicht gleichzeitig olefiniert, obgleich in Abwesenheit von 3-Oxo-a-gruppierungen eine entsprechende Olefinierung der 17-Oxogruppe mit Cyanmethyldialkylphosphonaten sehr glatt abläuft.

Als Ausgangsstoffe gemäss der Erfindung kommen beispielsweise folgende Verbindungen in Betracht: A4-Androsten-3 17-dion 17-Äthylendioxy-h4-androsten-3-on 1 7,,3-Hydroxy-A4-androsten-3-on 1 7,3-Hydroxy- 1 7c-methyl-A4-androsten-3 -on 1 7,8-Hydroxy-17z-äthyl-A4-androsten-3-on 1 73-Hydrnxy-17vinyl-4-androsten-3-on 1 7A-Hydroxy-17-äthinyl-A4-androsten-3-on sowie deren 17-Aceloxy-, 17-Alkoxy-, 60c-Methyl-, 70X- -Methyl-, I-Methyl-, 16-hlethylen-, A6'T-Dehydro- und 6;

;c-Halogen-derivate, sowie die 17-Acyloxy- und 17-Alkoxy-Derivate der 60c-Methyl-, 7o-Methyl-, 1Methyl, 16 -Methylen-, A6(T'-Dehydro- und 60:-Halogen-derivate.

Weiterhin kommen aus der östran-Reihe sämtliche 19-Nor-derivate (= A4-östren-Reihe) der oben genannten Verbindungen aus der Androstan-Reihe als Ausgangsstoffe in Frage. Fernerhin können, wie gesagt, auch die 6,7-Oxido-derivate der genannten Verbindungen als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden.

Als Phosphonate verwendet man vorzugsweise Cyanmethyldimethyl- bzw. -diäthylphosphonate.

Als Basen kommen hauptsächlich Alkali- und Erdalkali-hydride, -amide sowie Alkali- und Erdalkalialkoholate zur Anwendung, vorzugsweise Natrium- oder Ka- liumhydrid, -amid, -methylat, -äthylat oder -tert.-butylat.

Die 3-Oxo-A4-derivate werden in einem inerten organischen Lösungsmittel als Lösung oder Suspension zu einer Lösung oder Suspension von einer der genannten Basen sowie einem der genannten Phosphonate zugegeben. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Äther, vorzugsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Gliycoldimethyläther, Diäthylenglycoldimethyläther, Dimethylsulfoxy, Dimethylformamid, aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Benzol, Toluol, Hexan oder Alkohole wie Methanol, Äthanol, tert.-Buta- nol oder auch Gemische dieser Lösungsmittel. Sowohl Base wie Phosphonat werden vorteilhaft im Überschuss verwendet, beispielsweise 1-10 Mol-Äquivalente, vorzugsweise arbeitet man mit 1-5 Mol-Äquivalenten.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen -700 und den Siedetemperaturen der benutzten Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise arbeitet man zwischen Zimmertemperatur und der jeweiligen Siedetemperatur des Lösungsmittels. Die Reaktionszeiten können zwischen 1 Minute und etwa 48 Stunden liegen, im allgemeinen ist die Umsetzung zwischen 30 Minuten und 2 Stunden beendet.

Man kann auch umgekehrt verfahren und die Lösung der Base zu der vorgelegten Lösung bzw. Suspension der Steroidkomponente und des Phosphonats oder das Phosphonat zu den vorgelegten anderen beiden Reaktionspartnern zugeben. Falls erwünscht, kann man das Re aktionsgemisch auch über den erforderlichen Zeitpunkt hinaus unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen belassen, ohne dass dabei eine anschliessende chemische Veränderung der Verfahrensprodukte stattfindet.

Die Verfahrensprodukte können durch allgemein bekannte Arbeitsweisen isoliert werden. Nach Beendigung der Reaktion giesst man z.B. auf Wasser und filtriert die kristallin oder pseudokristallin ausgefallenen Verfahrensprodukte ab. Ölig abgeschiedene Produkte extrahiert man wie üblich mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel und isoliert sie nach dem Waschen mit Wasser und Abziehen der Lösungsmittel entweder als Öle, Schäume oder auch, nach Kristallisation aus geeigneten Lösung mitteln, als kristalline Verbindungen. Die in der Regel als cis/trans-Isomerengemische anfallenden Verfahrensprodukte können gegebenenfalls durch fraktionierte Kristallisation oder durch chromatographische Auftrennung in ihre reinen cis- bzw. trans- Isomeren aufgetrennt werden.

Die erhaltenen Ausbeuten liegen zwischen 80 und 100% d. Th.

Es ist bekannt, dass synthetische Derivate der Androstan- und Östran-Reihe neben einer bevorzugten hormonalen Wirkung ein Spektrum von Nebenwirkungen, deren Vorhandensein oder Fehlen therapeutisch ausgenutzt werden kann, besitzen. Bei synthetischen Gestagenen gehören dazu u.a. die östrogene, androgene bzw. anabole, die gonadotropin-hemmende, die corticoidähnliche und die nebennierenhemmende Wirkung. Bei den gemäss der Erfindung erhaltenen 3-Cyanmethylen-derivaten der Androstan- und Östran-Reihe (= 19-Nor-androstan-Reihe) treten überraschende Dissoziationen dieser Wirkung gegenüber bekannten Verbindungen, z.B. gegenüber den als Ausgangsstoffe dienenden Stammverbindungen mit der 3-Keto-Funktion auf, so dass sie als Prägestagene Verwendung finden.

Die Verfahrensprodukte, insbesondere die Östrenderivate können daher als konzeptionsverhütende Mittel verwendet werden. Darüber hinaus können die Verfahrensprodukte auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer wertvoller Steroidderivate dienen.

Die Verfahrenserzeugnisse können, gegebenenfalls in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, als Heilmittel verwendet werden.

Beispiel I
Zu einer Lösung von 2,6 g h4-Androsten-3-on-l 7P-ol und 3,05 g Cyanmethyldiäthylphosphonat in 25 ccm Äthanol tropft man unter Rühren innerhalb von 30 Min.

bei Zimmertemp. eine Lösung von 400 mg Natrium in 9 ccm abs. Äthanol. Nach 2l/2 Std. Rühren bei Zimmertemperatur giesst man das Reaktionsgemisch auf Wasser, wobei nach einiger Zeit ein öliges Kristallisat ausfällt, das abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen über Pt2Oó i.Vak. erhält man 2,8 g 3-Cyanme thylen-A4-androsten-17,8-ol (Amax = 272 ma, s = 23500), das aus Äther mehrmals umkristallisiert wird. Man erhält ein reines Isomeres des Reaktionsprodukts vom Schmp.

136-1400C. Charakter IR-Banden: 3500, 2200, 1620, 1580 cm-'. #max = 272 mu, ± = 24400.

Beispiel 2 a) Zu einer Suspension von 510 mg Natriumhydrid in 7 ccm abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlen 4,3 g Cyanmethyl-diäthylphosphonat (oder Cyanmethyl-dimethylphosphonat). Nach Beendigung der H- -Entwicklung setzt man zur Reaktionslösung eine Lösung von 3 g -Ostren-3-on-17-ol in 20 ccm abs. Tetrahydrofuran zu und rührt das Reaktionsgemisch anschliessend 2% Std. zwischen 40 und 500C Badtemp. Anschliessend giesst man auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es gut mit Wasser durch und trocknet es im Vakuum. Man erhält 3 g 3-Cyanmethylen-A4 -östren-17A-ol vom Schmp.: 182-1880C (#max = 272 mu, ± = 24100), das aus Aceton/Äther umkristallisiert wird.

Schmp. 188-1900C. max = 272 mu, = 23500.

Charakterist. IR-Banden: 3470, 22Ö0, 1620, 1580 cm-t.

b) 2 g 3-Cyanmethylen-A4-östren-17A-ol und 500 mg p-Toluolsulfonsäure werden in 15 ccm abs. Eisessig und 15 ccm abs. Acetanhydrid suspendiert und 1 1/2 Std. bei Zimmertemp. gerührt. Danach giesst man das Reaktionsgemisch auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es mit Wasser gut durch und trocknet es im Hochvak. über Ätzkali. Man erhält 2,3 g 3-Cyanmethy len-A4-östren-170-ol-acetat vom Schmp. 131-136 C. Xmax = 272 mR, s = 24700.

Charakterist. IR-Banden: 2200, 1740, 1630, 1580, 1260 cm-1.

Beispiel 3 a) Zu einer Suspension von 510 mg Natriumhydrid in 9 ccm abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlen 4,3 g Cyanmethyldiäthylphosphonat. Nach Beendigung der H2-Entwicklung setzt man zum Reaktionsgemisch eine Lösung von 3,1 g A4-Ostren-3-on-174- -ol-acetat in 16 ccm abs. Tetrahydrofuran zu und rührt anschliessend 2t/2 Std. bei Zimmertemp. Danach giesst man auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es gut mit Wasser und trocknet es im Vak. Man erhält 3,0 g 3-Cyanmethylen-#4-östren-17ss-ol-acetat vom Schmp. 131-l360C. Smax = 272 m , E = 24700.

Char. IR-Banden: 2200, 1740, 1630, 1580, 1260 cm-'.

Beispiel 4
Zu einer Lösung von 2,6 g 17,&alpha;-Methyl-#4;-androsten- -3-on-17ss-ol und 3,1 g Cyanmethyl-diäthylphosphonat in 5 ccm abs. Tetrahydrofuran und 20 ccm abs. Äthanol tropft man unter Rühren eine Lösung von 400 mg Natrium in 9 ccm abs. Äthanol. Nach 3 Std. Rühren bei Zimmertemperatur giesst man das Reaktionsgemisch auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es gut mit Wasser und trocknet es im Vakuum. Man erhält 2,6 g 3-Cyanmethylen-17&alpha;-methyl-#4-androsten-17ss- -ol vom Schmp. 135-1450C, das aus Äther umkristallisiert wird. Amax = 272 m, s = 24700.

Char. IR-Banden: 3500, 2220, 1630, 1590 cm-t.

Zur Veresterung der 17-Hydroxylgruppe suspendiert man 5,3 g 3-Cyanmethylen-17&alpha;-methyl-#4-androsten-17ss- -ol und 1,5 g p-Toluolsulfonsäure in 50 ccm Eisessig und 50 ccm Acetanhydrid. Nach 11/2 Std. Rühren bei 200C giesst man das Reaktionsgemisch auf Wasser und filtriert das ausgefallene Kristallisat ab. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 5 g 3-Cyanmethylen - 17a - methyl -A4-androsten-17p-ol-aceÉat. Amax = 272 mu, 3 = 25500.

Char. IR-Banden: 2200, 17030, 1620, 1580, 1260 cm-l.

Char. IR-Banden: 2200, 1730, 1620, 1580, 1260 cm-l.

Beispiel 5
Zu der aus 2,2 g Natriumhydrid und 18 g Cyanmethyldiäthylphosphonat in 30 ml abs. Tetrahydrofuran hergestellten Natriumverbindung des eingesetzten Phosphonats (Herstellung wie unter Beispiel 2 setzt man eine Suspension von 12,5 g 17a-Äthinyl-A-androsten-3-on- -17P-ol in 90 ccm abs. Tetrahydrofuran zu. Anschliessend erwärmt man das Reaktionsgemisch 21; Std. unter Rühren auf 50-600C, wobei Auflösung der suspendierten Anteile erfolgt. Danach giesst man auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab. wäscht es mit Wasser und trocknet es im Vakuum.

Man erhält 13,6 g kristallines 3 - Cyanmethylen - 17sc - äthinyl-A4-androsten- 17A-ol vom Schmp. 209-212 C [&alpha;]DDioxam = + 135 . #max = 272 m , ; = 24100.

Char. IR-Banden: 3500, 3300, 2200, 1630, 1590 cm-1.

Durch fraktionierte Kristallisation aus Methylenchlorid/Äther werden die beiden cis/trans-Isomeren getrennt: Isomeres 1: Schmp. 212-2130C [3DDi Xats = +520 Isomeres 2: Schmp. 155-1580C [sC]DDi0X'3n = +1900
Beide Isomeren zeigen die gleichen UV- und IR Spektrenwerte wie das cis / trans-Isomerengemisch.

Jeweils 3,5 g der beiden reinen cis/trans-Isomeren werden mit 28 ccm Eisessig, 28 ccm Acetanhydrid und 860 mg p-Toluolsulfonsäure, wie in Beispiel 2 b) beschrieben, verestert. Man erhält jeweils die beiden reinen cis/ trans-Isomeren des 3-Cyanmethylen-17&alpha;-äthinyl-#@-an- drosten-17p-ol-acetats (3,8 bzw. 3,9 g) 1 7-Acetat des Isomeren 1: Schmelzpunkt 190-192 C [ss]DDi xan = +430 17-Acetat des Isomeren 2: Schmelzpunkt 138-1410C [&alpha;]DDioxan = +1740
Beide Isomeren zeigen die gleichen charakter. UV- u.

IR-Spektren: #max = 272 m , # = 24000.

Char. IR-Banden: 3300, 2200, 1750, 1620, 1590, 1250, 1230 cm-l.

Beispiel 6
Zu einer Suspension von 395 mg Natriumhydrid in 6 ccm abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlen 3,3 g Cyanmethyl-diäthylphosphonat. Nach Beendigung der H,-Entwicklung tropft man eine Lösung von 2,33 g 17&alpha;-Methyl-#4-östren-3-on-17ss-ol in 15 ccm abs. Tetrahydrofuran zu und rührt das Reaktionsgemisch 21,4 Std. zwischen 50-600C oder etwa 3 Std. bei Zimmertemperatur. Anschliessend giesst man auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es. Man erhält 2,3 g rohes 3-Cyanme thylen-17&alpha;-methyl-#4-östren-17ss-ol (Amax = 273 mull, # = 22900) das aus Methylenchlorid/Äther mehrmals umkristallisiert wird.

Schmp. 241-245 C. #max = 273 m , # = 23700.

Char. IR-Banden: 3500, 2200, 1625, 1590 cm-l.

Zur Veresterung der 17-Hydroxylgruppe werden 300 mg rohes 3-Cyanmethylen-17&alpha;-methyl-#4-östren-17ss- -ol mit 2,4 ml Eisessig, 2,4 ml Acetanhydrid und 75 mg p-Toluolsulfonsäure, wie unter Beispiel 2 b) beschrieben, verestert und weiterbehandelt. Nach dem Trocknen im Vakuum über Ätzkali erhält man 300 mg rohes 3-Cyan rnethylen - 17oc-methyl-A4-östren- 17A-ol-acetat (Schmp. 95 1000C), das durch Umkristallisieren aus Äther in reiner Form erhalten wird. #max = 272 mF, s = 23800.

Char, IR-Banden: 2210, 1740, 1630, 1590, 1260 cm-1.

Beispiel 7
Zu einer Suspension von 292 mg Natriumhydrid in 5 ccm abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlen 2,53 g Cyanmethyl-diäthylphosphonat. Nach Beendigung der H2-Entwicklung setzt man zum Reaktionsgemisch eine Suspension von 1,7 g 17,o -Athinyl-A4- -östren-3-on-1743-ol in 15 ccm abs. Tetrahydrofuran zu und rührt anschliessend 2 Stunden zwischen 50-600C.

Danach giesst man das Reaktionsgemisch auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es. Man erhält 1,72 g 3-Cyanmethylen -I 7s:-äthinyl-94-östren-17B-ol vom Schmp. 144-1 450C.

#max = 272 mu, # = 23000.

Char. IR-Banden: 3500, 3320, 2220, 1630, 1590 cm-1.

Beispiel 8 a) Zu einer Suspension von 150 mg (bzw. 64 mg) Na triumhydrid in 4 ccm abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlen 1,3 g (bzw. 500 mg) Cyanmethyl-diäthylphosphonat. Nach Beendigung der H,-Ent- wicklung setzt man zur klaren Reaktionslösung eine Suspension von 900 mg 17&alpha;-Äthinyl-#4-östren-3-on-17ss-ol- -acetat in 8 ccm abs. Tetrahydrofuran zu und rührt anschliessend 3 Std. bei Zimmertemperatur. Danach giesst man das Reaktionsgemisch auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es.

Man erhält 960 mg 3-Cyanmethylen-17,sx-äthinyl- -Ä4-östren-178-ol-acetat vom Schmp. 142-1450C. Smax = 272 mss, # = 23900.

Char. IR-Banden: 3320, 2220, 1750, 1630, 1590, 1260, 1230 cm-'.

Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Äther erhält man ein reines Isomeres vom Schmp.: 160-1 620C.

b) 1,4 g 3-Cyanmethylen-17&alpha;-äthinyl-#4-östren-17ss- -ol werden mit 12 ccm Eisessig, 12 ccm Acetanhydrid und 375 mg p-Toluolsulfonsäure, wie unter Beispiel 2 b) beschrieben, verestert und aufgearbeitet. Man erhält 1,5 g 3-Cyanmethylen-17&alpha;-äthinyl-#4-östren-17ss-ol-acetat mit den gleichen unter a) angegebenen Daten.

Beispiel 9
Zu einer Lösung von 5 g 7,l7z-Dimethyl-A4-andrn- sten-3-on-17p-ol und 6,4 g (bzw. 3 g) Cyanmethyl-diäthylphosphonat in 25 ccm abs. Tetrahydrofuran oder Dioxan tropft man unter Rühren eine Lösung von 800 mg (bzw.

370 mg) Natrium in 20 ccm abs. Äthanol. Nach 4 Std.

Rühren bei Zimmertemperatur giesst man das Reaktionsgemisch auf Wasser, filtriert das nach einiger Zeit ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es. Man erhält 5,4 g 3-Cyanmethylen-70c,17x-dime- thyl-A4-androsten-17{3-ol als z.T. noch öliges Kristallisat, das aus wenig Äther umkristallisiert wird: 4,3 g weisse Kristalle vom Schmp. 140-1600C (#max = 272 mF, # = 23800). Wiederholtes Umkristallisieren aus Aceton/ Äther liefert ein reines Isomeres vom Schmp. 196-1980C.

#max = 272 m , 3 = 23500.

Char. IR-Banden: 3480, 2200, 1610, 1570 cm-l.

Zur Veresterung der 17-Hydroxylgruppe suspendiert man 4 g 3-Cyanmethylen-7 ,17,os-dimethyl-A4-androsten- -17p-ol und 1 g p-Toluolsulfonsäure in 30 ccm Eisessig und 30 ccm Acetanhydrid. Nach l1/2 Std. Rühren bei 200C giesst man auf Wasser, filtriert das nach einiger Zeit ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es und trocknet es im Vakuum über Ätzkali. Man erhält 4,2 g 3-Cyanmethylen - 7oc,17a - dimethyl - 4 - androsten - 17p-ol-acetat vom Schmp. 70-750C. #max = 272 m , # = 25200.

Char. IR-Banden: 2200, 1730, 1620, 1580, 1260 cm-l.

Beispiel 10
Zu einer Lösung von 1,2 g A4-Androsten-3,17-dion und 1 g Cyanmethyldiäthylphosphonat in 20 ccm abs.

Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren innerhalb von 30 Min. eine Lösung von 95 mg Natrium in 3 ccm abs.

Äthanol. Nach 6 Std. Rühren bei Zimmertemperatur giesst man das Reaktionsgemisch auf Wasser, äthert aus, wäscht die Ätherauszüge mit Wasser und destilliert das Lösungsmittel ab. Man erhält 1,3 g 3-Cyanmethylen-1S4- -androsten-17-on als klares Öl, das beim Stehen langsam durchkristallisiert. Nach dem Aufnehmen in kaltem Äther/n-Hexan, filtriert man das Kristallisat ab und erhält das kristalline Reaktionsprodukt vom Schmp. 110 11 50C. Nach dem Umkristallisieren aus Äther: Schmp.

127-1300C. Amax = 272 mp, s = 27000.

Char. IR-Banden: 2200, 1740, 1620, 1580 cm-1.

Bei analoger Umsetzung und Weiterbehandlung von 1,2 g A4-Östren-3,17-dion erhält man das 3-Cyanmethy len-#4-östren-17-on vom Schmp. 135-140 C. #max = 272 mp. # = 27200.

Char. IR-Banden: 2200, 1740, 1630, 1580 cm-1.

Beispiel 11
Zu einer Suspension von 360 mg Natriumhydrid in 5 ccm abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlen 3 g Cyanmethyl-diäthylphosphonat. Nach Beendigung der H2-Entwicklung setzt man zum Reaktionsgemisch eine Suspension von 2 g 17&alpha;-Äthinyl-#4,6- -androstadien-3-on- 17A-ol in 10 ccm abs. Tetrahydrofuran zu und rührt anschliessend die Reaktionslösung zwischen 400 und 600C. Danach giesst man auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es. Man erhält 2,1 g 3-Cyanmethylen-17cc- -äthinyl-#4,6-androstadien-17ss-ol vom Schmp. 185-195 C.

lmax = 312 mF, ± = 33400.

Char. IR-Banden: 3420, 3260, 2200, 1660, 1590 cm-1.

Zur Veresterung der 17-Hydroxylgruppe suspendiert man 2 g 3-Cyanmethylen-17sc-äthinyl-A46-androstadien- -17A-ol und 500 mg p-Toluolsulfonsäure in 15 ccm Eisessig und 15 ccm Acetanhydrid. Nach 11/2 Std. Rühren bei 200C giesst man auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es und trocknet es im Vakuum über Ätzkali. Man erhält 2,1 g 3-Cyanmethylen-17,o:-äthi- nyl-#4,6-androstadien-17ss-ol-acetat vom Schmp. 95
1000C. Nach dem Umkristallisieren aus Äther Schmp.: 183-1850C. Amax = 312 mF, ± = 33900.

Char. IR - Banden: 3280, 2200, 1745, 1660, 1590, 1250 cm¯1.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 3-Cyanmethylen-derivaten der Androstan- oder Östran-Reihe der Formel I EMI5.1 oder von 6- und/oder 6,15-rivaten oder von 16-Methylen- bzw. 6,7-Dehydro-16-methylenderivaten davon, in der R1 die Hydroxygruppe, eine aliphatische, aromatische, araliphatische oder cycloaliphatische Acyloxygruppe mit 1-12 C-Atomen, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoxyrest, einen Phenoxy- oder Aralkoxyrest oder eine der Gruppen EMI5.2 R2 Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 3 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Fluor- oder Chloratome substituiert ist,

bedeuten oder R1 u. R. zusammen eine Keto- oder Ketalgruppe bedeuten, R3 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und R4, R, und R6 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, wobei die Gruppen RQ und R4 ausserdem auch die 6,7-Oxidogruppe bedeuten können, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Oxo -steroide der Formel II EMI5.3 oder ein #6- und/oder #6,15-Derivat oder ein 16-Methylen- bzw. ein 6,7-Dehydro- 1 6-methylenderivat davon mit Cyanmethyl-dialkyl-phosphonaten in Gegenwart von wasserfreien Basen in inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in 17ss-Stellung des erhaltenen Steroids vorhandene Hydroxylgruppe verestert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in 17-Stellung des erhaltenen Steroids vorhandene Ketalgruppe hydrolysiert.