DE1618378B

DE1618378B - Verfahren zur Herstellung von Acylaminoalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffen

Info

Publication number: DE1618378B
Authority: DE
Inventors: Walter Dr. 6233 Kelkheim; Weber Helmut Dr. 6000 Frankfurt; Weyer Rudi Dr. 6230 Frankfurt; Muth Karl Dr. 6233 Kelkheim; Heerdt Ruth Dr. 6800 Mannheim Aumüller
Original assignee: Farbwerke Hoechst AG, vormals Meiser Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt

Description

X-CO-NH-Y -/^r~\-SO₂-NH-CO-NH-R¹

(I)

herstellt, in welcher bedeuten

X (a) einen Phenylrest, der mit einem Fluor, Chlor, Brom, niedermolekularen Alkyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxyalkoxy, Phenalkoxy oder Phenoxy, niedermolekularen Acyl, Benzoyl, Trifluormethyl, niedermolekularen Acyloxy, —CN oder—NO₂ substituiert sein kann und gewünschtenfalls darüber hinaus als einen weiteren Substituenten Fluor, Chlor, Brom, niedermolekulares Alkyl, Alkoxy oder Alkoxyalkoxy tragen kann,

(b) einen Naphthylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Chlor, Brom, niedermolekulares Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann,

(c) einen Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest,

(d) einen Thienylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch niedermolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Allyloxy, Benzyloxy, Chlor oder Brom substituiert sein kann,

(e) einen Tetramethylenthenylrest,

Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Gruppierung

"¹

R¹

_{2 2}

(a) Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,

(b) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,

(c) Cyclohexenyl,

(d) mit ein bis zwei Methylgruppen substituiertes Cyclohexyl, wobei die Methylgruppen vorzugsweise in 4-Stellung am Cyclohexylrest stehen,

(e) Cyclohexylmethyl, Cyclohexenylmethyl,

(f) Endomethylen,- cyclohexyl, Endomethylen - cyclohexenyl, Endomethylen - cyclohexylmethyl, Endomethylen - cyclohexenylmethyl,

(g) Nortricyclyl.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dai man Acylaminoalkylbenzolsulfinsäuren mit Hydroxy harnstoffen in Gegenwart von Polyphosphorsäuren wasserfreier Phosphorsäure oder Schwefelsäure umsetzt.

Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwan eines indifferenten Verdünnungsmittels, z. B. eine^ aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, eines Äthers wie Dioxan oder einer Carbonsäure wie Eisessig durchgeführt. Besonders geeignet sind solche indifferenten Lösungsmittel, die die Harnstoffe gut lösen und auch ein großes Lösungsvermögen für die angewandten, vorstehend genannten Kondensationsmittel haben.

An Stelle der Sulfinsäure können auch deren Salze, insbesondere die Alkalisalze, Verwendung finden.

Die Reaktion wird zweckmäßig mit einem Überschuß von Polyphosphorsäure bei Raumtemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur durchgeführt, indem man die Reaktionskomponenten miteinander verrührt, bis ein Sirup entstanden ist, den man zweckmäßig einige Stunden, z. B. über Nacht, stehenläßt.

Zur Aufarbeitung kann beispielsweise mit Wasser versetzt werden. Bei Verwendung von mit Wasser mischbaren Verdünnungsmitteln wird dann der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und durch Lösen in stark verdünntem Ammoniak und Ansäuern des Filtrates das gewünschte Produkt in rohem Zustand isoliert.

Die als Ausgangsmaterial benutzten Benzolsulfinsäuren lassen sich durch Reduktion entsprechender Benzolsulfochloride nach an sich bekannten Methoden erhalten, beispielsweise durch Reduktion mit Natriumsulfit.

Sie sind in Wasser schwer löslich, lassen sich aber relativ leicht, beispielsweise durch Behandeln mit Thionylchlorid, in die entsprechenden Sulfinsäurechloride überführen.

Insbesondere eignet sich das Verfahren für die Herstellung von solchen Acylaminalkylbenzolsulfonylharnstoffen, die durch die allgemeine Formel I charakterisiert sind

X-CO-NH-Y-/""^-SO₂-NH-CO-NH-R¹

und die sich demgemäß aus Benzolsulfonsäuren der allgemeinen Formel

50 X — CO — NH- Y-

SO₂H (II)

oder deren Alkalisalzen und Hydroxyharnstoffen der allgemeinen Formel IV

60 HO

N —CO —NH-R¹

(IV)

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Acylaminoalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffen.

herstellen lassen.
In den Formeln bedeutet

X (a) einen Phenylrest, der mit einem Fluor, Chlor, Brom, niedermolekularen Alkyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxy-alkoxy, Phenalkoxy oder Phenoxy, niedermolekularem

Acyl, Benzoyl, Trifluoromethyl, niedermolekularem. Acyloxy, — CN oder —NO₂ substituiert sein kann und gewünschtenfalls darüber hinaus als einen weiteren Substituenten Fluor, Chlor, Brom, niedermolekulares Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-alkoxy tragen kann,

(c) einen Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest,

(d) einen Thiophenylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch niedermolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Allyloxy, Benzyloxy, Chlor oder Brom substituiert sein kann,

(e) einen Tetramethylenthenylrest.

Die unter (a) genannte Bedeutung von X ist bevorzugt. Von den für X stehenden disubstituierten Phenylresten sind solche bevorzugt, die die Substituenten in 2- und 5-Stellung zur Carbonamidgruppe tragen.

Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Gruppierung -CH₂-CH₂-

R¹ (a) Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,

(b) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,

(c) Cyclohexenyl,

(d) mit ein bis zwei Methylgruppen substituiertes -⁵⁰ Cyclohexyl, wobei die Methylgruppen vorzugsweise in 4-SteIlung am Cyclohexylrest stehen,

(e) Cyclohexylmethyl, Cyclohexenylmethyl,

(f) Endomethylen-cyclohexyl, Endomethylencyclohexenyl, Endomethylen-cyclohexylmethyl, Endomethylen-cyclohexenylmethyl,

(g) Nortricyclyl.

In den vorstehenden und nachfolgenden Definitionen steht niedermolekulares Alkyl stets für ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette. Niedermolekulares Acyl bedeutet einen Acylrest (organischen Säurerest) mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest entsprechender Kettenlänge.

Als Beispiele für das Brückenglied Y seien genannt

— CH₂ — CH₂ — — CH₂ — CH₂ — CH₂

-CH(CH₃)-CH₂- -CH₂-CH(CH₃)-O, N

35

wobei
— CH₂ CH₂

55

bevorzugt ist.

Als Glied X in der obigen Formel in Frage kornmende Ringsysteme sind beispielsweise folgende

OCH₃

6-

OCH₃

.65

OCH₃

OCH,

OCOCH₃

CH,

OCH,

OCjH₇(n)

OC₂H₅

OCH₂CH = CH₂

OCH₂CH₂OCH₃ OCOCH₃

CH,

H₃C

OCH₃

OQH₃

9"

CH₃

Cl

OQH₇(«)

Cl

1618	DCH₃	IO	378 6	<>
		*Q-. c-**	I OCH₃
5		H₃C OCH₃	C₂H₅
	CH₃	$-
20		OCH₃
	OCH₃	CH₃
	(CH₃J₂CH
		OQH₅ CH₃
30	OCH₃ CH₃
		OCH₂CH = CH₂
35	\ OQH₇(«)	OCH₃
CH₃
	OCH₃
OCH₂CH₂OCH₃
OCH₃

OCH₂CH = CH₂

40

OCH₂CH₂OCH₃ OCH₃

Br

CH₃O

OCH₂CH = CH₂

OQH₅

OCH₃

Br

OQH₅

CH₃

55

60

•65

Br

9-

Cl CH₃

CH,

QH₅

(CH₃)CH₂

OCH,

OC₂H

₂H₅

CH₃

<^VcO--NH-CH₂-CH₂ OCH₃

CF₃

b-

CO-NH-CH₇-CH₇

Eine Herstellungsmethode für Hydroxyharnstoffe der Formel IV ist in der deutschen Patentschrift _1131655 beschrieben.

Für die Umsetzung gemäß der Erfindung können beispielsweise folgende Hydroxyharnstoffe Verwendung finden:

QH₉

CH₃O
OCH₂CH₂OCH₃ .

OCH₃

Als Beispiele für die als Ausgangsstoffe in Frage kommenden Sulfinsäuren seien folgende genannt:

- NH-CH₂ -CH₂

SO₂H

20	HN- I	HN-CO —NH
	40 OH	OH
25	HN-CO —NH
	OH
	HN-CO —NH
30	OH
	HN-CO —NH
35	OH
CO-NH-CH₂

CO-NH-CH₂-CH₂-

-SO₂H

OCH₃

CO-NH-CH₇-CH,

-SO₂H Für die Herstellung der Verfahrensprodukte sind bereits andere Verfahren bekanntgeworden. Die Kondensation von Acylaminoalkyl-benzolsulfinsäuren mit Hydroxyharnstoffen wurde jedoch weder beschrieben noch vorgeschlagen.

Versuche, entsprechend substituierte Benzolsulfonsäuren mit Harnstoffen zu Acylaminoalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffen zu kondensieren, sind bisher fehlgeschlagen. Es war daher überraschend, daß die analoge Reaktion von Benzolsulfinsäuren mit Hydroxyharnstoffen die gewünschten Produkte in guter Ausbeute liefert. Insbesondere war nicht zu erwarten, daß das sehr empfindliche Molekül der Acylaminoalkyl-benzolsulfinsäure^ der Umsetzung zugänglich ist, ohne daß dabei die die Acylaminogruppe in Mitleidenschaft gezogen wird.

Die Verfahrensprodukte finden Anwendung als Pharmaka zur Senkung des Blutzuckerspiegels.

Beispiel 1

3,78 g Benzamido-äthyl-benzolsulfinsäure (hergestellt durch Reduktion des entsprechenden Sulfochlorids mit Na₂SO₃, F. 121 bis 123°C aus Methanol) und 3,2 g N-Cyclohexyl-N'-hydroxyharnstoff werden fein verrieben. Man gibt dann 50 ml Dioxan und 100 g Polyphosphorsäure zu und verreibt alles zu einem zähflüssigen Sirup. Nach Stehen über Nacht versetzt

309614/192

man mit Wasser, verreibt und saugt ab. Das erhaltene : Produkt wird mit stark verdünntem Ammoniak be-' handelt. Nach dem Absaugen vom Ungelösten erhält i man durch Ansäuern des Filtrates einen Niederschlag, der mit Wasser gewaschen und aus verdünntem Methanol umkristallisiert wird. Der so erhaltene N-[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 198 bis 200° C (Ausbeute 1,4 g).

B e i s ρ i e 1 2

3,53 g 4-[/S-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfinsäure (hergestellt durch Reduktion des entsprechenden Sulfochlorids mit Na₂SO₃, F. 106 bis 108°C) werden mit 1,6 g N-Cyclohexyl-N'-hydroxyharnstoff, 50 ml Eisessig und 60 g Polyphosphorsäure in einer Reibschale zu einem Sirup verrieben. Nach 3stündigem Stehen bei Zimmertemperatur versetzt man mit Eiswasser, saugt den gebildeten Niederschlag ab und behandelt ihn mit schwach verdünntem Ammoniak. Nach dem Absaugen wird das Filtrat angesäuert und der gebildete halbfeste Niederschlag nochmals in verdünntem Ammoniak gelöst und erneut ausgefällt.

Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man den N-[4-(/9- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido > äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom F. 169 bis 170°C (Ausbeute 1,1 g).

Der Versuch gelang in gleicher Weise bei Anwendung von nur 30 g Polyphosphorsäure. .

Beispiel 3

8,8 g N-0(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfinsäure und 3,3 g N-Butyl-N'-hydroxyharnstoff werden in der Reibschale mit 50 ml Dioxan verrieben. Nach Zugabe-irtnt 100 g Polyphosphorsäure entsteht eine homogen^ Aßsse. Nach 3 Stunden wird mit Eiswasser versetzt und der Niederschlag mit 0,5%igem Ammoniak ausgezogen. Nach dem Ansäuern der ammoniakalischen Lösung und Umkristallisieren aus Methanol erhält man N-[4-(/S- < 2-Methoxy - 5 - chlorbenzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom F. 148 bis 149° C (Ausbeute 2,3 g).

Beispiel 4

7,1 g 4-[/S-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfinsäure und 3,5 g N - (4 - Methyl - cyclohexyl)-N'-hydroxy-harnstoff werden in der Reibschale mit 100 ml Eisessig verrieben. Nach Zugabe von 100 g Polyphosphorsäure entsteht eine homogene Masse, die man 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehenläßt. Beim Versetzen mit Wasser fällt ein Niederschlag aus, der mit 0,5%igem Ammoniak ausgezogen wird. Nach Ansäuern der ammoniakalischen Lösung und Umkristallisieren aus Methanol erhält man den N-[4-(/?-<2- Methoxy - 5 - chlorbenzamido > - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff. F. 189 bis 190° C (Ausbeute 1,3 g).

Claims

20 Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Acylaminoalkyl - benzolsulfonyl - harnstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß man Acylaminoalkyl-benzolsulfinsäuren oder deren Salze mit Hydroxyharnstoff in Gegenwart von Polyphosphorsäuren, wasserfreie Phosphorsäure oder Schwefelsäure umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man unter Verwendung entsprechend substituierter Ausgangsstoffe Acylaminobenzolsulfonyl-harnstoffe der allgemeinen Formel I