DE1617540A1 - Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren pharmazeutischen Thyroxinpraeparates - Google Patents

Description

Patentanwältin * '' S Köln-Braunsfeld,2

Aachener Straße 431 Postfach 11B Ruf4323oe·

3. Februar 1967

Anmelder: ■ Murray ISRAEL M, D.

265 Locust Lane, East Hills, Roslyn Heights, '"■ New York, '(V;St.A.)

meine Akte: 4-19 .

Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren pharmazeutischen Thyroxinpräparates '

Die iHrfiudung bezieht sich auf die Herstellung -eines../InJizierbaren pharmazeutischen Thyroxinpräparates,.das .für.parenterale Heilbehandlungen mit Thyroxin .verwendet werden kann.

Erfindungsgemäß herstellbare Präparate lassen sich für viele Zwecke der menschlichen-Heilbehandlung und der Heilbehandlung von Tieren einsetzen, und sind insbesondere brauchbar für die Behandlung von HypercholesterolaHiie- und: verwandten Störungen des Stoffweohselgleichgewichtes sowie der unter solchen Umständen auftretenden Hyperveritilation.

Ss ist bekannt, daß man Thyroxin als parenteral anwendbares therapeutisches Mittel bei der menschlichen Heilbehandlung

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nicht über eine längere Zeitspanne einsetzen darf. Tatsächlich ist es nicht möglich, eine solche pareuterale Anwendung über längere Zeit durchzuführen, da das Thyroxin, wenn-es als solches verabreicht wird, das Wärmegleichgewicht des menschlichen Körpers und das vegetative Nervensystem beeinträchtigt. Bei den meisten Menschen treten, wenn Thyroxin in 'größen Dosen oder häufig wiederholt in Normaldosen gegeben wird, Herzklopfen, starke Nervosität und Zittern auf, und man beobachtet eine erhöhte Hitzeproduktion des Körpers. Diese Erscheinungen treten bei manchen Menschen selbst darin auf, wenn übliche Dosen relativ wenig häufig gegeben werden. · '

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, diese Machteile zu beheben und ein injizierbares Thyroxinpräparat zu schaffen, das solche Nebenwirkungen nicht hat. Man erreicht dies mit dam erfindungsgemäßen Verfahren' zur Herstellung eines injizierbaren pharmazeutischen Thyroxinpräparates, das auch bei längerer und/oder stärkerer Gabe, wenn Thyroxin an sich toxisch wirkt, verträglieh ist, und das' dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein wasserlösliches Thyroxinsalz mit einer' mindestens 5-fachen Gewichtsmenge eines Macroanions und einer mindestens 2O-fachen Gewichtsmenge Calciumgluconat in einem Lösungs- oder Extraktionsmittel, wie Wasser, bei einem "pH-V/ert von etwa 6 bis 11, vorzugsweise 7 bis 10, koniplexiert.

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■Es wurde gefunden, daß sich Thyroxin in eine für parenterale Gabe therapeutisch verträgliche Form bringen la'3t, in der es selbst in großen Dosen gegeben werden oder bei Verabreichung von üblichen Dosen in sehr häufiger Folge angewendet werden kann, wenn man das Thyroxin in Form eines solchen Präparates einsetzt, bei dem Thyroxin koraplexgebunden an eine makromolekulare Substanz fflit einer elektrischen Ladung und zusammen mit" Caleiumgluconat vorliegt. Das Caleiumgluconat xvirkt in Verbindung mit den anderen Bestandteilen dahingehend, daß der Hjrperventilation längere Zeit entgegen gewirkt wird.

Die .beim- erfindungsgeinäSen Verfahren ainsetzbaren makromolekularen Substanzen sind therapeutisch vei'trägliche elektronegative Kolloide, die in wäßriger Dispersion vorliegen. Sie weisen ein sehr hohes Molekulargewicht, wenigstens etwa 100 000, auf und werden nachstehend kurz als Makroanionen bezeichnet. Diese Makroanionen laden sich, wenn sie in Lösung oder Dispersion in einem Lösungs- oder Extraktionsmittel vorliegen, infolge Ionisation der funktionellen sauren Gruppen, die sie enthalten, elektronegativ auf. Ein/solches

Makroanion ist beispielsweise Heparin, das SuIfamido- und Sulfat-Gruppen im Molekül· enthält und infolgedessen dissoziiert. Ein anderes Makroanion ist beispielsweise . Carboxymethylcellulose, und diese Substanz, die sehr große kolloidal disperglerbare Moleküle darstellt, lädt sich in

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wäßriger Dispersion elektronegativ auf, weil die Carboxylgruppen ionisieren. In praktisch gleicher V/eise wirken andere Makroanionen, die in ihrem Molekül sonstige saure oder potentiell saure Gruppen enthalten, wie beispielsweise Ifitrit-, Nitro-, SuIfon-, Imino-Gruppen oder freie tertiäre Phosphat-Gruppen.

Vorzugsweise setzt man als Makroanion beim erfindungsgernaßen Verfahren eine aus Vitamin B₁₂ ^und Gelatine gebildete Substanz mit einem Molekulargewicht von wenigstens etwa JOO 000, ein. Man kann auch eine aus Vitamin B,₂ und einem anderen nicht allergisch wirkenden Protein bestehende Substanz als Makroanion verwenden. Ein solches Makroanion ist zusammengesetzt aus gereinigtem oder kristallinem Vitamin B₁₂ und einer demgegenüber größeren Menge an Gelatine oder einem sonstigen nicht allergisch wirkenden Protein. Man kann solche Makroanionen dieser Art einsetzen, die aus einem stöchiometrischcn Gemisch äquimolarer Mengen, beispielsweise 15 Gewiohtsteile Gelatine und 1 Gewichtsteil Vitamin B₁₂, gebildet sind. Da es sich jedoch bei Vitamin B,_o um eine im Vergleich zu Gelatine sehr aufwendige Substanz handelt und da Gelatine in jeder Hinsicht uncchädlich ist, setzt man vorzugsweise mit einem Überschuß an Gelatin über die theoretisch erforderliche Menge gebildete Makroanionen ein und erreicht damit, da 3 auf jeden Fall das vorhandene Vitamin B_1n vollständig genutzt wird. Besonders

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vorteilhaft ist es, Makroanionen einzusetzen, in.denen Gelatine und Vitamin B₁₂ in einem Gewichtsverhältnis von 20 zu 1 kombiniert vorliegen. .

Der am stärksten aktive Bestandteil des erfindungsgemäß hergestellten Präparates ist das Thyroxin und dieses wird zweckmäßig "in einer solchen Menge verwendet, daß die geringste wirksame Menge je Dosis des erfindungsgemäß·hergestellten Präparates etwa 0,3 mg Thyroxin beträgt. Bevorzugt liegt die Sinze-ldosis bei 0,5 mg. Im erfindungsgemäß. hergestellten Präparat wirkt das Thyroxin nicht toxisch, und zwar.-^unabhängig davon, "wiehoch die vorhandene Menge an Thyroxin ist. Die Bindungskraft des Makroanions zu dem Thyroxin ist so stark, daß durch die Komplex-Bildung jede therapeutisch verabreichte Dosis an Thyroxin erfaßt wird. Die Begrenzung der Thyroxin-Menge beim erfindungsgemäßen Verfahren wird demzufolge nicht durch Thyroxin-Unvertraglichke.it, sondern durch sonstige Faktoren gesetzt. -

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten. Mengen an Makroanion und an Thyroxin müssen aufeinander abgestimmt sein; dabei muß das Makroanion in größerer Menge gegenüber d.em -" Thyroxin vorliegen,- Es hat sich gezeigt, daß das Makroanion in nicht weniger als der 5-fäohen Gewichtsmenge_s bezogen auf Thyroxin, eingesetzt werden sollte und vorteilhaft in wenig-

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stens 10-facher Menge, besonders zweckmäßig in einem Konzentrationsverhältnis von 20 z\x 1, bezogen auf Thyroxin, benutzt warden soll.

Auch die Menge an Calciumgluconat wird beim erfindungsgemäßen Verfahren auf die Thyroxin-Menge bezogen eingesetzt. Es hat sich gezeigt, daß Gluconat in wenigstens der 20-fachen Menge zu Thyroxin vorhanden sein sollte und vorteilhaft in der wenigstens 50-fachen i*fenge, insbesondere zweckmäßig in xvenigstens 100-facher Menge, bezogen auf Thyroxin, eingesetzt werden soll. Umgerechnet in absolute Mengen sollte jede Dosis wenigstens 20 mg, vorteilhafter wenigstens 50 mg, Calciumgluconat enthalten. Die günstigste Dosis liegt bei etwa 100 mg; es können jedoch auch höhere Mengen von bei-spielsweise etwa 1000 mg verabreicht werden. Jedoch -wurde beobachtet, daß mit Mengen von mehr als 100 mg bis zu 1000 mg offensichtlich keine nennenswerte Steigerung der Wirkung erzielt werden kann, obwohl andererseits eine solche Mehrgabe unschädlich ist.

Es ist weiterhin vorteilhaft, die prozentuale Menge an beim erfindungsgemäßen Verfahren' eingesetzter Flüssigkeit in geeigneter Welse zu begrenzen. Da ein injizierbares Präparat in der Regel in Einzeldosen verabreicht wird, deren Menge im Minimum bei 0,1 ml liegt, da geringere Mengen mit

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klinischen Einrichtungen nicht mehr exakt abgemessen werden können., und im Maximum aus offensichtlichen Gründen nicht mehr als 5 ml beträgt, die' bevorzugte Einzeldosis in der Größenordnung von 1 bis 2 ml liegt, und ferner die geringste Menge an Thyroxin, die mit einer Dosis verabreicht wird, Oj3 «Us sein soll, ergibt sich bei Berücksichtigung des maximalen Plüssigkeitsyolumens von 5 ml* dass man beim erfindungsgemäßen Verfahren das Thyroxinsalz in einer Menge von nicht weniger als etwa 0,06 mg /ml in- dem Lösungs- :oder Extraktionsmittel vorsieht. Dabei muß dann das Makroanion mit wenigstens etwa 0,3 mg/mlbeim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt worden. Nach oben ist die Zusatzmenge an Makroanion lediglich durch diejenige Konzentration begrenzt, bei der das wäßrige Medium zur Gelbildung neigt. Vorzugsweise verwendet man daher das Maleroaaion in einer Menge von 1,5 mg je Dosis. Wenn man als Makroanion eine aus Vitamin B,ρ und Gelatine zusammengesetzte Substanz verwendet, dann liegt der Minimum-Vitamin B,p-*Anteil bei etwa 0,1 mg, für ein Maximal-, verhältnis von Thyroxin zu Vitamin B,ο von J zu 1. Jedoch sind diese extremen Verhältnisse nicht die optimalen. Vielmehr liegt das bevorzugte Verhältnis von Thyroxin zu Vitamin B₁₂ ^bei Verwendung eines aus Vitamin B₁₂ und Gelatine zusammengesetzten Makroanions beim erfindungsgemäßen Verfahren bei 1 zu 1,'und es ist sehr vorteilhaft, wenn eine Einzeldosis des erfindungsgemäS hergestellten Präparates im wesentlichen 0,5 mg Vitamin B₁₂-Anteil, 0,5 mg des Natriumsalzes von

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Thyroxin, 30 mg an Gelatine-Anteil und 100 mg Calciurnglueanat, in 1 bis 2 ml einer physiologischen Salzlösung (0,9 ^ige wäSrige Lösung von Natriumchlorid) enthält. Man bewahrt das erfindungsgernäß hergestellte Präparat zweckmäßig in solchen Einzeldosen-Mengen der Flüssigkeit, abgefüllt in versiegelten Ampullen, auf, so daß für jede einzelne parenterale Applikation eine einzige Ampulle verbraucht wird. Bei der Verabreichung des c-rf indüngsgemäS heigeste] lten Präparates .".rann*man zu Beginn der Behandlung zweckmäßig auch mit Teilmengen einer solchen iirxrmaldosis anfangen und diese steiger^, bis die NormaldcsiF. erreicht ist. . "

'Als L-'Jsungs- oder¹- Extraktionsmittel setzt man beim erfindungsgemäßen Vt. r fahr cn vorteilhaft eine wäßrige Flüssigkeit, möglichst eine solche, die wenigstens 50 'Jo Wasser enthalt, ein. Geeignete Mittel sind beispielsweise V/asser, physiologische Kochsalzlösung,. Lösungen von Glykolen, buispielsWclse eine Lösung mit bis zu 50^ Polyäthylenglykol, und verschiedene athanol-Wasser-Gcmiache. Dei¹ pH-Wort kann" beim erfindungsgemäßen Verfahren -zvnsehen schwach sauer und stark alkalisch schwanken. Es ist unzweckmäßig, bei einem pH-Wert oberhalb 11 zu arbeiten, da die starke Älkal'initat bei tier injektion des erf indungsgem" 13 hergestellten' Präparates das K'^rpernewebe beschädigen "öder auf den Blutstrom, "in den es eingeführt wird, ungünstig wirken kann. -Ein -pll-Wirrt unterhalb etwa 6 ist IVi. m

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erf ladungsg^r läßeii Verfahren nicht_ zweeknKißlg,». weil: im sauren. Bereich Ia den Makroanionenventhaiteiies Protein ausgefällt wird,. ausgenommen:-, für: Phthaloeyanine,, die Mt SuIfoxrnmwe- . Derivaten stabilisiert- sind* Bevorzugt arbeitet -'-mäsi. beim! erflndungsgerfläßen Verfahren -in einem pü-Berelail· voiir_: feutralwert υ!«. 1-Q, dabei zweakmäSlg nahes der »nter-en als Jer oberen Grenze, dieses Bereiehes^ Ein weiterer fort eil des_; ©rf iaiduingsgemälen Verfahrens; besteht iJariii* daß bei new Weptö&iidttxig, eines aus ¥itaffiln B^₂ U^ Gelatine gebildeten Matlcroanlons; pH-Werte zwischen 6 und 9 trotz der Anwesenheit vou stark aücallseheB· Thyroxinsal^en in einfacher Weise sufreehterhaltett werden ... können, ., . . . /

Zunächst wwpä,em lQO aT einer 1 $%Eßn wS%lgen ES gelatine In der ifelse her^este/Hfcär ä&ß I $, aur parenteralen B^nufezwjg Bwsfeisiien^en Qaa^ifelt6_ |ft: der e-atspFechenden Menge. Wasser- idispe/rgie^ri;. mti I» RM&@kia?r bshanieifc wurde, Dmzw wurden unter Ri&ren 5öjng krisfeailIfie^-

nachdem sielj Äeses iZM ßteat ffeife©a;iii:effly. l

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während der Reaktion bei pH 7 belassen» Das ßeraiseh v/urdo stark gerührt,, bis sich die Komplexverbindung p-ebildet hatte. Danach wurde durch Filtration durch ein Seicz-Fiiaer sterilisiert,, und dann wurde die Flüssigkeit in oernsteinfarbene Ampullen eingefüllt und diese versiegelt* Die Flüssigkeit wurde in 1 ml-Dosen parenteral ^erabreleht» Dieses Präparat konnte über eine lang dauernde Heilbehandlung gegeben '//erden,,, ohne da:? die geringste toxische iJirkung von Thyroxin auftratv

IiS wurde gefunden, daß x^iederaolte parenterale Verabreichung des gernaß dem vorstehenden Beispiel hergestellten Präparates den Cholesterinspiegel im menschlichen Blut für lange Zeiten niedriger und in engeren Bereichen zu halten veroia^» ohne daß ein iiückf^li eintritt.

Claims (3)

- 41 - P a t e π t a η s ρ r ü -c h e

1. Vorfahren zur Herstellung eines Injizierbaren pharmazeutischen Thyroxlnpräparates, das auch bei längeren und 'oder stärkeren Gaben, in denen Thyroxin an sieh toxisch wirkt, vei'tr'iglich ist, dadurch gekennzeichnet, da? man ein wasserlösliches Thyroxinsalz mit einer mindestens 5-fachen Gowiehtsmenxo einer makroanionischen Substanz und einer mindestens £ü-faehen GeWiishtsiTionge Calciumgluconat, jeweils uo::w;^ii auf Jas G-3X'?icht an Th^roxin, In einem Lösunis- oder lixtraktionsrait-tely wie Wasser, bei eineiü pH-V/cr%. von etv;a 6 bis II, vorzugsweise 7 bis IG, koanplaxiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, -da? man als Makroanion eine aus VItanin B,ρ und Gelatine gebildete Substanz mit einem Molekulargewicht von wenigstens etwa 100 00υ einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, da3 man das Thyroxinsalz in einer Menge von aiclit weniger als etwa O, Go mg 'ml; in dem Lösungs- oder Extraktionsmittel vorsieht. -

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